Farmakokinetik

Modellen

Lægemidlet går ind i et centralt kompartment (V1 — det, der måles), udveksles med et perifert (V2 — vævet) gennem interkompartmentclearance Q, og elimineres udelukkende fra det centrale med clearance CL. Plasmakoncentrationen er A1/V1 og er det eneste, der kan måles; vævskoncentrationen A2/V2 tegnes i den nederste figur, men findes aldrig i et prøvesvar.

De to mikrokonstanter k10 = CL/V1 og k12 = Q/V1, k21 = Q/V2 giver hybridkonstanterne α og β som rødder i en andengradsligning. Distributionshalveringstiden er ln2/α og den terminale ln2/β — de adskiller sig med en faktor 20 til 60 i forvalgene, og det er den forskel, hele simuleringen handler om.

Nyrefunktionen skaleres lineært efter Dettlis ansats: CL = vægt · cl · [(1 − fe) + fe · CrCl/100], hvor fe er den renale andel, og cl er clearance pr. kg ved referenceværdien CrCl 100. Referencen er 100, fordi Cockcroft–Gault for en 40-årig mand på 70 kg med S-kreatinin 90 µmol/L giver 95 mL/min. Ansatsen reproducerer Jelliffes digoxinmodel nøjagtigt — CL ved CrCl 25 bliver 4,41 L/h ad begge veje — og Matzkes vancomycinregression på tiendedelen.

Ordinationen er en følge af segmenter med konstant infusionshastighed, og på hvert segment løses systemet lukket: nulinputsvaret plus nultilstandssvaret. Der bruges ingen numerisk integration. Grunden er stivhed — ved volumenskyderens yderkant er α 120 000 gange β, og en eksplicit RK4 med den skridtlængde, figuren kræver, er ustabil dér. Den analytiske løsning har ingen stabilitetsgrænse: hvert segment er eksakt, og skridtlængden tjener kun tegneopløsningen.

Mætningsdosen erstatter den første vedligeholdelsesdosis, den lægges ikke oven i den. Derfor har den fuldt optrukne kurve og spøgelseskurven identiske dosistidspunkter og adskiller sig i præcis én ting — hvor stor den første dosis er. Det er det, der gør sammenligningen ærlig.

Steady state-aflæsningerne kommer fra den periodiske løsnings fikspunkt, x = (I − Φ(τ))⁻¹ · b(τ), og ikke fra sidste interval i figuren. Horisonten er fem halveringstider, altså 97 % af steady state, og en dalværdi aflæst dér ville have afhængt af, hvor lang aksen tilfældigvis blev — og ville være blevet smittet af en mætningsdosis, der pr. definition ikke påvirker steady state.

Horisonten udledes: fem terminale halveringstider eller fire doseringsintervaller, rundet op til et helt antal intervaller, med loft ved 21 døgn. At aksen skifter længde, når halveringstiden gør det, er en del af lærdommen — gentamicin får fire døgn og digoxin ved nyresvigt atten. At den er et helt antal intervaller er et regnekrav og ikke en æstetisk detalje: aflæst lige ved fem halveringstider lander digoxinets 'dalværdi' på 1,42 i stedet for 0,50 µg/L, altså 184 % fejl i det ene tal, en læge handler på.

Det tidligste tolkbare prøvetidspunkt udledes af α − β: kravet om, at distributionsleddet skal være under 5 % af eliminationsleddet, giver én eneste formel, og ud af den falder hvert lægemiddels indlærte prøvetagningsregel — 6,0 h for digoxin, 2,7 h for vancomycin, 1,9 h for gentamicin, 0,9 h for lidocain.

Hvert lægemiddel bærer, hvad dets vindue ER — en top, en dal eller et niveau — og hvad vedligeholdelsesdosis skal regnes mod, og det er to spørgsmål og ikke ét. MD = CL · C_mål · τ holder MIDDELkoncentrationen på målet og gælder derfor kun niveauvinduerne, digoxin og lidocain. Gentamicinets 16–24 mg/L er en top aflæst en halv time efter infusionens afslutning; vancomycinets 10–20 mg/L er en dalværdi, mens doseringsmålet siden Rybak 2020 er AUC24 400–600. Kinetikken er lineær, så hver aflæsning ved steady state er proportional med dosis: en referencekørsel med dosisenheden 1 giver målet pr. dosisenhed, og dosis bliver målet divideret med det — samme linje regner top, dal, middel og AUC. Regnet som middelværdi blev gentamicinets forslag 2 883 mg mod forvalgets egne 490; regnet mod toppen ved prøvetidspunktet bliver det 470 mg, og AUC24 lander på 78, inden for lægemidlets eget vindue 70–120. Tre aflæsninger, der forudsætter, at koncentrationen skal ligge i vinduet — andel af intervallet i vinduet, tid til dalværdien når vinduet, prøvens fejl i forhold til dalværdien — står tomme ved et topvindue i stedet for at blive vist: ved engangsdosering skal koncentrationen forlade vinduet, og prøvens fejl i forhold til en dalværdi på 0,03 mg/L blev +39 822 %.

