Diagnose og behandling af bradykardi (bradyarytmi)

Akut bradykardi med hæmodynamisk ustabilitet

Akut bradykardi med hæmodynamiske effekter er en potentielt livstruende tilstand, som skal håndteres hurtigst muligt. Risikoen for kardiogent shock og hjertestop er høj, og farmakologiske indgreb er ofte nyttesløse. Det er ofte nødvendigt at etablere en transkutan pacemaker, som er den eneste behandling med klasse I-anbefaling i henhold til europæiske (ESC) og nordamerikanske (AHA, ACC) retningslinjer. Som i alle kliniske nødsituationer gælder ABCDE-tilgangen (airway, breathing, circulation, disability, exposure) ved bradykardi (figur 1). Hjerteproduktion og blodtryk, snarere end EKG, er de stærkeste prædiktorer for negative resultater.

Ikke-akut eller asymptomatisk bradykardi

Ikke-akut bradykardi er et almindeligt fund hos både raske og syge personer. Asymptomatisk bradykardi kan mangle prognostisk betydning eller være fysiologisk, især hos atleter og unge mennesker. Sværhedsgraden af symptomer og tilstedeværelsen af højrisiko-arytmier på EKG styrer håndteringen af ikke-akut eller asymptomatisk bradyarytmi.

Hos patienter med intermitterende symptomer på bradykardi er det afgørende at etablere en tidsmæssig sammenhæng mellem symptomerne og EKG-optagelser, der bekræfter en bradyarytmi. Potentielt reversible årsager bør forfølges (Tabel 2).

Symptomer på bradykardi

Bradykardi kan være et tilfældigt og asymptomatisk fund. Fraværet af symptomer indikerer, at bradykardien kompenseres af en stigning i slagvolumen.

Symptomatisk bradykardi kan give kroniske eller akutte symptomer, der spænder fra kronisk træthed og træningsintolerance til pludseligt hjertestop. De mest almindelige akutte symptomer er svimmelhed (præ-synkope), hypotension (chock), synkope, brystsmerter, hjertesvigt og hjertestop.

I tilfælde med intermitterende symptomer er det vigtigt at etablere en tidsmæssig sammenhæng mellem symptomer og episoder med bradyarytmi på EKG-optagelser.

Normal hjertefrekvens og normale varianter

Normal hvilepuls er 50 til 95 slag i minuttet om eftermiddagen. Den natlige puls er i gennemsnit 20 slag i minuttet lavere (end den gennemsnitlige puls om eftermiddagen) hos unge mennesker og 14 slag i minuttet lavere hos ældre (Brodsky et al, Kantelip et al). Bradyarytmi er således meget almindeligt under søvn (Dickinson et al). Udtalt sinusbradykardi er ofte forbundet med hypoxiske episoder forårsaget af obstruktiv søvnapnø. Følgende bradyarytmier betragtes som normale fund under søvn:

• Sinusbradykardi ned til 30 slag pr. minut.
• Sinuspause <3 sekunder.
• Sinoatrialt blok
• Junktionel rytme
• Førstegrads AV-blok
• Andengrads AV-blok Mobitz type 1 (Wenckebach-blok)
• Pauser på op til 4 sekunder hos patienter med atrieflimren.

Bradykardi ved atrieflimren (bradykardi-takykardi-syndrom)

Personer med sygt sinus-syndrom (sinusknudedysfunktion) har stor risiko for at udvikle atrieflimren og omvendt. Den patofysiologiske forklaring på dette kan være en generel degeneration af atriets ledningssystem. Personer med atrieflimren og bradykardi har bradykardi-takykardi-syndrom. Omhyggelig behandling er berettiget hos patienter med bradykardi-takykardi-syndrom, da episoder med takyarytmi (atrieflimren, atrieflagren) forårsager overdrive-suppression af sinusknude-automatikken, hvilket kan resultere i forlængede sinuspauser eller anfald efter afslutning (spontant eller ved indgreb) af den atriale takyarytmi. Svimmelhed, præ-synkope eller synkope hos patienter med atrieflimren tyder på bradykardi-takykardi-syndrom.

Omkring 65 % af personer med atrieflimren har pauser på mere end 3 sekunder i dagtimerne. Pauser på op til 2,8 sekunder i dagtimerne og op til 4 sekunder om natten betragtes som normale ved atrieflimren (Pitcher et al.).

