Nøglepunkter
- Levosimendan lindrer symptomer på hjertesvigt, øger hjertets minutvolumen og sænker pulmonalarterietrykket uden at øge myokardiets iltforbrug. Den inotrope effekt af levosimendan påvirkes ikke af samtidig brug af betablokkere. Den vasodilaterende effekt reducerer preload og afterload, hvilket yderligere reducerer myokardiets arbejdsbelastning.
- Levosimendan anvendes ved svær akut eller kronisk hjertesvigt.
- Overvej akut angiografi hos patienter med ukendt ætiologi for akut svær hjertesvigt.
- En nylig ekkokardiografisk undersøgelse bør være tilgængelig eller udføres hurtigst muligt for at evaluere ventrikel- og klapfunktion.
- Levosimendan er generelt veltolereret. Alvorlige bivirkninger er mindre almindelige.
- Levosimendan kan administreres samtidig med milrinon. Lægemidlerne kan også give sekventielt.
- Hypotension kan modvirkes med samtidig administration af noradrenalin.
- Alle patienter med svær akut hjertesvigt, som får levosimendan, skal overvåges invasivt (f.eks. arteriel linje, PiCCO, centralt venekateter).
- De hæmodynamiske virkninger varer ved i 7-10 dage efter endt infusion.
- Se tabel 2 for en sammenligning mellem levosimendan, milrinon og dobutamin.
Virkningsmekanismer
Levosimendan udviser både inotrope og vasodilaterende virkninger. Lægemidlet udøver sin virkning gennem tre farmakologiske mekanismer: (1) forøgelse af myokardiets kontraktilitet via calciumsensibilisering af troponin C; (2) vasodilaterende virkninger; og (3) modulering af sarkolemmale og mitokondrielle kalium-ATP-kanaler. Levosimendan lindrer symptomer på hjertesvigt, øger hjertets minutvolumen og sænker pulmonalarterietrykket uden at øge myokardiets iltforbrug. Den inotrope effekt af levosimendan påvirkes ikke af samtidig brug af betablokkere. Den vasodilaterende effekt reducerer preload og afterload, hvilket yderligere reducerer myokardiets arbejdsbelastning.1
Den farmakokinetiske profil af levosimendan moduleres af tilstedeværelsen af en aktiv metabolit, som udøver vedvarende hæmodynamiske effekter i op til 2 uger. Den maksimale vasodilaterende effekt ses mellem 2-4 dage efter infusionen. Denne forsinkede virkning kan tilskrives den aktive metabolit, som når den maksimale plasmakoncentration ca. 48 timer efter, at infusionen er afsluttet. Desuden fortsætter den blodtrykssænkende effekt i 3 til 4 dage efter infusionen, hvilket giver længerevarende terapeutiske fordele.2
Infusion af levosimendan kan gentages med 2-6 ugers mellemrum eller hyppigere, hvis det er individuelt passende.3
Vigtig undersøgelse: Milrinon sammenlignet med dobutamin til behandling af kardiogent shock (N Engl J Med 2021; 385:516-525)
I en randomiseret, dobbeltblind undersøgelse med 192 patienter med kardiogent chok sammenlignede forskerne effektiviteten af milrinon og dobutamin. Det primære sammensatte resultat omfattede dødelighed på hospitalet, genoplivet hjertestop, hjertetransplantation eller mekanisk kredsløbsstøtte, ikke-dødeligt myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk angreb eller slagtilfælde og påbegyndelse af nyreerstatningsterapi. Undersøgelsen fandt ingen signifikante forskelle mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til hverken de primære eller sekundære resultater. De primære udfald forekom hos 49 % af patienterne i milrinon-gruppen og 54 % i dobutamin-gruppen med en relativ risiko på 0,90 (95 % CI: 0,69 til 1,19; P = 0,47). Undersøgelsen tyder på, at milrinon og dobutamin har sammenlignelige terapeutiske effekter og sikkerhedsprofiler ved kardiogent chok, og at valget mellem dem derfor kan styres af individuelle patientbehov snarere end af en klar fordel ved det ene lægemiddel frem for det andet. Mathew et al. Milrinone as Compared with Dobutamine in the Treatment of Cardiogenic Shock (Milrinon sammenlignet med dobutamin i behandlingen af kardiogent chok). N Engl J Med 2021; 385:516-525
Indikationer
- Alvorligt venstre ventrikelsvigt, akut eller kronisk.
