Kardiologi

QT-forlængelse og torsades

Repolariseringens følsomhed over for kalium, magnesium, frekvens og lægemidler.

Indlæser modellen…

Modellen

Modellen er tre lag, og opdelingen er ikke æstetisk. Et cellelag integrerer tre aktionspotentialer tværs gennem ventrikelvæggen, et EKG-lag laver dem om til QT og T-tak, og et risikolag står adskilt fra begge. Magnesium hører hjemme i risikolaget og ingen andre steder — det kan kun siges rent, hvis lagene er adskilte.

Cellelaget: tre myocytter — endokardial, M-celle, epikardial — integreres hver for sig med de samme strømme og forskellige strømtætheder. Dækningerne kommer fra måleværdier og ikke fra en modelfil: M-cellen har 46 % af epikardiets IKs og 70 % mere sen natriumstrøm (Liu og Antzelevitch 1995, Zygmunt 2001). M-cellen er altså ikke postuleret som længere — den BLIVER længere, og den bliver mest følsom for en IKr-blokker af nøjagtig samme grund: den har mindst reserve at falde tilbage på. Den hurtige natriumstrøm er fjernet med vilje; ved hver aktivering sættes membranpotentialet til +25 mV, hvilket fjerner hele den numeriske stivhed og koster et par millisekunder af et mål, der angår repolarisering.

Kaliumafhængigheden er paradoksal og beregnes derfor i to led. IKr-ledningsevnen går med kvadratroden af kalium, så den FALDER, når kalium synker, samtidig med at ligevægtspotentialet hyperpolariseres og drivkraften øges. Oven i det flyttes lægemidlets IC50: en 20-procents blokker er en 27-procents blokker ved kalium 3,0 og en 36-procents ved 2,0, tilpasset Yang og Roden 1996. Det er derfor, kalium og lægemiddel ikke kan lægges sammen — de ganges, og samspilssøjlen i vandfaldet er netop det produkt.

EKG-laget. APD90 er den SIDSTE passage af 90-procentsniveauet, ikke den første: ved en efterdepolarisering passerer kurven niveauet, vender op og passerer igen. QT er den seneste repolarisering et sted i væggen plus forsinkelsen fra QRS-kompleksets begyndelse; T-takkens top ligger ved epikardiets repolarisering og dens slutning ved M-cellens, hvilket her ikke er en antagelse, men Yan og Antzelevitchs måling i kilepræparatet fra 1998. T-takken tegnes aldrig i hånden — den beregnes som den transmurale spændingsgradient, der er nøjagtig nul, når de tre kurver er ens. Fjerner man spredningen, forsvinder T-takken, og det kan ses i figuren.

Frekvensen bærer også sympatikustonus, og den antagelse skal stå skrevet. Betastimulering øger IKs og ICaL samtidig — en udadstrøm og en indadstrøm. Hos den raske vinder IKs, og QT forkortes; hos LQT1-bæreren er der kun 40 % af IKs-kanalerne at fosforylere, mens hele ICaL svarer, så QTc STIGER under anstrengelse i stedet for at falde. Det er Schwartz 2001 udtrykt som to led. Uden dem falder aktionspotentialet kun 28 ms, når frekvensen går 30 → 140, mod de næsten 200 ms, Fridericias sammenhæng forudsætter, og QTcF ville have svinget 170 ms, når kun frekvensskyderen blev rørt.

Risikolaget er adskilt fra modellen. Efterdepolariseringen findes på kurven og postuleres ikke, magnesium virker kun på dens amplitude og aldrig på intervallet (Tzivoni 1988), og risikokategorien er fire trin med navngivne tærskler — aldrig en procentsats. Opdelingen af ΔQTcF er modellens egen følsomhedsanalyse: otte omkørsler, seks søjler og et samspilsled, der beregnes som resten i stedet for at blive påstået.