Hjerteproduktion og blodtryk under bradykardi

Flere faktorer modificerer effekten af bradykardi på hjertets minutvolumen (CO) og det gennemsnitlige arterielle tryk (MAP). Hjertets minutvolumen er produktet af hjertefrekvens (HR) og slagvolumen (SV) i henhold til følgende formel:

CO = HR – SV

Hjerteminutvolumen og perifer modstand (SVR, systemisk vaskulær modstand) påvirker MAP i henhold til følgende formel:

MAP = CO – SVR

Hvis ventrikelfunktionen er normal, vil en højere hjertefrekvens resultere i øget minutvolumen, på trods af at slagvolumen bliver mindre, når hjertefrekvensen øges (på grund af reduceret diastolisk fyldningstid). Ved meget høje hjertefrekvenser (>160 slagger/minut) vil slaggevolumen dog falde på grund af den reducerede fyldningstid (Tabel 2).

En halvering af hjertefrekvensen (dvs. bradykardi) har en markant større effekt på hjertets output sammenlignet med en fordobling af hjertefrekvensen (takykardi). Det skyldes, at hjertet har en meget begrænset kapacitet til at øge slagvolumen (dvs. kapaciteten til at øge slagvolumen er utilstrækkelig til at kompensere for svær bradykardi).

Hjertets ledningssystem

Hjertets ledningssystem er beskrevet i kapitlet Hjertets elektrofysiologi. Aspekter, der er relevante for bradykardi, diskuteres her. Den arterielle blodforsyning til ledningssystemet er vist i figur 2. Den elektriske impuls, som starter hjertets cyklus, kommer fra sinoatrialknuden (sinusknuden), som ligger i sulcus terminalis. Disse celler besidder automatik, hvilket er evnen til at depolarisere spontant. Sinusknudens depolarisering spreder sig gennem atrierne til den atrioventrikulære (AV) knude, som overfører impulsen til det ventrikulære myokardium via Hans bundt, den højre bundtgren og den venstre bundtgren. Hans bundt bevæger sig fra AV-knuden til det muskulære septum via det membranøse septum. Hans bundt deler sig i en mindre anterior fascikel og en større posterior fascikel. Sinusknuden forsynesmed blod fra sinusknudearterien, som udspringer fra RCA (højre koronararterie) hos 80 % og LCx (venstre cirkumflexarterie) hos 20 %. AV-knuden forsynes med blod fra den atrioventrikulære nodalarterie, som udspringer fra den proxiale PDA (posterior descenderende arterie). PDA er en gren af RCA i 85 % af tilfældene og LCx i 15 % af tilfældene.

Den egentlige depolariseringsfrekvens i sinoatrialknuden er 85 til 105 slag pr. minut (Jose et al). Hvilepulsen hos raske personer er lavere på grund af parasympatisk dominans under hvile. Ledningssystemet er inderveret af sympatiske og parasympatiske fibre (vagusnerven). Disse fibre modulerer depolariseringshastigheden og impulsoverførslen gennem alle komponenter i ledningssystemet. Sympatisk aktivitet øger depolariseringshastigheden og impulsoverførslen. Parasympatisk aktivitet sænker depolariseringshastigheden og impulsoverførslen. Stærk parasympatisk stimulering kan midlertidigt nedsætte automatikken i sinoatrialknuden og forårsage kortvarig stilstand eller blokere transmissionen gennem AV-knuden og forårsage forbigående AV-blok.

Blodtryk ved bradykardi

Blodtrykket er en stærk prædiktor for kardiogent chok og hjertestop. Bradykardi med hypotension er en kritisk tilstand, som kræver øjeblikkelig behandling for at forhindre kredsløbskollaps.

Under bradykardi kan blodtrykket være normalt eller højt som følge af sympatisk aktivering. Det skyldes, at bradykardi fører til frigivelse af katekolaminer (adrenalin [epinephrin] og noradrenalin [norepinephrin]), som fremkalder vasokonstriktion. Derfor kan blodtrykket være normalt under bradykardi på trods af et stærkt reduceret minutvolumen.

Hypertension er et tegn på kritisk bradykardi med udtalt sympatisk aktivering. I sådanne tilfælde må blodtrykket ikke sænkes, da det kan forårsage kardiogent chok. Blodtrykket normaliseres, når hjertefrekvensen og hjertets minutvolumen er normaliseret.

