Hjertetroponin I (TnI) og T (TnT): Fortolkning og evaluering ved akut koronarsyndrom

Troponin er et proteinkompleks, der udtrykkes i hjerte- og skeletmuskler. Komplekset består af troponin I (TnI), troponin C (TnC ) og troponin T (TnT), som muliggør interaktioner mellem aktin og myosin og derfor er grundlæggende for muskelsammentrækning. Der findes hjertespecifikke isoformer af troponin, og de forkortes cTnI, cTnT og cTnC. Isoformerne cTnI og cTnT er specifikke for hjertemuskelceller. Hjertetroponinniveauerne er ekstremt lave hos raske personer; den ⁹⁹. percentil er mindre end et par nanogram pr. liter blod (typisk <5 ng/L). Dette forklares med den lave omsætning af hjertemuskelceller (Parmacek et al). Hjertetroponinniveauet stiger inden for få timer efter udbruddet af et myokardieinfarkt. Dette udnyttes i klinisk praksis ved at påvise troponiner hos patienter med mistanke om akut koronarsyndrom. Flere producenter har udviklet meget følsomme troponin-assays for troponin I (cTnI) og troponin T (cTNT). Der er følgende forskelle mellem troponin I og T:

• En stigning i troponin I (cTnI) ses kun ved myokardieskade. Derfor er cTnI den mest hjertespecifikke biomarkør. Troponin T (cTnT) er hjertespecifik, men cTnT-assays registrerer også proteiner, der frigives fra skeletmuskulaturen. Derfor kan skeletmuskelskader eller inflammation resultere i forhøjede cTnT-niveauer.
• Selvom både troponin T og I kan være kronisk forhøjede hos patienter med nyresvigt, er dette mere udtalt for troponin T (Seng et al.).
• Troponin I stiger hurtigere end troponin T ved akut myokardieinfarkt.
• Troponin I-niveauerne er væsentligt højere end troponin T-niveauerne ved akut myokardieinfarkt. Troponin I-niveauer kan være op til 100 gange højere end troponin T hos den samme person. Derfor bør man forvente højere troponinniveauer, når man konverterer fra troponin T- til troponin I-analyser. Der er ikke valideret nogen konverteringsformel (mellem troponin I og T).
• Risikoen for interferens med antistoffer i blodet er højere for troponin I (cTnI). Antistofinterferens er et sjældent fænomen, der opstår, når troponin danner komplekser med immunglobuliner, hvilket fører til, at der registreres højere niveauer af troponin med konventionelle analyser. Falske positive forhøjelser af troponin forklares sjældent af en sådan interferens (Bularga et al.).

Alder, køn og nyrefunktion påvirker troponinniveauet ved baseline. Troponinniveauerne er op til 3 gange højere hos raske ældre sammenlignet med raske unge personer. På samme måde har personer med stærkt nedsat glomerulær filtrationshastighed (GFR) op til 3 gange højere troponinniveauer sammenlignet med personer med normal GFR. Mænd har cirka dobbelt så højt troponin sammenlignet med kvinder (Mueller et al, Boeddinghaus et al, Miller-Hodges et al, Twerenbold et al)

Kinetik

• Troponin T (cTnT) og troponin I (cTnI) stiger 2-3 timer efter udbruddet af et akut myokardieinfarkt.
• Den maksimale troponinværdi observeres i løbet af 12-48 timer.
• Troponin kan være forhøjet i op til 2 uger efter et hjerteanfald.
• Jo større infarkt, jo højere troponinniveau og jo længere varighed af forhøjede troponinniveauer.

Forskelle i absolutte koncentrationer af troponin I og T under akut myokardieinfarkt

Som nævnt ovenfor har koncentrationen af hjertetroponin I (cTnI) en tendens til at stige til højere niveauer end cTnT under akut myokardieinfarkt. cTnI og cTnT har forskellige molekylære strukturer, som kan påvirke deres frigivelse i blodet samt deres clearance. cTnI har en mindre molekylær vægt (35 kDa) end cTnT (37 kDa) og en hurtigere frigivelseskinetik. Dette kan forklare højere topniveauer af cTnI sammenlignet med cTnT.