- Alvorligt biventrikulært svigt, akut eller kronisk.
- Alvorligt venstre ventrikelsvigt efter myokardieinfarkt.
- Tilstande med lavt minutvolumen eller kardiogent chok efter hjertekirurgi eller perkutane koronare eller valvulære indgreb.
- Kardiogent chok, der er refraktært over for høje doser dobutamin (>5 µg/kg/min i >24 timer).
Bivirkninger
- 5 % af normotensive patienter udvikler hypotension.
- For tidlige ventrikulære slag og korte udbrud af ventrikulær takykardi (VT) er almindelige, især når levosimendan administreres i doser, der overstiger anbefalingerne.
- Forlængelse af QT-intervallet, især ved doser, der overskrider anbefalingerne.
- Høje doser kan forårsage et fald i hæmoglobinkoncentrationen.
- Hypokaliæmi er almindeligt, især ved højere doser.
Hvis der opstår alvorlige bivirkninger, kan det være nødvendigt at nedsætte infusionshastigheden eller afbryde infusionen.
Kontraindikationer
- Overfølsomhed over for levosimendan
- Alvorlig hypotension (overvej at påbegynde noradrenalininfusion for at kunne fortsætte med levosimendan).
- Alvorlig takykardi.
- Alvorlig udløbsobstruktion (f.eks. aortastenose, mitralstenose, LVOT-obstruktion).
- Tidligere tilfælde af torsade de pointes (TdP).
- Nyresvigt (eGFR <30 ml/min) er en relativ kontraindikation. Levosimendan overvejes i akutte situationer, eller når nyresvigt er en direkte konsekvens af hjertesvigt.
- Leversvigt er en relativ kontraindikation.
Forsigtighed
- Hypotension eller risiko for hypotension.
- Hurtig atrieflimren eller sinustakykardi.
- Ventrikulære arytmier.
- Lever- eller nyresvigt kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af levosimdenan.
- Korrektion af kaliumniveauer (især hypokalæmi) er berettiget før administration af levosimendan.
- Anæmi kan forværres af levosimendan, hvilket kan forværre myokardieiskæmi.
Overvågning
- EKG-overvågning er påkrævet hos alle patienter, der får levosimendan.
- ST-segmentovervågning bør anvendes ved mistanke om igangværende myokardieiskæmi.
- En arteriel linje til invasiv blodtryksovervågning anbefales til alle patienter, der får levosimendan på grund af akut hjertesvigt.
- Overvej et centralt venekateter til måling af det centrale venetryk (CVP) eller etabler en PiCCO til avanceret hæmodynamisk monitorering.
Dosering og administration
- En startdosis er ikke påkrævet.
- Levosimendan bør administreres over 24 timer. Det er usandsynligt, at længere infusioner vil forbedre den hæmodynamiske status yderligere.
- Der kræves ingen dosisjustering ved mild til moderat nyresvigt eller under RRT (nyreerstatningsterapi).
- Hæmodynamiske reaktioner skal evalueres 30 til 60 minutter efter påbegyndelse af infusionen. Startdosis er sat til 0,1 µg/kg/min. Hvis den indledende vurdering viser, at dosis er for høj, kan den reduceres til 0,05 µg/kg/min. Dosis kan øges til 0,2 µg/kg/min, hvis det er nødvendigt.
- Rute: Central vej foretrækkes, men en stor dedikeret perifer linje accepteres.
Administration
- Et hætteglas med levosimendan er tilstrækkeligt til behandling i de fleste tilfælde. Patienter på >90 kg kan have brug for et ekstra hætteglas for at kunne gennemføre en 24-timers infusion.