– Hjertets minutvolumen er altid lavt under udtalt bradykardi.
– Normalt blodtryk udelukker ikke kritisk bradykardi.
– Højt blodtryk bør ikke sænkes under bradykardi.

Torsade de pointes under bradykardi

Bradykardi kan forlænge QT-intervallet og dermed øge risikoen for torsade de pointes (TdP). Bradykardi er en betydelig risikofaktor for torsade de pointes (Choo et al). Risikofaktorer for torsade de pointes ved bradykardi er som følger (Topilski et al):

• Ventrikulære ekstrasystoler (for tidlige ventrikulære slag) med korte koblingsintervaller.
• QT-interval >550 ms.
• Bifasiske T-bølger.

Typer af bradyarytmier

Følgende 4 arytmier kan forårsage bradykardi:

1. Sinusknudedysfunktion (SND)
   • Sinus-bradykardi
   • Sinusarrest, sinuspause
   • SA-blok (sinoatrialt blok)
   • SND står for 50 % af pacemakerimplantationerne.
2. AV-blok
   • Førstegrads AV-blok
     • Førstegrads AV-blok forårsager ikke bradykardi, men kan forekomme intermitterende ved andengrads AV-blok, tredjegrads AV-blok og sinusknudedysfunktion.
     • Udtalt førstegrads AV-blok (PR-interval >350 ms) kan forstyrre AV-synkroniseringen, hvilket kan påvirke hjertets minutvolumen.
   • Mobitz type 1 andengrads AV-blok
     • Mobitz type 1 kan være fysiologisk hos unge individer og atleter, hvor den er asymptomatisk og forårsaget af øget vagal tone.
     • Blandt tilfælde med patologiske Mobitz type 1-blokeringer er 75 % placeret i AV-knuden (typisk med normal QRS-varighed, dvs. <120 ms). De resterende 25 % er infranodale blokke (dvs. placeret i Hans bundt, bundtgrenene eller fasciklerne).
     • Escape-rytmen ved Mobitz type 1 er normalt stabil, og hypotension er ualmindelig.
   • Mobitz type 2 andengrads AV-blok
     • Mobitz type 2 er altid patologisk.
     • Placering: <5% i AV-knuden, 20% i His-bundtet; 75% i bundtgrenene.
     • Arytmien er for det meste symptomatisk med en høj risiko for progression til komplet AV-blok.
     • Escape-rytmen er for det meste ventrikulær og derfor hæmodynamisk utilstrækkelig og upålidelig.
   • AV-blok 3 (komplet AV-blok, AV-dissociation)
     • AV-blok af tredje grad er for det meste infranodale.
     • Escape-rytmen kan stamme fra AV-systemet (His-Purkinje-fibre) eller det ventrikulære myokardium.
     • Escape-rytme genereret proksimalt for bifurkationen af His-bundtet giver smalle QRS-komplekser (<120 ms), hjertefrekvens >40/min, moderate symptomer og typisk en pålidelig escape-rytme.
     • Escape-rytme genereret distalt for bifurkationen giver brede QRS-komplekser, langsom rytme og upålidelig escape-rytme. Symptomerne er mere udtalte (præ-synkope, synkope, hjertesvigt, hypotension).
3. Hyppige ventrikulære ekstrasystoler, der ikke genererer slagvolumen. Den effektive (dvs. pulsgenererende) ventrikelfrekvens kan være meget lav under hyppige ventrikulære ekstrasystoler.
4. Hyppige supraventrikulære ekstrasystoler, der ikke genererer slagvolumen. Som med ventrikulære ekstrasystoler kan den effektive (dvs. pulsgenererende) ventrikelfrekvens være meget lav under hyppige supraventrikulære ekstrasystoler.

Ventrikulære og supraventrikulære ekstrasystoler er ualmindelige årsager til bradykardi. I disse tilfælde kan bradykardi kun påvises ved at palpere pulsen.

Årsager til AV-blok

• 50 % af alle AV-blokke skyldes degeneration/fibrose i hjertets ledningssystem.
• 40 % skyldes iskæmisk hjertesygdom og myokardieinfarkt.
• 10 % er forårsaget af andre ætiologier (Tabel 3).

