Koagulation og antikoagulantia

Modellen

Fire lag, ren fremad-Euler med dt = 0,05 h over et vindue på mindst fjorten døgn. Lag et er lægemiddeleksponeringen: ét kompartment med førsteordensabsorption for alt, der gives oralt eller subkutant, hvor nyrefunktionen skalerer clearance lineært i den renalt udskilte andel — nul for warfarin, 0,27 for apixaban, 0,33 for rivaroxaban, 0,50 for edoxaban, 0,80 for dabigatran og 0,56 for enoxaparin. Absorptionshastigheden løses ud af den publicerede Tmax i stedet for at angives frit, fordi Tmax følger af absorptionen og eliminationen tilsammen.

Ufraktioneret heparin får i stedet mætbar elimination af Michaelis–Menten-type, fordi den dosisafhængige halveringstid er hele pointen med UFH. Modellen giver effektiv halveringstid 65, 81 og 162 minutter ved 0,2, 0,5 og 2,0 IE/mL, inden for de 30–150 minutter, Hirsh rapporterer for 25–400 E/kg, og infusionen 18 E/kg/h lander på 0,50 IE/mL — midt i det terapeutiske 0,3–0,7.

Koncentrationsskalaen er kalibreret, ikke udledt. Publicerede V/F og CL/F stammer fra tokompartmenttilpasninger og kan ikke samtidig reproducere top, dal og terminal halveringstid i en enkompartmentmodel. Derfor køres en referencesimulering pr. middel ved standarddosis og CrCl 100, og hele sporet skaleres, så dets steady state-top bliver den publicerede Cmax,ss. Det, der står på et laboratoriesvar, er ng/mL — så skal figurens akse være de samme ng/mL. Dalværdien falder ud af modellen og vises over for den publicerede som selvkontrol: apixaban 103 mod 103, dabigatran 103 mod 91, rivaroxaban 53 mod 44, edoxaban 42 mod 36 ng/mL.

Lag to gælder kun warfarin og er en Emax-kurve med Hills eksponent 1,15 på S-warfarinkoncentrationen. IC50 er sat til 0,10 mg/L, hvilket giver INR omkring 2,5 ved 5 mg/døgn. Warfarinfølsomhedsskyderen skalerer IC50 omvendt og repræsenterer VKORC1-genotype, CYP2C9-genotype og interagerende lægemidler i ét eneste tal.

Lag tre er selve simuleringen: en indirekte responsmodel med hæmmet produktion, én ligning pr. vitamin K-afhængigt protein, hvor den samme syntesblokade møder fem forskellige ure. FVII har halveringstid 5 timer, protein C 8, FIX 24, FX 40 og FII 67 — det sidste ikke et lærebogstal, men Shapiro og Martinez' måling med jodmærket protrombin. At FVII ligger på 25 procent, mens FII stadig står på 80, er ikke en detalje, men hele lektionen.

Lag fire er aflæsningerne. INR beregnes ud af faktorniveauerne som en vægtet geometrisk protrombinkompleksaktivitet med vægtene 0,45 for FVII, 0,35 for FX og 0,20 for FII: FII er altså den mindst betydningsfulde af de tre for INR, selv om den er den vigtigste for antitrombotisk effekt. INR på DOAK modelleres som den artefakt, den er, lineært i koncentrationen, med hældninger, der gør, at rivaroxaban når INR 2,1 ved et helt normalt topniveau, mens apixaban standser på 1,09. APTT-ratioen er lineær for UFH og krumlineær for dabigatran, hvor den flader ud og bliver ufølsom ved dalværdi.

