Iltdissociationskurven

Hæmoglobinets mætning ved varierende pH, temperatur, 2,3-DPG og kuldioxidtryk.

Indlæser modellen…

Modellen

Siggaard-Andersens ligning fra 1984, altså den, der ligger under Oxygen Status Algorithm og dermed under p50-tallet på patientens eget blodgassvar. Den er skrevet i Hill-diagrammets egne koordinater — x = ln(PO2) og y = ln(S/(1−S)) — og dens afledede ER Hill-hældningen n. Forskellen fra Hills egen ligning er, at n her beregnes som en aflæsning i stedet for at antages: modellen giver 2,65 ved normale forhold, og n falder, når 2,3-DPG kollapser, hvilket er det, der blev målt ved ketoacidose.

Fire modulatorer flytter kurven, og de går ind to steder på én gang: i kurvens position x0 og i dens form h. pH, base excess og 2,3-DPG samles i leddet a, temperaturen i leddet b. Base excess udledes af pH og PaCO2 med Van Slykes ligning i Siggaard-Andersens form, med hæmoglobinet som bufferkapacitet. Det er det led, der skiller respiratorisk fra metabolisk acidose ved samme pH: pH 7,17 af kuldioxid giver p50 34,7 mmHg, pH 7,20 af laktat giver 30,9.

Hæmoglobinet påvirker tre ting og ikke kun indholdet. Det sætter iltindholdet gennem Hüfners tal, det sætter bufferkapaciteten i Van Slyke-ligningen, og dermed sætter det, hvor meget pH falder i kapillæren — altså hvor stor Bohr-effekten bliver.

Vævspunktet er det, der gør Bohr-effekten synlig. Kuldioxidtrykket stiger med udtrækket, og vævets pH løses ud af den samme Van Slyke-ligning ved det højere PCO2 og UÆNDRET base excess. Det er ingen forenkling, men modellens tese: der tilføres ingen fast syre under en kapillærpassage, så pH skal falde langs bufferlinjen og ikke vilkårligt. Med Hb 150 g/L giver det PvCO2 46 mmHg og pH 7,36, altså blandvenøse referenceværdier, uden at nogen af dem er tastet ind.

Figuren tegner tre kurver: standardkurven i gråt, arteriekurven ved de indstillede forhold, og vævskurven, når Bohr-kontakten er slået til. Standardkurven bliver altid liggende, for en kurve alene på et gitter ser ens ud, uanset hvor den ligger — det er afstanden til en fast kurve, der er informationen. Båndet mellem de to arbejdspunkter er den afgivne ilt.

Fremadretningen er lukket form: mætningen ved et givet PO2 beregnes uden iteration. Kun p50 og den omvendte retning — PO2 ud af indholdet — kræver rodsøgning, og begge funktioner er strengt voksende over hele skyderrummet, og det er dét, der gør bisektionen sikker og ikke håbefuld.

x = ln(PO2 / kPa) y = ln( S / (1 − S) )y = 1,875 + (x − x0) + h · tanh[ 0,5343 · (x − x0) ]x0 = 1,946 + a + b h = 3,5 + aa = 1,04·(7,40 − pH) + 0,005·BE + 0,07·(2,3-DPG − 5)b = 0,055·(T − 37)n = dy/dx = 1 + h·k·[ 1 − tanh²(k·(x − x0)) ]BE = (1 − 0,023·cHb)·( HCO3⁻ − 24,4 + (2,3·cHb + 7,7)·(pH − 7,40) )CaO2 = 1,34 · (Hb/10) · SaO2 + 0,0031 · PaO2 [mL/dL]ΔPCO2 = RQ · C(a−v)O2 / 0,667 = 1,2 · C(a−v)O2