Årsager til sinusknudedysfunktion

• Størstedelen skyldes degeneration/fibrose i sinusknuden og atriets ledningsfibre. Denne degeneration kan også involvere det ventrikulære ledningssystem.
• Et mindretal er forårsaget af de ætiologier, der er anført i tabel 3.

Nodal vs. infranodal obstruktion

Nodale blokeringer defineres som blokeringer placeret i AV-knuden. Infranodale blokeringer er placeret i bundtet af His, bundtgrenene, fasciklerne eller på flere niveauer under AV-knuden. Prognosen er væsentligt dårligere ved infranodale blokke, som typisk kræver en permanent pacemaker, medmindre der findes en reversibel årsag. AV-blokke af tredje grad er typisk infranodale. Escape-rytmer vil typisk indikere, hvor blokeringen sidder. Escape-rytme med et smalt QRS-kompleks og en ventrikelfrekvens på mellem 40 og 60 slag i minuttet tyder på en nodalblok. Bredt QRS og ventrikelfrekvens langsommere end 40 slag i minuttet tyder på et infranodalt blok.

Forslag til blodprøver

• Na , K , kreatinin, eGFR
• Mg2^{, Ca2}
• Hb, LPK
• CRP
• Glukose
• Troponin
• Laktat
• TSH, T3, T4
• Lægemiddelkoncentration om nødvendigt (f.eks. digoxin)

Behandling af bradykardi i nødsituationer

I tilfælde af manifest eller truende kredsløbskollaps skal transkutan pacing påbegyndes med det samme. Risikoen for kredsløbskollaps er størst ved AV-blok 2 Mobitz type 2 og AV-blok 3. Den eneste behandling med en klasse I-anbefaling til håndtering af akut bradykardi er transkutan pacing. Farmakologiske indgreb (Tabel 4) bør betragtes som midlertidige, ofte utilstrækkelige, behandlinger, der kan forsøges, indtil en pacemaker er etableret.

Atropin

Evidens: Klasse IIa anbefaling

• Atropin er førstevalg til farmakologisk behandling af akut bradykardi.
• Dosering: 1 mg iv, hvert 3-5. minut, op til maksimalt 3 mg.
  • Doser under 0,5 mg i.v. kan forværre bradykardien og bør aldrig give.
• Virkningen af atropin er midlertidig.
• Hvis atropin er ineffektivt, kan isoprenalin, adrenalin (epinephrin) eller dopamin forsøges.
• Atropin modvirker acetylkolinmedieret bradykardi ved at hæmme acetylkolins virkning på sinusknuden og AV-knuden. Atropin er effektivt ved sinusbradykardi og AV-blok i AV-knuden.
• Atropin er typisk ineffektivt ved komplet AV-blok og Mobitz type 2 andengrads AV-blok.
• Atropin bruges ikke til patienter med hjertetransplantation.

Isoprenalin (isoproterenol)

Evidens: Klasse IIa anbefaling

• Isoprenalin er en andenrangs farmakologisk behandling af akut bradykardi.
• Dosering: Start infusionen med 4 μg/min og titrer til det ønskede resultat.
• Halveringstid: 5 minutter.
• Isoprenalin forbedrer AV-overledning i nodale blokke. Ved infranodale blokke er isoprenalin kun effektivt, hvis det fremkalder en flugtrytme eller forbedrer automatikken i en eksisterende flugtrytme.

Adrenalin (adrenalin)

Evidens: Klasse IIb anbefaling

• Effektivt ved hypotension, og når der er behov for en inotrop effekt.
• Dosering: Infusion af 2-10 μg/min (titreres efter behov).
• Kan tilføjes til dopamin.

Dopamin

Evidens: Klasse IIb anbefaling

• Effektivt ved hypotension og når der er behov for en inotrop effekt.
• Dosering: Infusion 5-20 μg/kg/min.
• Kan tilføjes til adrenalin.

Midlertidig pacemaker

Transkutan pacemaker

Evidens: Klasse I-anbefaling

De fleste defibrillatorer har en pacemakerfunktion, der gør det muligt for enheden at fungere som en ekstern pacemaker. (Video 1, figur 2, figur 3).

• En pacemaker er den sikreste behandling af akut bradykardi.
• En transkutan pacemaker bør etableres med det samme, hvis der er risiko for hæmodynamisk kollaps.
• AV-blok 2 Mobitz type 2 og AV-blok 3 er stærke indikationer for en transkutan pacemaker.