- Hætteglas: Levosimendan 2,5 mg/ml i 5 ml hætteglas (12,5 mg pr. hætteglas).
- Fortynding: 5 ml levosimendan tilsættes til 245 ml glukose 5 %, hvilket giver en koncentration på 0,05 mg/ml.
Tabel 1. Infusionshastighed for levosimendan 0,05 mg/ml
| Kropsvægt (kg / lbs) | 0.05 µg/kg/min | 0.1 µg/kg/min | 0.2 µg/kg/min |
|---|---|---|---|
| Reduceret dosis | Normal dosis | Øget dosis | |
| 40 kg / 90 lbs | 2 ml/t | 5 ml/t | 10 ml/t |
| 50 kg / 110 lbs | 3 ml/t | 6 ml/t | 12 ml/t |
| 60 kg / 132 lbs | 4 ml/t | 7 ml/t | 14 ml/t |
| 70 kg / 155 lbs | 4 ml/t | 8 ml/t | 17 ml/t |
| 80 kg / 180 lbs | 5 ml/t | 10 ml/t | 19 ml/t |
| 90 kg / 200 lbs | 5 ml/t | 11 ml/t | 22 ml/t |
| 100 kg / 220 lbs | 6 ml/t | 12 ml/t | 24 ml/t |
| 110 kg / 240 lbs | 7 ml/t | 13 ml/t | 26 ml/t |
| 120 kg / 260 lbs | 7 ml/t | 14 ml/t | 29 ml/t |
Tabel 2. Sammenligning af levosimendan, dobutamin og milrinon.
| Levosimendan | Dobutamin | Milrinon | |
|---|---|---|---|
| Mekanisme | Calcium-sensibilisator | Beta-1 adrenerg agonist | Fosfodiesterase 3-hæmmer |
| Effekt på intracellulært calciumniveau | Ingen effekt | Øget calciumniveau | Øget calciumniveau |
| Inotrope | Ja | Ja | Ja |
| Vasodilatator | Ja – Koronar – Systemisk – Lunge | – Mild systemisk vasodilatation | Ja: – Lunge – Systemisk |
| Myokardialt iltforbrug | Ikke påvirket. | Øget. | Ikke påvirket. |
| Arytmogent potentiale | Sjældent (mindre end dobutamin). Kan skyldes QT-forlængelse. | Mindre end milrinon. Ventrikulære og supraventrikulære arytmier. | Ventrikulære og supraventrikulære arytmier er almindelige (>10%). |
| Hæmodynamiske virkninger | Øget kontraktilitet, lavere preload, lavere afterload, blodtrykssænkning. | Øger hjertets minutvolumen ved at øge kontraktiliteten og (til en vis grad) hjertefrekvensen. | Øger hjertets minutvolumen ved at forbedre myokardiets kontraktilitet og fremkalde vasodilatation. |
| Kompatibilitet med betablokkere | Ja, men virkningerne kan være svækkede. | Ja, men virkningerne kan dæmpes, når de bruges sammen med betablokkere. | Ja, men effekten kan dæmpes ved brug sammen med betablokkere. |
| Bivirkninger | Hovedpine. Hypotension. For tidlige ventrikulære slag, QT-forlængelse, hypokaliæmi, fald i hæmoglobin. | Øget hjertefrekvens, arytmier, øget myokardialt iltforbrug. Forhøjet blodtryk. | Hovedpine. Hypotension. Ventrikulære arytmier. Trombocytopeni |
| Interaktioner med lægemidler | Ingen signifikant | Ingen signifikant | Få signifikante |
Referencer
Follath F et al. Dose ranging study and safety with iv levosimendan in low output heart failure:
Erfaring fra tre pilotstudier og oversigt over levosimendan-infusion versus dobutamin (LIDO)
forsøg. Am J Cardiol 1999; 83: 211 – 251.
Resumé af produktets egenskaber, Simdax, Orion Pharma. Sidst opdateret 03/10/2016 tilgået via
www.simdax.com den 26/04/2018
Injectable Medicines Guide Levosimendan monographed tilgået via http://www.injguide.nhs.uk
26/04/2018