Tips

  • Tag Massiv transfusion med 24 døgn gammelt blod. SaO₂ står på 98,7 %, mens PvO₂ i vævet er 22,6 mmHg. Træk 2,3-DPG ned til 0 og tilbage til 5,0, og se, hvad saturationen gør: næsten ingenting. Et højt tal på pulsoximeteret siger, at hæmoglobinet er mættet, ikke at vævet får ilt — og det er simuleringens vigtigste kliniske pointe.
  • Slå Bohr-effekt i vævet fra i normaltilfældet. Venepunktet falder fra 40,3 til 38,6 mmHg, og vævet får 0,51 mL/dL mindre ilt. Træk derefter Arteriovenøs iltdifference C(a−v)O₂ til 16 mL/dL, altså maksimalt arbejde, og slå fra igen: gevinsten er vokset til 2,4 mmHg og 0,92 mL/dL. Bohr-effekten er størst dér, hvor der er mest brug for den.
  • Sammenlign bidragssøjlerne i Septisk shock med feber og laktatacidose og Terapeutisk hypotermi 33 °C efter hjertestop. I det første tilfælde gør Temperatur +4,0 mmHg, mens laktatacidosen kun gør +1,6, og hypokapnien æder 1,5 af dem op. I det andet er temperaturen alene om at flytte noget som helst: −5,3 mmHg, alt andet nul.
  • Tag Diabetisk ketoacidose før behandling: pH giver +6,7 mmHg og 2,3-DPG −4,1, og nettoet bliver −1,2. Sæt derefter pH til 7,38 og PaCO₂ til 38 — altså et døgns behandling — men lad 2,3-DPG stå på 2,9. p50 falder til 22,9 mmHg. Det, der var skjult, blev synligt ved, at man rettede det andet.
  • I Ekstrem højde, 8 400 m uden ilt ligger p50 på 23,1 mmHg og SaO₂ på 54 %. Træk 2,3-DPG op, indtil p50 når 30 mmHg: mætningen falder til 37 % og Iltindhold CaO₂ fra 14,6 til 10,0 mL/dL. Reglen om, at en højreforskydning er god for vævet, gælder kun, når afgivelsen er det begrænsende trin — her er det optagelsen i lungen, der begrænser.
  • Sæt Arterielt ilttryk (PaO₂) til 550 mmHg, og aflæs Fysisk opløst: 1,7 mL/dL. Træk derefter Hæmoglobin fra 150 til 70 g/L, og se Iltindhold CaO₂ blive næsten halveret. p50 er ikke iltlevering, og ingen iltmaske erstatter hæmoglobin, der ikke findes.

Forenklinger. Modellen regner på ligevægt i en beholder blod, og følgende gør den ikke. INGEN DYSHÆMOGLOBINER: kulilte, methæmoglobin og sulfhæmoglobin findes ikke, selv om kulilte gør to ting på én gang — optager bindingspladser og venstreforskyder de tilbageværende. En forgiftet patient ville få tegnet en normal kurve og en normal SaO2. INGEN HÆMOGLOBINVARIANTER: kurven er voksent HbA, så simuleringen gælder hverken nyfødte eller seglcellesygdom. INGEN LUNGE: PaO2 er en inputparameter og ikke et resultat, og modellen kender hverken shunt, ventilations-perfusionsubalance, diffusion eller FiO2 — den kan aldrig svare på, hvorfor PaO2 er, som den er. INGEN CIRKULATION: minutvolumen, iltlevering og iltforbrug findes ikke, og C(a−v)O2 er et tal, du sætter, og ikke en følge af flow og forbrug; modellen kontrollerer kun, at udtrækket kan rummes i indholdet. INGEN KAPILLÆRGRADIENT: arterie og vene er to punkter, ikke en bane, og topunktstilnærmelsen siger ingenting om transittid, diffusionsbegrænsning eller heterogen perfusion. INGEN HALDANE-EFFEKT: afiltet hæmoglobin er en bedre buffer end iltet, så virkelighedens venøse pH falder lidt mindre — modellen overdriver altså Bohr-effekten en anelse. INGEN REGULERING: intet svarer, og en højreforskydning udløser ingen ændring af ventilation, minutvolumen eller DPG-syntese, selv om 2,3-DPG stiger over 12–24 timer hos en virkelig patient. TILPASSET, IKKE UDLEDT: ligningen er en empirisk tilpasning til poolet voksent humant blod over omkring pH 7,1–7,6, base excess ±20 mmol/L, 2,3-DPG 0–8 mmol/L og 20–40 °C; uden for det tegnes kurven alligevel, men tallet er en ekstrapolation. De fire bidragssøjler beregnes én faktor ad gangen og summerer derfor ikke til nettoforskydningen — nær normalværdierne inden for få procent, i yderpunkterne slet ikke. TOPPEN ER LIDT FOR HØJ: modellen giver 99,1 % ved PaO2 150 mmHg, hvor målt blod giver knap 99 %; klinisk betydningsløst, men aflæs ikke toppen som data. ILTENS OPLØSELIGHED HOLDES KONSTANT ved 0,0031 mL/dL pr. mmHg, mens den i virkeligheden er cirka 5 % højere ved 33 °C og næsten 30 % højere ved 20 °C. Og modellen kender ikke årsagen: at en kombination af pH og PaCO2 er fysiologisk urimelig, forhindrer den ikke i at tegne en kurve.