dV/dt = −( I_Kr + I_Ks + I_K1 + I_to + I_CaL + I_NaL + I_pK ) / C_mI_Kr = G_Kr · √([K⁺]ₒ/5,4) · xr1 · xr2 · (V − E_K) · (1 − b) · s_kønρ₄ = b₄/(1 − b₄); ρ = ρ₄ · e^(−0,40 · ([K⁺]ₒ − 4,0)); b = ρ/(1 + ρ)E_K = 26,7 · ln([K⁺]ₒ / 140) RT/F = 26,7 mV ved 37 °Csymp = klip((HR − 50)/90, 0, 1); G_Ks ← G_Ks · (1 + 7,76 · symp); G_CaL ← G_CaL · (1 + 1,0 · symp)QT = Δ_akt + max_i ( t_i + APD90_i ); Tpeak = Δ_akt + t_epi + APD90_epi; Tp−e = QT − TpeakJ-Tpeak = QT − Tp−e − QRSΦ(t) = 0,40 · (V_endo − V_M) + 1,00 · (V_M − V_epi)QTcF = QT / RR^(1/3); QTcB = QT / √RR; QTcFram = QT + 154 · (1 − RR)f_Mg = (1 + (0,85 − 0,40)/1,20) / (1 + ([Mg²⁺] − 0,40)/1,20)Samspil = ΔQTcF(alle faktorer) − Σ ΔQTcF(én faktor ad gangen)

Tips

  • Tag Ren IKr-blokade: dofetilid og derefter Multikanalblokade: ranolazin. Blokaden er 50 mod 15 %, og QTc efter Fridericia går 473 mod 410 ms — men læs linjen Sen natriumstrøm: ranolazin sænker den til 80 %, og det er dét, der æder halvdelen af forlængelsen. Et langt QT og et torsadogent lægemiddel er ikke det samme.
  • Sæt IKr-blokade ved kalium 4,0 til 20 %, og træk derefter Serumkalium fra 4,0 til 3,0. Aflæsningen Blokade ved aktuelt kalium går fra 20 til 27 % — lægemidlet blev stærkere, uden at dosis er rørt — og QTc efter Fridericia fra 425 til 445 ms. Kvadratrodsleddet og den forskudte IC50 trækker samme vej.
  • Tag Diuretikapatienten og læs vandfaldet søjle for søjle. Kalium giver 15 ms, lægemidlet 29, frekvensen 21 og Kvinde 10 — ingen af dem når 500 ms-linjen. Det gør Samspil på 39 ms, den største søjle af alle, og den er beregnet ud fra otte omkørsler og ikke påstået.
  • Tag LQT1 under anstrengelse og træk IKs-reserve tilbage til 100 %. QTc efter Fridericia falder fra 520 til 398 ms, uden at noget andet er rørt: den forkortelse, pulsen ville have givet, var der hele tiden, den kunne bare ikke hentes hjem. Træk derefter Hjertefrekvens ned til 60 med reserven på 40 % — QTc bliver KORTERE i hvile end under anstrengelse, hvilket er hele grunden til, at betablokade beskyttede 81 % af LQT1-patienterne hos Schwartz.
  • Træk Hjertefrekvens hele vejen fra 30 til 140 uden lægemiddel. QTc efter Fridericia bevæger sig 39 ms; linjen QTcB (Bazett) bevæger sig 139 ms og passerer 450 ved en fuldstændig normal ventrikel. Det er derfor, hovedtallet er Fridericia, og det er præcis den fejlkilde, Vandenberk 2016 halverede antallet af flagede haloperidolpatienter ved at fjerne.
  • Træk Serummagnesium hele vejen fra 0,40 til 3,00 i et hvilket som helst forvalg. QT-intervallet rører sig ikke et eneste millisekund — magnesium rammer udløseren, aldrig intervallet. Den, der giver magnesium og derefter måler QT igen for at se, om det hjalp, har misforstået lægemidlet. Byg derefter udløseren i hånden, for den findes: Hjertefrekvens 40, Serumkalium 3,0, IKr-blokade ved kalium 4,0 80 %, IKs-reserve 100 %, Sen natriumstrøm 400 %, Kvinde og Pause efter ekstraslag slået til. Nu rejser der sig en efterdepolarisering på 30 mV godt 850 ms inde i slaget EFTER pausen, og magnesiumskyderen skalerer den 41 → 13 mV uden at røre QT. Slå pausen fra, og puklen forsvinder helt. Men læs samtidig QTc efter Fridericia: 704 ms. Modellen KAN vise den hændelse, overskriften lover — den gør det blot ved et QT, som ingen patientkohorte udviser, og derfor lander intet af de seks forvalg dér.