Reverseringerne er mekanismer, ikke specialtilfælde. K-vitamin ophæver blokaden i stedet for at tilføre faktorer. 4F-PCC er et spring i faktorniveauerne, hvorefter den tilførte aktivitet nedbrydes med hver faktors egen halveringstid — og derfor vender INR tilbage inden for et halvt døgn uden en eneste ekstra linje kode. Specifikke antidoter neutraliserer en andel af den cirkulerende koncentration. En kombination, der ikke kan virke, beregnes ikke, men afvises: protamin på apixaban gør ingenting, og modellen siger hvorfor.

dAg/dt = −ka·Ag + Dosis·δ(t − t_n) dAc/dt = ka·Ag − (CL/V)·Ac C = Ac/VCL(CrCl) = CL_ref · [ (1 − f_renal) + f_renal · CrCl/100 ]UFH: dC/dt = R(t)/V − Vmax·C/(Km + C) V 0,07 L/kg · Vmax 0,77 IE/mL/h · Km 1,0 IE/mLE(t) = C^1,15 / (IC50^1,15 + C^1,15) IC50 = 0,10 mg/L S-warfarin / (følsomhed/100)dF_i/dt = k_i · [ 100·(1 − E_eff(t)) − F_i ] k_i = ln2 / t½_it½: FVII 5 h · protein C 8 h · FIX 24 h · FX 40 h · FII 67 hPCA = (FVII/100)^0,45 · (FX/100)^0,35 · (FII/100)^0,20 INR = PCA^(−0,66)DOAK: INR = 1 + s·C/100 s: rivaroxaban 0,45 · edoxaban 0,30 · dabigatran 0,20 · apixaban 0,05APTT-ratio: UFH 1 + 2,1·C dabigatran 1 + 0,75·√(C/100)K-vitamin: E_eff(t) = E(t)·(1 − K(t)) K(t) = K_max·(1 − e^(−(t−t_rev)/τ_on))·e^(−(t−t_rev)/τ_off)4F-PCC: F_i ← min(100, F_i + a_i·dosis) a: FII 1,6 · FVII 1,2 · FIX 1,0 · FX 1,8 · protein C 1,2 %-point pr. E/kgAntidot: C_fri(t) = C_tot(t)·(1 − R(t)) R = R_max under infusionen, derefter R_max·e^(−ln2·(t−t_slut)/t½)

Tips

• Tag Warfarin 5 mg, opstart, og læs de to tider i højre spalte. INR passerer 2,0 ved 99 timer, men protrombinet er nede under 40 procent først ved 159. Derimellem ligger Falsk tryghed: tres timer, hvor prøven ser terapeutisk ud, og patienten ikke er beskyttet. Det er hele grunden til kravet om mindst fem døgns heparinoverlap.
• Vælg Dabigatran og træk Kreatininclearance fra 90 til 30. Søjlen i den nederste figur vokser fra 39 til 107 timer, mens apixabansøjlen flytter sig fra 35 til 44, og Heparin iv slet ikke rører sig. Samme skyder, tre helt forskellige svar — det er nyrelektionen, og den kræver ikke et ord tekst.
• Tag Warfarin, blødning: 4F-PCC uden K-vitamin. INR styrtdykker fra 3,6 til 1,6 — og vender så tilbage til 2,1 inden for et døgn, fordi den tilførte FVII har halveringstid fem timer, mens warfarinet stadig er i plasma i flere døgn. Skift Reverseringsmiddel til K-vitamin 10 mg iv, og tilbagevendingen udebliver. Det er simuleringens farligste fælde og dens enkleste regel: giv altid begge dele.
• Vælg Rivaroxaban på standarddosis, og se på INR-sporet. Det rører 2,1 ved toppen — uden at patienten er overdoseret. Skift til Apixaban, og det samme terapeutiske niveau giver INR 1,09. INR kan ikke aflæses på et DOAK i nogen retning: en normal værdi udelukker ingenting, og en forhøjet betyder ingenting.
• Tag Warfarin 10 mg mætningsdosis og læs Største FII − protein C. Protein C falder 53 procentpoint under protrombinet, og lavpunktet varer i næsten seks døgn. Mætningsdosen uddyber det uden at give noget igen — det var Harrisons konklusion i 1997, og den gælder stadig.
• Sæt Lægemiddel til Apixaban og Reverseringsmiddel til Protamin. Der sker ingenting, og feltet siger hvorfor. Prøv derefter K-vitamin 10 mg iv på Dabigatran og Specifik antidot på Edoxaban — den sidste er den klinisk lumskeste, fordi andexanet findes, men ikke er godkendt til edoxaban.