Modellen bygger på

  • Siggaard-Andersen O, Wimberley PD, Göthgen I, Siggaard-Andersen M. A mathematical model of the hemoglobin-oxygen dissociation curve of human blood and of the oxygen partial pressure as a function of temperature. Clin Chem 1984;30:1646-51.
  • Siggaard-Andersen O, Siggaard-Andersen M. The oxygen status algorithm. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1990;203:29-45.
  • Severinghaus JW. Simple, accurate equations for human blood O2 dissociation computations. J Appl Physiol 1979;46:599-602.
  • Roughton FJW, Severinghaus JW. Accurate determination of O2 dissociation curve of human blood above 98,7 % saturation. J Appl Physiol 1973;35:861-9.
  • Bohr C, Hasselbalch K, Krogh A. Ueber einen in biologischer Beziehung wichtigen Einfluss, den die Kohlensäurespannung des Blutes auf dessen Sauerstoffbindung übt. Skand Arch Physiol 1904;16:402-12.
  • Hill AV. The possible effects of the aggregation of the molecules of haemoglobin on its dissociation curves. J Physiol 1910;40:iv-vii.
  • Grocott MPW, Martin DS, Levett DZH, m.fl. Arterial blood gases and oxygen content in climbers on Mount Everest. N Engl J Med 2009;360:140-9.
  • Wagner PD, Wagner HE, Groves BM, Cymerman A, Houston CS. Hemoglobin P50 during a simulated ascent of Mt. Everest, Operation Everest II. High Alt Med Biol 2007;8:32-42.
  • Scott AV, Nagababu E, Johnson DJ, m.fl. 2,3-Diphosphoglycerate concentrations in autologous salvaged versus stored red blood cells and in surgical patients after transfusion. Anesth Analg 2016;122:616-23.
  • Beutler E, Meul A, Wood LA. Depletion and regeneration of 2,3-diphosphoglyceric acid in stored red blood cells. Transfusion 1969;9:109-15.
  • Ditzel J, Standl E. The oxygen transport system of red blood cells during diabetic ketoacidosis and recovery. Diabetologia 1975;11:255-60.
  • Clerbaux T, Reynaert M, Willems E, Frans A. Effect of phosphate on oxygen-hemoglobin affinity, diphosphoglycerate and blood gases during recovery from diabetic ketoacidosis. Intensive Care Med 1989;15:495-8.
  • Lehot JJ, Elarby C, Vallon JJ, Motin J. Courbe de dissociation de l'hémoglobine et 2,3-diphosphoglycérate érythrocytaire au cours du choc septique. Ann Fr Anesth Reanim 1984;3:85-9.
  • Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, m.fl. Targeted temperature management at 33 °C versus 36 °C after cardiac arrest. N Engl J Med 2013;369:2197-206.
  • Dash RK, Korman B, Bassingthwaighte JB. Simple accurate mathematical models of blood HbO2 and HbCO2 dissociation curves at varied physiological conditions. Eur J Appl Physiol 2016;116:97-113.
  • Gille T, Sesé L, Aubourg E, m.fl. The affinity of hemoglobin for oxygen is not altered during COVID-19. Front Physiol 2021;12:578708.