Forenklinger. Modellen har tre celler, ikke en væg. Der findes ingen overledning og ingen elektrotonisk kobling, og derfor simuleres torsades aldrig — modellen producerer SUBSTRATET, altså langt APD og øget spredning, og stopper dér. Koblingen mellem celler dæmper desuden efterdepolariseringer kraftigt i virkeligt væv; en frakoblet M-celle overdriver både sit APD og sin tilbøjelighed til at give dem. EFTERDEPOLARISERINGEN FINDES, MEN KUN LANGT UDEN FOR KLINIKKEN. Detektoren måler på kurven, og den udløses: ved 40 slag i minuttet, kalium 3,0, IKr-blokade 80 %, sen natriumstrøm 400 %, bevaret IKs-reserve, kvinde og en kompensatorisk pause rejser der sig en pukkel på 30 mV godt 850 ms inde i slaget efter pausen, mens cellen stadig når tilbage til hvile. Pausen er udløseren og ikke blot en forværring — uden den udebliver puklen helt ved i øvrigt samme indstilling. Prisen er, at udslagene næsten altid bærer et QTcF langt over det klinisk observerede, men ikke uden undtagelse: af 1 404 afprøvede kombinationer gav 1 299 en efterdepolarisering med bevaret repolarisering, og 75 af dem lå under 665 ms — den laveste 571 ms, ved 37 slag i minuttet og kalium 2,6. Schwartz målte 506 ms som gennemsnit hos sine LQT3-patienter. Derfor udløser intet af de seks forvalg den, og derfor skal ingen læse amplituden som et mål for, hvor tæt en virkelig patient ligger: den siger kun, at modellen har passeret sin egen tærskel. Vejen dertil står som en skydervejledning under Hvad der er værd at prøve. Risikotrinnet "substrat for torsades" nås altså ad to veje — puklen på plateauet og udeblivende repolarisering. I det sidste tilfælde er tallene ovenfor cykluslængden og ikke et QT-interval, og aflæsningen siger det lige ud, når det sker. Hvad der alligevel mangler, er calciumcyklingen: uden sarkoplasmatisk frigivelse og uden calciumafhængig inaktivering af ICaL kommer efterdepolariseringen udelukkende fra ICaL's vinduesstrøm, og den FORSINKEDE efterdepolarisering — den, der kommer fra calciumoverbelastning, og som bærer den katekolaminudløste hændelse — findes slet ikke. Calciumhåndteringen mangler altså helt, og det adrenalinstød, der faktisk udløser hændelsen hos LQT1- og LQT2-patienten, findes kun som en frekvensafhængig skalering af IKs og ICaL, ikke som en selvstændig skyder. Frekvensen er en STEDFORTRÆDER for sympatikustonus, hvilket betyder, at en puls drevet af pacemaker, atrieflimren eller AV-blok bærer et adrenergt drive i modellen, som patienten ikke har. Den hurtige natriumstrøm er fjernet med vilje. Overledningshastighed, QRS-bredde og alt, hvad der angår klasse Ic, ligger uden for; QRS antages at være 90 ms og beregnes ikke. Hyperkaliæmiens breddede QRS optræder derfor ikke, hvilket er en af grundene til, at kaliumskyderen stopper ved 6,0. ICaL er ohmsk og ikke GHK og mangler calciumafhængig inaktivering. En syvende strøm, plateaukaliumstrømmen, er føjet til ud over de seks, der bærer fysiologien: uden en udadstrøm, der er tændt ved plateaupotentialet og slukket under fase 3, har den reducerede model slet ingen plateaubalance. Serumkalium bruges som ekstracellulært kalium. De er ikke det samme, især ved akutte