Smerter og ubehag under transkutan pacing

Selvom transkutan pacing kan være ubehagelig eller lidt smertefuld, tolererer alle patienter proceduren. Smerter er forårsaget af muskelsammentrækninger. Indgivelse af beroligende midler (midazolam) eller smertestillende midler (morfin) anbefales ved brug af følgende doser:

• Midazolam: 1-3 mg startdosis. Samlet dosis 4-8 mg. Lavere dosis i tilfælde af alder > 60 år.
• Morfin: 2,5 mg IV.

Sådan udføres transkutan pacing

1. Forklar patienten formålet med proceduren.
2. Giv beroligende/analgetika.
3. Placer elektroderne i anteroposterior retning (figur 4).
   • Hvis der er tid, skal du trimme bryst- og ryghår (ikke barbere). Tør huden, hvis den er våd.
   • Flyt ikke allerede fastgjorte elektroder (klæberen bliver dårlig).
4. Aktivér pacemakerfunktionen (Video 1, Figur 2, Figur 3).
5. Indstil pacingfrekvensen til 50 slag/min.
6. Øg gradvist strømmen (start med 20 mA).
   1. Identificer pacemakerens spikes (stimuleringsartefakter) på EKG-optagelsen.
   2. Find ud af, om pacemakerpiggene efterfølges af QRS-komplekser (hvilket indikerer elektrisk indfangning).
   3. Hvis elektrisk indfangning er synlig, skal du palpere arteria femoralis for at undersøge, om der er mekanisk indfangning (dvs. ventrikulære sammentrækninger).
   4. Overvåg blodtryk og pulsoximetri.
   5. Når tærsklen for indfangning (laveste strøm, der giver mekanisk indfangning) er identificeret, øges output (strøm) med 10 % (for at give stimuleringer med en sikkerhedsmargin).
   6. De fleste patienter har brug for en strøm i området 20 til 140 mA
7. Undgå unødvendig pacing ved at bruge en lav basisfrekvens (f.eks. 30-40 slag/min).

Sådan udføres transkutan pacing under asystoli

Følg samme procedure som ovenfor, men start med maksimal strømstyrke (output), og reducer gradvist strømmen, indtil stimuleringen ikke giver capture. Derefter øges strømmen, indtil der opnås capture, og yderligere 10 % output som sikkerhedsmargin.

Kontrol af transkutan pacing

• Mekanisk capture bekræftes ved at palpere en perifer puls (arteria femoralis) eller vurdere pulsoximetri. Undgå at vurdere pulsen i halspulsåren (sammentrækninger i brystmusklerne kan forveksles med arterielle pulseringer).
• Muskelsammentrækninger svarer ikke til mekanisk indfangning.
• Hvis pacemakeren stimulerer mere end nødvendigt, er der undersensing, hvilket betyder, at pacemakeren ikke registrerer de ventrikulære komplekser (og derfor fortsætter med at pace). Dette løses ved at flytte EKG-afledningerne, så de registrerer større QRS-amplituder, eller ved at øge forstærkningen på defibrillatoren.
• Hvis pacemakeren ikke stimulerer på grund af artefakter, er der tale om oversensing, som kan løses ved at fjerne artefakterne eller flytte afledningerne.

Transvenøs pacing

• En transvenøs pacemaker bør etableres, hvis transkutan pacing er ineffektiv.
• Transvenøs pacemaker kræver større kompetence til at etablere og indebærer også en risiko for infektion, perforation og tamponade.
• Adgang kan opnås via v. jugularis eller v. femoralis. Indføring af en pacemakerledning via halsvenen medfører en risiko for lokal trombose eller infektion, hvilket komplicerer senere pacemakerimplantation. Pacing via vena femoralis kræver immobilisering af patienten, da bevægelser kan forårsage dislokation af ledningen.
• En transvenøs pacemaker kan bruge en skrueelektrode, som kan blive siddende i op til 6 uger og har en betydeligt lavere risiko for, at ledningen går af led.