Normale værdier (referenceværdier)

• URL (øvre referencegrænse): URL’en er den øvre normale grænse for troponin i en normal (sund) befolkning. Den er defineret som den ⁹⁹. percentil hos raske personer. Den ⁹⁹. percentil varierer mellem forskellige analyser (se tabel 1), hvor værdier mellem 10 ng/L og 20 ng/L er mest almindelige.
• Forhøjet troponin: En værdi over URL (⁹⁹. percentil) betragtes som forhøjet.

Den type analyse og algoritme, der bruges til at udelukke eller udelukke akut myokardieinfarkt, varierer på tværs af regioner og nationer. I øjeblikket er 0h/1h- og 0h/2h-algoritmerne de mest udbredte algoritmer (omtalt nedenfor).

Grundlæggende for diagnosen akut myokardieinfarkt er bekræftelsen af stigende og/eller faldende troponinniveauer. De skiftende (dvs. stigende eller faldende) niveauer adskiller akut myokardieinfarkt fra kroniske forhøjelser (f.eks. på grund af hjertesvigt, nyresvigt osv.).

Troponin med høj følsomhed (hs-troponin)

Højsensitivitets-troponin (hs-troponin)-analyser er blevet indført på de fleste hospitaler. Definitionen af højsensitivitetsanalyser er, at de er i stand til at påvise troponin hos raske personer uden myokardieskade (dvs. nogle få nanogram troponin pr. liter blod). Således kan troponinanalyser med høj følsomhed påvise troponin hos raske personer. Værdier over den ⁹⁹. percentil for raske personer betragtes som unormale.

Højsensitivt troponin er ca. 1000 gange mere følsomt end den tidligere generation af troponin-assays. Indførelsen af højsensitivt troponin resulterede derfor i, at en betydelig andel (ca. 20 %) af patienter med ustabil angina blev omklassificeret til NSTEMI (Braunwald etal, Collet et al, Mueller et al ).

Højsensitive troponiner har flere fordele i forhold til tidligere analyser, nemlig:

• Hs-troponin-analyser opdager troponinforhøjelser tidligere end tidligere analyser.
• Den negative prædiktive værdi (NPV) for hs-troponin er højere end i tidligere analyser.
• En betydelig del (~20 %) af de tilfælde, der tidligere blev klassificeret som ustabil angina, kan klassificeres korrekt som NSTEMI.
• Den positive prædiktive værdi (PPV) for troponinniveauer, der er 5 gange højere end URL, er 90 % for type 1-myokardieinfarkt.

Troponin ved akut myokardieinfarkt

Diagnosen akut myokardieinfarkt stilles, når troponinniveauerne er forhøjede (med stigende eller faldende niveauer), og patienten udviser mindst et af følgende:

• EKG-ændringer i overensstemmelse med myokardieiskæmi.
• Billeddiagnostiske tegn på myokardieinfarkt (CMR, SPECT, ekkokardiografi).
• Symptomer forenelige med myokardieinfarkt.

Fortolkning af forhøjede troponinniveauer

• Myokardieskade (infarkt) kræver mindst én troponinværdi over den ⁹⁹. percentil.
• Ved akut myokardieskade (herunder infarkt) bør troponinniveauet stige eller falde ved gentagen prøvetagning.
• For at udelukke eller udelukke akut myokardieinfarkt foretages ≥2 analyser af troponin. Der findes følgende algoritmer (omtalt nedenfor):
  • 0 h / 1 h-algoritmen: Troponin analyseres straks ved ankomsten (0 timer) og efter 1 gang.
  • 0 h / 2 h-algoritmen: Troponin analyseres straks ved ankomsten (0 timer) og efter 2 timer.
  • 0 h / 3 h-algoritmen: Troponin analyseres straks ved ankomsten (0 timer) og efter 3 timer.
• Ved kronisk myokardieskade er troponinforhøjelsen typisk vedvarende uden signifikant dynamik under gentagen prøvetagning.