skift — insulin, betastimulerende midler, acidose — hvor myocyttens lokale kalium halter efter den målte værdi. Magnesium rører slet ikke aktionspotentialet, og modellen ved ikke, at hypomagnesiæmi giver renalt kaliumtab: hos en virkelig patient rejser de to sammen, her er de uafhængige skydere. Magnesiumskyderen skalerer desuden kun efterdepolariseringens amplitude, og i næsten hele det område, hvor en efterdepolarisering overhovedet optræder, ligger amplituden så højt over tærsklen, at ikke engang 3,0 mmol/L bringer den under. Magnesium ændrer tallet på skærmen, sjældent risikokategorien — hvilket er den rigtige retning ifølge Tzivoni, men det betyder, at figuren ikke kan vise magnesium som det, der redder patienten. Lægemidlet er ÉT tal: andelen af blokeret IKr. Virkelige lægemidler blokerer flere kanaler. Verapamil blokerer hERG og giver slet ingen QT-forlængelse, fordi det blokerer Cav1.2 mere; amiodaron forlænger QT kraftigere end næsten noget andet og giver torsades i under 1 % af tilfældene. Ingen af delene kan gengives her, og skyderen for sen natriumstrøm er blot en grov vej uden om begrænsningen. Der findes ingen bindingskinetik: indespærret blokade og brugsafhængighed i selve blokaden mangler, og kun den frekvensafhængighed, der følger af cellens egne porte, optræder. Skyderen er heller ingen dosis — to patienter på samme dosis når forskellige frie plasmakoncentrationer, og en CYP3A4-hæmmer kan mangedoble dem. QT er ét tal fra ét vægsegment. Et QT på et 12-aflednings-EKG er det længste over alle afledninger og bærer også apikobasal og interventrikulær spredning; modellens Tpeak–Tend er systematisk mindre end det målte. Frekvensen er fast og regelmæssig: atrieflimren, anden ektopi end den ene modellerede pause og frekvenstransienter findes ikke. Modellens QT-RR-sammenhæng er desuden fladere end befolkningens, hvilket er en egenskab ved alle encellemodeller og grunden til, at QTcF i modellen falder under 40 slag i minuttet. Risikokategorien er en regel, ikke en sandsynlighed. Intet tal i simuleringen er en risiko for torsades hos en patient. QTcF 500 ms og Tp−e/QT 0,28 er befolkningstærskler fra retningslinjedokumenter; mange patienter passerer dem uden nogensinde at få en arytmi, og torsades forekommer under 500 ms. Ingen alder, ingen venstre ventrikelfunktion, ingen sepsis, intet myokardieinfarkt, ingen nyrefunktion og ingen lægemiddelinteraktion findes — Tisdales pointskala indeholder alle disse, denne model fire af dens ti variabler. Køn er en eneste skalering af IKr-ledningsevnen, kalibreret mod middelforskellen i QTc. Det repræsenterer ikke menstruationscyklus, graviditet eller det forhold, at størstedelen af kvinders overrisiko IKKE forklares af udgangs-QTc: Makkar fandt overrepræsentationen bevaret også efter stratificering på hypokaliæmi, bradykardi og udgangsværdi. Parameterværdierne er litteraturgennemsnit, og flere kommer fra hund og marsvin: de transmurale gradienter er hundemålinger, og strømformuleringerne stammer delvis fra marsvinemyocytter. Enkeltmyocytter fra mennesker varierer kraftigt omkring disse gennemsnit, og det er netop den variation, der afgør, hvem der rammes.