dA1/dt = R(t) − (CL/V1)·A1 − (Q/V1)·A1 + (Q/V2)·A2dA2/dt = (Q/V1)·A1 − (Q/V2)·A2 C = A1/V1, Cp = A2/V2α, β = ½·[ s ± √(s² − 4·k10·k21) ], s = k10 + k12 + k21t½,dist = ln2/α t½,elim = ln2/βCL(CrCl) = vægt · cl · [ (1 − fe) + fe · CrCl/100 ]LD = V · C_mål MD = CL · C_mål · τ (middelværdimål)Css,middel = (MD/τ)/CL AUC24 = døgndosis/CLRac = 1/(1 − e^(−β·τ))t_tolkbar = ln( (A/B)/0,05 ) / (α − β), A = (α−k21)/(α−β), B = (k21−β)/(α−β)horisont = ceil( max(5·t½,elim, 4·τ) / τ ) · τ, loft 21 døgntop/dal: MD = C_mål / C(dosisenheden 1) AUC: MD = AUC24,mål · CL · τ/24

Tips

• Tag Vancomycin, normal nyrefunktion og derefter Vancomycin ved CrCl 20. Ordinationen er identisk, eneste forskel er nyrefunktionen. AUC24 går fra 459 til 1913 mg·h/L, og kurven flader aldrig ud inden for vinduet. Træk så Doseringsinterval τ til 48 h: AUC24 bliver 478 og dalværdien 11,6 mg/L — tilbage i målet, uden at en eneste dosis har ændret størrelse. Læs samtidig Vedligeholdelsesdosis mod målet i de to tilfælde: 1 089 mg mod AUC24 500 ved normal nyrefunktion, 261 mg ved CrCl 20. Samme mål, en fjerdedel af dosis — og bemærk, at dosis regnes mod AUC og ikke mod dalvinduet, fordi en dalværdi på 15 mg/L giver AUC24 651.
• Indstil Digoxin ved hjertesvigt og træk Mætningsdosis til nul. Plateauet er det samme; det eneste, der ændrer sig, er, hvornår man når frem. Det er hele figurens påstand, og spøgelseskurven viser det uden et ord. Aflæs samtidig Mætningsdosis mod målet: regnet på V1 bliver den 77 µg, regnet på Vss 364 — en faktor 4,7, og modellen kan ikke afgøre, hvilken der gælder.
• Digoxin ved CrCl 25, dosis aldrig justeret: dalværdierne døgn et til seks er 0,36 · 0,66 · 0,91 · 1,11 · 1,27 · 1,41 µg/L. Prøven døgn tre læser næsten normalt, og kurven fortsætter opad i ni døgn endnu. 90 % af steady state nås efter 284 timer. Det er derfor, en normal værdi i en stigende kurve ikke er nogen tryghed.
• Lidocain: bolus plus infusion. Bolussen tager koncentrationen til 2,7 mg/L, hvorefter omfordelingen trækker den ned til 0,53 ved 60 minutter — under vinduets gulv 1,5 — inden infusionen har nået at bygge den op. Træk Mætningsdosis til 273 mg, altså bolussen regnet på Vss i stedet for V1: toppen bliver 7,3 mg/L, over krampetærsklen 6. Ingen enkelt bolusstørrelse klarer begge dele, og det er netop derfor, den virkelige ordination er delt.
• Gentamicin 7 mg/kg én gang i døgnet, og slå Logaritmisk y-akse til i den nederste figur. Det bieksponentielle forløb bliver til to rette linjer, og at der er to faser i stedet for én krum kurve, ses med det samme. Dalværdien er 0,03 mg/L — det er målet, ikke en fiasko, og de tre aflæsninger, der måler, om koncentrationen ligger i vinduet, står derfor tomme her. Læs Vedligeholdelsesdosis mod målet: 470 mg mod C(1,0 h) 20,0 mg/L, altså forvalgets egne 490 mg tilbage ud af vinduet — toppen regnes ved det prøvetidspunkt, vinduet angår, en halv time efter infusionens afslutning, og ikke ved infusionens afslutning, hvor samme dosis står på 31,9 mg/L. Træk Kreatininclearance til 30: dalværdien stiger til 2,4 og AUC24 til 244. Træk Doseringsinterval τ til 48 h, og alt er tilbage.
• Flyt Prøvetidspunkt efter dosisstart i et vilkårligt forvalg, og sammenlign med Kan tolkes tidligst. Digoxin to timer efter dosis læser 0,91 µg/L mod den sande dalværdi 0,50 — 83 % overvurdering, og det er den hyppigste måde, hvorpå en patient mister sin dosis for en værdi, der aldrig fandtes.