Faldgruber, forbehold og konfunderende faktorer ved fortolkning af troponinniveauer

• Patienter med ustabil angina pectoris har ikke forhøjede troponinniveauer. Ustabil angina er et akut koronart syndrom (ACS).
• I det sene og meget sene forløb af myokardieinfarkt (figur 1) kan troponinniveauerne forblive relativt uændrede mellem to målinger (taget med korte intervaller), hvilket ikke gør det muligt at påvise en klar stigning eller et klart fald i troponin.
• Algoritmerne 0 h / 1 h og 0 h / 2 h gælder for alle patienter på skadestuen, uanset hvornår brystsmerterne er opstået. Det var dog kun et mindretal af patienterne i valideringsstudierne, der kom inden for 1 gang, hvilket skaber en vis usikkerhed hos patienterne, der kommer meget tidligt. Yderligere målinger af troponin bør overvejes hos patienter, der henvender sig meget tidligt (<1 gang efter brystsmerternes begyndelse).
• I mindre end 1 % af tilfældene af myokardieinfarkt er frigivelsen af troponin langsommere end normalt, hvilket medfører en forsinkelse i troponinforhøjelsen. Hvis mistanken om myokardieinfarkt forbliver høj, bør yderligere troponinmålinger overvejes.

Årsager til forhøjede troponinniveauer

En lang række tilstande kan føre til forhøjede troponinniveauer i hjertet. Størrelsen eller forløbet af forhøjelsen afklarer ikke årsagen til skaden. Den mest sandsynlige årsag til troponinforhøjelsen angives af den kliniske kontekst. Nedenfor følger en liste over årsager til troponinforhøjelse.

• Akut myokardieinfarkt (STEMI, NSTEMI)
• Hjertekontusion/traume
• Akut hjertesvigt eller kronisk hjertesvigt
• Takotsubo-kardiomyopati
• Perimyokarditis (myokarditis, perikarditis)
• Hjerteprocedure
  • CABG
  • PCI
  • Ablation
  • Implantation af pacemaker, ICD eller CRT
  • Elektrisk kardioversion
  • Biopsi af myokardiet
• Supraventrikulær takyarytmi (f.eks. atrieflimren)
• Ventrikulær takyarytmi (f.eks. ventrikulær takykardi)
• Hypertensiv krise
• Slagtilfælde eller subaraknoidal blødning
• Forgiftning
• Ekstrem fysisk anstrengelse
• Dissektion af aorta
• Valvulær hjertesygdom (f.eks. aortastenose, aortainsufficiens)
• Rhabdomyolyse med hjerteskade
• Lungeemboli
• Alvorlig pulmonal hypertension
• Nyresvigt
• Kritisk syge patienter (f.eks. sepsis, forbrændinger osv.)
• Hypothyroidisme
• Hyperthyreoidisme
• Amyloidose
• Hæmokromatose
• Sarkoidose
• Sklerodermi
• Kardiotoksiske lægemidler (doxorubicin, 5-fluorouracil, herceptin)

Algoritmer til at udelukke og udelukke

ESC (European Society for Cardiology) anbefaler brugen af algoritmer til tidlig udelukkelse og inddragelse. Disse algoritmer er blevet grundigt valideret i prospektive studier og randomiserede kliniske forsøg med alle større troponinanalyser. Algoritmerne bruges på skadestuen til at udelukke eller udelukke myokardieinfarkt. ESC anbefaler i øjeblikket 0 h / 1 h-algoritmen, som i øjeblikket bruges på de fleste nordamerikanske, europæiske og asiatiske hospitaler. Algoritmerne har meget høj sensitivitet for akut myokardieinfarkt.

Troponin-algoritmer bruges ikke til patienter med ST-segmentforhøjelse på EKG. Disse patienter håndteres med en primær PCI-strategi, hvilket betyder, at de gennemgår akut angiografi med henblik på at udføre PCI.

Sygeplejersker bør foretage troponinmålinger umiddelbart efter patientens ankomst (t = 0 timer) og efter 1 gang (± 10 minutter), uanset patientens karakteristika.

Beslutningerne i algoritmerne er baseret på, om troponinniveauet er meget lavt, lavt, højt, eller om der sker en ændring (Δ) under gentagne målinger efter 1, 2 eller 3 timer. Hvert forsøg har defineret cut-offs for disse værdier, som det fremgår af tabel 1.

Tabel 1. Assay-specifikke cut-offs for troponinniveauer

0 h / 1 h-algoritmen

Flowdiagrammet nedenfor viser, hvordan 0 h / 1 h-algoritmen fungerer. Troponin analyseres ved 0 h (ved ankomst) og ved 1 h. Ifølge ESC er dette den bedste metode, og den bør foretrækkes frem for 0 h / 2 h- og 0 h / 3 h-algoritmerne (Wildi et al.).

