🇸🇪 Diagnostiske kriterier for myelomatose

Klinisk bakgrund

Gränsdragningen mellan smoldering myelom och symtomgivande multipelt myelom är ett av de svåraste besluten i hematologisk praxis. Ligger man för lågt riskerar patienten irreversibel organskada; ligger man för högt utsätts patienten för toxisk behandling utan säker nytta.

Fram till 2014 definierades multipelt myelom enbart av CRAB-kriterierna. Patienter med högprogressivt smoldering myelom som ännu inte utvecklat CRAB-fynd observerades, och en del hann utveckla irreversibel njurskada eller skelettkomplikationer innan behandling initierades. IMWG:s kriterier från 2014 tillförde tre biomarkörer under akronymen SLiM, valda för att var och en var associerad med en progressionsrisk på cirka 80 % inom två år i minst två oberoende studier [1]. Syftet var att möjliggöra behandling innan end-organskada, inte att bredda diagnosdefinitionen [2].

Beräkning av diagnostiska kriterier för multipelt myelom

Diagnosen kräver två villkor samtidigt:

$$\text{Diagnos} = \left(\text{BMPC} \geq 10$$

där BMPC är klonala plasmaceller i benmärg och MDE är en myelomdefinierande händelse. En MDE kan vara valfritt CRAB-fynd eller valfri SLiM-biomarkör. CRAB-fynden ska vara orsakade av plasmacellsjukdomen och inte av annan etiologi. SLiM-biomarkörerna utgörs av ≥60 % klonala plasmaceller i benmärg, FLC-kvot ≥100 med engagerad FLC ≥100 mg/L, samt >1 fokal lesion ≥5 mm på MRT [1].

Härledningen bygger på IMWG:s konsensusprocess 2014, där biomarkörerna valdes utifrån retrospektiva kohortstudier. För FLC-kvoten utgjordes underlaget bland annat av en Mayo-kohort med 586 patienter med smoldering myelom, där den subgrupp om 15 % som hade FLC-kvot ≥100 uppvisade en 2-årsprogressionsrisk på 72 % och en median tid till progression på 15 månader [5]. 2024-uppdateringen preciserar att FLC-kvot ≥100 dessutom förutsätter urinmonoklonalt protein ≥200 mg/24 timmar, eftersom patienter med lågt urinprotein har en särskilt låg progressionsrisk [2].

Tolkning i praktiken

Uppfylls kriterierna ställs diagnosen multipelt myelom och systemisk behandling initieras enligt gällande riskstratifiering. Uppfylls kriterierna inte kvarstår diagnosen smoldering myelom eller MGUS, och patienten följs med regelbundna kontroller. Det är centralt att ≥10 % klonala plasmaceller i benmärg utan myelomdefinierande händelse inte räcker för diagnos: patienten har då smoldering myelom om M-protein är ≥3 g/dL och/eller FLC-kvoten är förhöjd, eller MGUS om M-protein är <3 g/dL [2].

Ett ensamt CRAB-fynd som inte kan förklaras av plasmacellsjukdomen utgör ingen myelomdefinierande händelse. Hyperkalcemi kan bero på primär hyperparatyreoidism, njurinsufficiens på hypertoni eller diabetes, anemi på järnbrist, och skelettlesioner på annan metastaserad cancer. Orsakssambandet måste ställas säkerhetsklassat innan kriteriet räknas [1].

Validering och prestanda

En systematisk översikt med metaanalys från 2023 (11 studier, 3482 patienter) visar att progressionsrisken för SLiM-biomarkörerna var betydligt lägre i studier publicerade efter 2014 än i de studier som låg till grund för kriterierna [3]. För ≥60 % klonala plasmaceller föll 2-årsprogressionsrisken från 86 % till 46 % och mediantiden till progression ökade från 9 till 30 månader. För FLC-kvot ≥100 föll 2-årsrisken från 73 % till 32 % och mediantiden till progression ökade från 15 till 48 månader. För MRI-fokala lesioner saknas studier publicerade efter 2014, varför den ursprungliga skattningen kvarstår oförändrad [3].

I en Mayo-kohort med 421 patienter som förblev klassificerade som smoldering myelom efter att de reviderade kriterierna tillämpats, kunde kvarstående risk stratifieras med BMPC >20 %, M-protein >2 g/dL och FLC-kvot >20. Mediantiden till progression var 110 månader i lågriskgruppen (ingen av tre riskfaktorer), 68 månader i mellangruppen (en riskfaktor) och 29 månader i höggriskgruppen (≥2 riskfaktorer) [4].

En debattartikel från 2026 föreslår att FLC-kvot ≥100 bör strykas som fristående myelomdefinierande händelse, med hänvisning till populationsbaserade data som visar en 2-årsprogressionsrisk på endast 30 % och till att >70 % av patienter med FLC-kvot ≥100 har urinmonoklonalt protein <200 mg, en subgrupp med en 2-årsrisk på 14 % [6]. IMWG har hittills inte reviderat kriterierna [2].

Begränsningar

Kriterierna gäller vid initial presentation och är inte utformade för restaging vid återfall. De tar inte hänsyn till cytogenetisk risk; patienter med t(4;14), del(17p) eller gain(1q) kan ha aggressiv sjukdom även utan uppenbara CRAB-fynd eller SLiM-biomarkörer [2].

Progressionsrisken för SLiM-biomarkörerna har sjunkit i nyare studier, sannolikt till följd av förbättrad bilddiagnostik med känsligare MRI-protokoll och bredare screening av asymtomatiska patienter. En patient som uppfyller SLiM-kriteriet ≥60 % klonala plasmaceller har i nyare data en 2-årsrisk på under 50 %, vilket är betydligt lägre än den 80 %-tröskel som motiverade kriteriets införande [3].

Vanliga fel vid tillämpning är att räkna CRAB-fynd utan att säkerställa orsakssambandet med plasmacellsjukdomen, att förlita sig på FLC-kvot utan att verifiera att engagerad FLC är ≥100 mg/L, att utelämna urinproteinkvantifiering, samt att tolka en ensam MRI-fokal lesion som uppfyllande kriteriet när >1 lesion krävs [1, 2].

Källor

1. Rajkumar SV, m.fl. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014. PMID: 25439696
2. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2024. PMID: 38943315
3. Ludwig H, m.fl. SLiM CRAB criteria revisited: temporal trends in prognosis of patients with smoldering multiple myeloma who meet the definition of 'biomarker-defined early multiple myelom'. EClinicalMedicine 2023. PMID: 36969337
4. Lakshman A, m.fl. Risk stratification of smoldering multiple myeloma incorporating revised IMWG diagnostic criteria. Blood Cancer J 2018. PMID: 29895887
5. Larsen JT, m.fl. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia 2013. PMID: 23183428
6. Chakraborty R, Mohyuddin GR. Time to revise myeloma diagnostic criteria? A decade of accumulated evidence on a serum free light chain ratio of ≥100. Blood 2026. PMID: 41557896