CYP-interaktioner

Modellen

Tre klokker styrer en CYP-interaktion, og modellen holder dem adskilt. Perpetratorens eksponering u(t) er analytisk: den bygges op mod 1 med hæmmerens eller induktorens EGEN halveringstid og klinger efter seponeringen af fra den værdi, den nåede. Savtandskurven mellem doserne modelleres ikke — en dal-til-top-variation er irrelevant på en ugeskala og ville have kostet en parameter, der ikke lærer nogen noget.

Enzympoolen er en omsætningsmodel: syntese minus nedbrydning plus irreversibel inaktivering, når den gren er slået til. Aktiviteten er poolen gange den momentane kompetitive hæmning ved reversibel hæmning og poolen alene ved mekanismebaseret. Inaktiveringskonstanten er kalibreret, så begge grene lander på den samme ligevægt, (1 + IC)(1 − IR). Kontakten ændrer altså kun tidsforløbet, aldrig størrelsen — og det er hele grunden til at have den, for det er netop den forveksling, der får folk til at tro, at clarithromycin slipper, når den sidste tablet er taget.

Offeret regnes som ét kompartment med kontinuerligt vedligeholdelsesindtag, udtrykt i multipla af udgangsligevægten. Clearance skalerer med aktiviteten efter Ohno–Hisakas form, med ét eneste bidragstal CR for hele den orale clearance. Den blev valgt frem for Fahmi/FDA's opdelte lever- og tarmgren af tre grunde: den er kalibreret på 113 humane interaktionsstudier og gengiver dem, de publicerede IR- og CR-tal er netop den forms tal, så hvert forvalgstal får en kilde i stedet for et gæt, og den samme ligning dækker både hæmning og induktion.

Figuren viser to kurver og ikke én. Den stiplede er eksponeringsratioen for en dosis GIVET netop da og springer med det samme ved reversibel hæmning; den fuldt optrukne er koncentrationen hos den, der tager lægemidlet hver dag, og som kryber bagefter med lægemidlets egen, nu forlængede, halveringstid. Den tonede flade mellem dem er efterslæbet, og den er svaret på spørgsmålet om, hvorvidt en interaktion slår igennem med det samme eller efter en uge: en engangsdosis følger den stiplede, en vedligeholdelsesbehandling den fuldt optrukne.

Båndet under figuren viser de tre delprocessers tid til 90 % — 3,32 halveringstider — på den samme døgnakse, så en lodret streg kan trækkes mellem figurerne. Enzymmærket står gråt og markeret som inaktivt ved ren reversibel hæmning uden induktion, fordi poolen da aldrig rører sig. Mærket er poolens omsætningstid: ved mekanismebaseret hæmning rives poolen ned med k_deg + k_inakt og altså hurtigere, end mærket antyder, men den bygges altid tilbage med k_deg alene. Enzymets klokke er derfor restitutionens klokke, ikke anslagets — og diamanten, det simulerede t90, ligger af samme grund undertiden til venstre for enzymmærket.

Integrationen er eksponentiel og ikke eksplicit Euler: opdateringen er eksakt for stykvis konstante koefficienter og ubetinget stabil, med delskridt inden for hvert uddataskridt sat af den hurtigste tilbageværende proces. Det er ingen optimering, men en nødvendighed, fordi hastighedskonstanterne spænder fire tierpotenser i det tilladte parameterrum. Tidsvinduet udledes af skyderne — kurens længde plus fem gange den længste tidskonstant — så seponeringen altid er med i billedet.

u(t) = 1 − e^(−kp·t) under kuren u(t) = u(T)·e^(−kp·(t−T)) efterdE/dt = k_deg·(1 + IC·u) − (k_deg + k_inakt)·Ek_inakt = k_deg · IR·u / (1 − IR·u) kun mekanismebaseret hæmningA(t) = E·(1 − IR·u) reversibel A(t) = E mekanismebaseretq(t) = (1 − CR) + CR·A(t) dC/dt = k_el·(1 − q·C)Eksponeringsratio for en dosis ved t: 1/q(t)Ved ligevægt: 1 / [ (1 − CR) + CR·(1 + IC)(1 − IR) ]Loft = 1 / (1 − CR) Ny halveringstid = t½ / q_ss

Tips

• Tag Simvastatin + clarithromycin — samme patient, andet antibiotikum, og slå Mekanismebaseret inaktivering fra. Ligevægten står stille på 11,3× — kun tiden ændrer sig, halvdelen af effekten efter 1,4 døgn i stedet for 1,8. Kontakten skiller styrke fra tid, og det er den forskel, hele simuleringen findes for.
• Træk Enzymets andel af clearance til 0 med Simvastatin + nirmatrelvir/ritonavir fremme. Enzymaktiviteten falder til en hundrededel — og kurven ligger snorlige på 1,00×. Det er pravastatin ved siden af simvastatin: samme hæmmer, samme dosis, ingen interaktion. Loftet 1/(1−CR) er det tal, der mangler i advarselsteksterne.
• Træk Enzymets omsætningstid fra 10 til 140 timer i clarithromycinstillingen. Tiden til 90 % rører sig knap nok, fra 3,7 til 5,1 døgn — men restitutionen går fra 1,4 til 14,5. Poolen rives ned med k_deg + k_inakt og bygges tilbage med k_deg alene, så enzymets klokke er restitutionens og ikke anslagets.
• Tag Midazolam + et glas grapefrugtjuice, og slå Mekanismebaseret inaktivering fra. Toppen stiger fra 1,29× til 1,58× og er væk efter 0,4 døgn i stedet for 1,0. Greenblatt målte 1,29× et døgn efter glasset og 1,06× efter tre — halen er selve beviset for, at grapefrugt ødelægger enzymet i stedet for at blokere det.
• Indstil Warfarin + rifampicin — en uge op, to uger ned, og se til højre for den lodrette streg. Ratioen er først tilbage 9,4 døgn efter sidste dosis. Patienten er da hjemme på den inducerede warfarindosis, og ingen kontrollerer INR: seponeringen er interaktionens farligste halvdel.
• Tag clarithromycintilfældet, træk Kurens længde til 180 døgn og derefter Perpetratorens halveringstid fra 4 timer til 400. Ligevægten er uændret, 11,3×, men halvdelen af effekten kommer efter 61 døgn i stedet for 1,8, og det styrende mærke i klokkebåndet skifter fra enzymet til perpetratoren. Det er forskellen mellem clarithromycin og amiodaron, og den ligger ikke i potensen.