Det samme princip gælder for 0 h / 2 h-algoritmerne, men med forskellige cut-offs i henhold til tabel 1.

Hjertetroponin ved pludseligt hjertestop

Hjertespecifik Troponin T (TnT) og Troponin I (TnI) analyseres ofte i tilfælde af hjertestop uden for hospital for at afgøre, om hjertestoppet var forårsaget af et akut myokardieinfarkt. Rationalet bag dette er, at myokardienekrose begynder efter 20 minutters fuldstændig myokardieanoksi. Derfor bør hjertestop af andre årsager end akut myokardieinfarkt have lave troponinniveauer i modsætning til hjertestop forårsaget af infarkt, som bør resultere i høje troponinniveauer. Det er dog tvivlsomt, om troponin kan bruges til dette formål. I en undersøgelse af 145 patienter, som genvandt cirkulationen efter hjertestop og gennemgik serielle troponinmålinger og ekkokardiografiske undersøgelser, havde alle individer forhøjede troponinniveauer. Derfor kunne troponinniveauerne ikke bruges til at skelne infarktrelateret hjertestop fra andre årsager. Troponinniveauerne korrelerede heller ikke med overlevelse eller venstre ventrikelfunktion (Agusala et al.).

Referencer

2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) Jean-Philippe Collet, Holger Thiele, Emanuele Barbato, Olivier Barthélémy, Johann Bauersachs, Deepak L Bhatt, Paul Dendale, Maria Dorobantu, Thor Edvardsen, Thierry Folliguet et al. European Heart Journal (2020).

Rubini Gimenez M, Twerenbold R, Reichlin T, et al. Direkte sammenligning af high-sensitivity-cardiac troponin I vs. T til tidlig diagnose af akut myokardieinfarkt. Eur Heart J. 2014 Sep 7;35 (34):2303-11.

Gore MO, Seliger SL, Defilippi CR, et al. Alders- og kønsafhængige øvre referencegrænser for high-sensitivity cardiac troponin T assay. J Am Coll Cardiol. 2014 Apr 15;63 (14):1441-8.

Lee KK, Ferry AV, Anand A, et al; High-STEACS Investigators. Kønsspecifikke tærskler for højfølsomhedstroponin hos patienter med mistanke om akut koronarsyndrom. J Am Coll Cardiol.2019 Oct 22;74 (16):2032-2043.

Mueller T, Egger M, Peer E, et al. Evaluering af kønsspecifikke cut-off-værdier for højfølsomhedshjerte-troponin I- og T-analyser i en akutafdeling – Resultater fra Linz Troponin (LITROP)-undersøgelsen. Clin Chim Acta. 2018 dec;487:66-74.

Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J 2019;40:237-69.

Shah ASV , Anand A , Strachan FE , Ferry AV , Lee KK , Chapman AR , Sandeman D , Stables CL , Adamson PD , Andrews JPM , Anwar MS , Hung J , Moss AJ , O’Brien R , Berry C , Findlay I , Walker S , Cruickshank A , Reid A , Gray A , Collinson PO , Apple FS , McAllister DA , Maguire D , Fox KAA , Newby DE , Tuck C , Harkess R , Parker RA , Keerie C , Weir CJ , Mills NL , High-STEACS investigators. Højsensitiv troponin i evalueringen af patienter med mistanke om akut koronarsyndrom: et trinvist, klynge-randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet 2018;392:919-928.

Wildi K, Nelles B, Twerenbold R, Rubini Gimenez M, Reichlin T, Singeisen H, Druey S, Haaf P, Sabti Z, Hillinger P, Jaeger C, Campodarve I, Kreutzinger P, Puelacher C, Moreno Weidmann Z, Gugala M, Pretre G, Doerflinger S, Wagener M, Stallone F, Freese M, Stelzig C, Rentsch K, Bassetti S, Bingisser R, Osswald S, Mueller C. Sikkerhed og effekt af 0 t/3 t-protokollen til hurtig udelukkelse af myokardieinfarkt. Am Heart J 2016;181:16-25.

Ustabil angina: Er det tid til et requiem? Eugene Braunwald, David A Morrow. Cirkulation . 2013 Jun 18;127 (24):2452-7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001258.