Referencer

2005 AMERICAN HEART ASSOCIATION GUIDELINES FOR CARDIOPULMONARY RESUSCITATION AND EMERGENCY CARDIOVASCULAR CARE Part 7.3: Management of Symptomatic Bradycardia and Tachycardia

Elektrokardiografiske prædiktorer for bradykardi-induceret torsades de pointes hos patienter med erhvervet atrioventrikulært blok Min Soo Cho 1, Gi-Byoung Nam 2, Yong-Guin Kim 1, Ki-Won Hwang 1, Yoo Ri Kim 1, HyungOh Choi 1, Sung-Hwan Kim 1, Kyoung-Suk Rhee 3, Nam-Joon Kim 4, June Soo Kim 4, Jun Kim 1, Kee-Joon Choi 1, You-Ho Kim 1 Affiliations expand PMID: 25460857 DOI: 10.1016/j.hrthm.2014.11.018

Topilski I, Rogowski O, Rosso R, Justo D, Copperman Y, Glikson M, Belhassen B, Hochenberg M, Viskin S. QT-intervallets morfologi forudsiger torsade de pointes under erhvervede bradyarytmier.J Am Coll Cardiol. 2007; 49:320-328. doi: 10.1016/j.jacc.2006.08.058

J Crit Illn. Forfattermanuskript; tilgængelig i PMC 2019 Feb 15. Udgivet i endelig redigeret form som: J Crit Illn. 2003 maj; 18 (5): 219-225. PMCID: PMC6376978 NIHMSID: NIHMS1010680 PMID: 30774278 Brug af transkutan hjertepacing til den bedste fordel Hvordan man sikrer vellykket indfangning og undgår komplikationer Dr. RAMI DOUKKY.

Sikkerhed og effekt af ikke-invasiv pacing – en foreløbig rapport Liste over forfattere. Rodney H. Falk, M.R.C.P., Paul M. Zoll, M.D., og Ross H. Zoll, Ph.D. N Engl J Med 1983; 309:1166-1168 DOI: 10.1056/NEJM198311103091907

Kantelip JP, Sage E, Duchene-Marullaz P. Resultater af ambulant monitorering hos personer ældre end 80 år. Am J Cardiol 1986;57:398401

Brodsky M, Wu D, Denes P, Kanakis C, Rosen KM. Arytmier dokumenteret ved 24 timers kontinuerlig elektrokardiografisk overvågning hos 50 mandlige medicinstuderende uden tilsyneladende hjertesygdom. Am J Cardiol 1977; 39:390-5.

Dickinson DF, Scott O. Ambulatorisk elektrokardiografisk overvågning hos 100 raske teenagedrenge. Br Heart J 1984;51:179-83

Pitcher D, Papouchado M, James MA, Rees JR. Fireogtyve timers ambulant elektrokardiografi hos patienter med kronisk atrieflimren. BMJ 1986;292:594.

Steinbach M, Douchet MP, Bakouboula B, Bronner F, Chauvin M. Outcome of patients aged over 75 years who received a pacemaker to treat sinus node dysfunction. Arch Cardiovasc Dis 2011;104:89 -96.

Li H, Lakkireddy D, Korlakunta H, Rovang K, Hee T. Brug af pacemaker under permanent atrieflimren hos patienter, der har fået implanteret en pacemaker på grund af sinusknudedysfunktion. Am J Cardiol 2005;96:942-945.

Sweeney MO, Bank AJ, Nsah E, Koullick M, Zeng QC, Hettrick D, Sheldon T, Lamas GA; Search AV Extension and Managed Ventricular Pacing for Promoting Atrioventricular Conduction (SAVE PACe) Trial. Minimering af ventrikulær pacing for at reducere atrieflimren ved sinusknudesygdom. N Engl J Med 2007;357:1000 -1008.

Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PE, et al. Langtidsopfølgning af patienter fra et randomiseret forsøg med atrial versus ventrikulær pacing for sick-sinus syndrom. Lancet 1997;350:1210-1216

Ferrer MI. Det syge sinus-syndrom ved atrial sygdom. JAMA 1968;206:645- 652.

Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, Tuininga YS, Tijssen JG, Alings AM, Hillege HL, Bergsma-Kadijk JA, Cornel JH, Kamp O, Tukkie R, Bosker HA, Van Veldhuisen DJ, Van den Berg MP; RACE II Investigators. Lenient versus strict rate control hos patienter med atrieflimren. N Engl J Med 2010;362:1363-1373.

Jose AD, Collison D. Det normale område og determinanter for den indre hjertefrekvens hos mennesker. Cardiovasc Res 1970;4:160-7.