Modellen bygger på

  • Sanguinetti MC, Jurkiewicz NK. Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. J Gen Physiol 1990 (IKr og IKs adskilt; grundlaget for kaliumafhængigheden).
  • Yang T, Roden DM. Extracellular potassium modulation of drug block of IKr. Circulation 1996 (IC50 for dofetilid steg fra 2,7 til 79 nmol/L, da [K⁺]ₒ gik fra 1 til 8 mmol/L).
  • ten Tusscher KHWJ m.fl. A model for human ventricular tissue. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004 (strømformuleringerne).
  • O'Hara T m.fl. Simulation of the undiseased human cardiac ventricular action potential. PLoS Comput Biol 2011 (den model, CiPA hviler på; ICaL's to inaktiveringskomponenter).
  • Rush S, Larsen H. A practical algorithm for solving dynamic membrane equations. IEEE Trans Biomed Eng 1978 (portintegrationen).
  • Liu DW, Antzelevitch C. Characteristics of the delayed rectifier current in canine ventricular epicardial, midmyocardial, and endocardial myocytes. Circ Res 1995 (IKs-halestrøm 1,99 / 0,92 / 1,83 pA/pF; APD90 262 / 358 / 287 ms).
  • Zygmunt AC m.fl. Larger late sodium conductance in M cells contributes to electrical heterogeneity in canine ventricle. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001 (sen INa 47 % større i M-celler).
  • Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the normal T wave and the electrocardiographic manifestations of the long-QT syndrome. Circulation 1998 (T-toppen ved epikardiets repolarisering, T-slutningen ved M-cellens).
  • Gima K, Rudy Y. Ionic current basis of electrocardiographic waveforms: a model study. Circ Res 2002 (pseudo-EKG ud af spændingsgradienten).
  • Xia Y m.fl. Tpeak-Tend interval as an index of global dispersion of ventricular repolarization. J Interv Card Electrophysiol 2005 (kun det maksimale Tp−e følger den globale spredning).
  • Hondeghem LM, Carlsson L, Duker G. Instability and triangulation of the action potential predict serious proarrhythmia, but action potential duration prolongation is antiarrhythmic. Circulation 2001 (1 071 hjerter).
  • Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 2004, og Roden DM. Repolarization reserve: a moving target. Circulation 2008.
  • Crumb WJ m.fl. An evaluation of 30 clinical drugs against the CiPA proposed ion channel panel. J Pharmacol Toxicol Methods 2016 (sotalol 14,7 µmol/L mod 86,4 µmol/L; dofetilid 2,1 nmol/L mod 2 nmol/L; ranolazin 1,95 µmol/L mod Nav1.5-late 7,9 µmol/L).
  • Johannesen L m.fl. Differentiating drug-induced multichannel block on the electrocardiogram: randomized study of dofetilide, quinidine, ranolazine, and verapamil. Clin Pharmacol Ther 2014 (ΔQTc +74 / +79 / +12 / 0 ms).
  • Johannesen L m.fl. Late sodium current block for drug-induced long QT syndrome. Clin Pharmacol Ther 2016 (mexiletin og lidocain reducerede dofetilids QTc-forlængelse med 20 ms).
  • Funck-Brentano C m.fl. Rate dependence of sotalol-induced prolongation of ventricular repolarization during exercise in humans. Circulation 1991 (QTc +5,8 % ved 320 mg/døgn; forlængelsen vokser, når frekvensen falder).
  • Krogager ML m.fl. The relationship between serum potassium concentrations and electrocardiographic characteristics in 163 547 individuals from primary care. J Electrocardiol 2019 (QTcF 12,8 ms længere pr. mmol/L kalium under 4,1).
  • Tzivoni D m.fl. Treatment of torsade de pointes with magnesium sulfate. Circulation 1988 (2 g ophævede torsades hos 9 ud af 12 inden for 1–5 minutter UDEN ændring af QT-intervallet).
  • Kay GN m.fl. Torsade de pointes: the long-short initiating sequence and other clinical features. J Am Coll Cardiol 1983 (41 ud af 44 episoder blev indledt af en lang–kort sekvens; pacing den eneste gennemgående effektive behandling).
  • Makkar RR m.fl. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs. JAMA 1993 (70 % af 332 rapporterede tilfælde var kvinder).
  • Schwartz PJ m.fl. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome. Circulation 2001 (670 patienter; LQT1 62 % af hændelserne under anstrengelse mod 3 % i hvile).
  • Vandenberk B m.fl. Which QT correction formulae to use for QT monitoring? J Am Heart Assoc 2016 (6 609 patienter; Fridericia og Framingham bedst, Bazett dårligst).
  • Drew BJ m.fl. Prevention of torsade de pointes in hospital settings. Circulation 2010 (tærskelværdierne for overvågning), og ICH E14 med senere spørgsmål og svar (450, 480 og 500 ms).
  • Tisdale JE m.fl. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013 (lav ≤6 gav 15 %, moderat 7–10 gav 37 %, høj ≥11 gav 73 % incidens).
  • Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-associated proarrhythmic effects. Ann Intern Med 1994 (incidens under 1 % trods kraftig QT-forlængelse).
← Alle simuleringer