Definition og patofysiologi
ACE-hæmmere udgør en hjørnesten i behandlingen af hjerte-kar-sygdomme, herunder hypertension, hjertesvigt med nedsat ejektionsfraktion (HFrEF) og som sekundærprofylakse efter myokardieinfarkt. Bivirkningerne af ACE-hæmmere og angiotensinreceptorblokkere (ARB) er overvejende relateret til undertrykkelse af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), hvilket kan medføre hypotension, mild azotæmi og kaliumretention. En anden central bivirkningsmekanisme relaterer sig imidlertid til potentiering af kininer.
ACE-enzymet metaboliserer bradykinin og andre tachykininer, såsom substans P. Den formodede mekanisme bag ACE-hæmmer-induceret hoste involverer en sensibilisering af sensoriske nerveender forårsaget af akkumulering af bradykinin. Denne tilstand er ikke dosisafhængig. For angioødem gælder en tilsvarende bradykinin-medieret patofysiologi, hvor akkumuleringen fører til øget vaskulær permeabilitet og vævsødem.
Klinisk billede og symptomer
Hoste
ACE-hæmmer-induceret hoste forekommer hos 5-30% af patienter i behandling med disse lægemidler (i visse guideline-materialer angives en incidens på 10-15%). Hosten er tør eller minimalt produktiv og kan ligne et "cough hypersensitivity syndrome", som er karakteriseret ved en sensitivitet eller kildrende fornemmelse i halsen. Denne form for kronisk hoste forværres ofte ved tale, latter eller fysisk anstrengelse, er hyppigere hos kvinder end hos mænd, og kan vare i årevis. Hos voksne er hoste som den eneste manifestation af astma ("cough-variant asthma") sjælden, og ACE-hæmmer bør altid overvejes som årsag.
Angioødem
Angioødem udgør en anden kinin-medieret bivirkning og forekommer hos cirka 1% af patienter, der behandles med ACE-hæmmere. Det manifesterer sig som akut hævelse af subkutane og submukøse væv, typisk i ansigt, læber, tunge og svælg, hvilket i svære tilfælde kan true luftvejene.
Vurdering og klinisk undersøgelse
Vurderingen af kronisk hoste hos en patient i ACE-hæmmer-behandling kræver en bred differentialdiagnostisk tilgang, da hosten kan skyldes andre hyppige årsager. Det er en udbredt, men ifølge klinisk erfaring fejlagtig antagelse, at ACE-hæmmere, postnasalt dryp, gastroøsofageal reflukssygdom og astma alene eller i kombination står for over 90% af tilfældene af kronisk hoste med normalt røntgenbillede af thorax. En snæver fastholden ved dette koncept fraråder søgningen efter alternative forklaringer.
Ved den kliniske undersøgelse skal man være opmærksom på tegn på andre årsager til hoste:
Postnasalt dryp / Øvre luftvejs-hostesyndrom: Anamnestiske ledetråde omfatter fornemmelse af postnasalt dryp, hyppigt halsrydning samt nysen og rhinoré. Ved næsespekulum-undersøgelse kan man se overskud af mucoid eller purulent sekret, inflammeret og ødematøs nasal slimhinde og/eller polypper. Desuden kan man observere sekret eller en "brostenet" (cobblestoned) slimhinde langs den bagerste pharynxvæg. Der findes dog ingen objektiv metode til at kvantificere postnasalt dryp, og diagnosen beror ofte på subjektive patientoplysninger.
Gastroøsofageal reflukssygdom: Retrosternal brændende fornemmelse efter måltider eller i liggende stilling, hyppig opspyt (eructation), hæshed og halssmerter kan indikere reflukssygdom. Laryngoskopi kan påvise glottis-inflammation som manifestation af tilbagevendende reflukslæk til halsen (laryngopharyngeal reflux), men dette er et uspecifikt fund. Det er vigtigt at bemærke, at mange patienter med symptomatisk refluks ikke oplever kronisk hoste, og mange med postnasalt dryp udvikler ikke hoste.
Diagnostik
Diagnostik af ACE-hæmmer-induceret hoste er overvejende empirisk og bygger på udelukkelse af andre årsager. Specifikke diagnostiske kriterier mangler for det underliggende "cough hypersensitivity syndrome". Diagnosen mistænkes, når alternative etiologier er udelukket ved diagnostisk testning eller mislykkede terapeutiske forsøg.
Hvis patienten har kronisk uforklarlig hoste og samtidig tager en ACE-hæmmer, bør lægemidlet seponeres i en prøveperiode, uanset hvornår hosten debuterede i forhold til opstart af medicinen. Hvis der ikke observeres en formindskelse af hosten efter 1 måned uden medicinen, taler det stærkt imod ACE-hæmmeren som årsag.
For at udelukke andre årsager til hoste med normalt røntgenbillede af thorax kan følgende overvejes:
Astma: Diagnosen kan stilles ved spirometri, der viser luftvejsobstruktion, som varierer over tid eller er reversibel ved bronkodilatation. Udelukkelse af astma kan ske ved en negativ metakolin-provokationstest. Hjemme-måling af ekspiratorisk peak flow kan være en omkostningseffektiv støttende metode.
Eosinofil bronkit: En sjældnere tilstand, der forårsager kronisk hoste ved normalt røntgenbillede. Den karakteriseres ved sputum-eosinofili >3% uden luftvejsobstruktion eller bronchial hyperreaktivitet. Måling af forhøjet koncentration af nitrogenmonoxid i udåndingsluft (FeNO) kan påvise eosinofil luftvejsinflammation og forudsige et gunstigt respons på inhalerede steroider.
Billeddiagnostik: Hvis patienten ikke responderer på behandling rettet mod de hyppigste årsager til hoste, eller hvis disse er udelukket, bør thorax CT overvejes for at udelukke tumorer, tidlig interstitiel lungesygdom, bronkiektasier og atypisk mykobakteriel lungeinfektion. Ved normale fund ved lungefysisk undersøgelse, lungefunktionstest, oxygenering og thorax CT kan patienten trygges med hensyn til fravær af alvorlig pulmonal patologi.
Biomarkører og laboratoriefund
Kildematerialet angiver ingen specifikke biomarkører eller laboratoriefund direkte relateret til diagnostikken af ACE-hæmmer-induceret hoste eller angioødem. Laboratorieundersøgelser ved mistanke om andre årsager til hoste kan omfatte påvisning af eosinofili i sputum (>3%) ved eosinofil bronkit.
Behandling og håndtering
Håndtering af ACE-hæmmer-induceret hoste
Håndteringen af ACE-hæmmer-induceret hoste består i at seponere præparatet. I de fleste tilfælde findes et sikkert alternativ. Angiotensinreceptorblokkere (ARB) fremkalder ikke hoste og bør anvendes som næste valg hos patienter, der ikke tåler ACE-hæmmere på grund af hoste eller angioødem.
Hvis patienten ikke tåler ACE-hæmmere på grund af hyperkaliæmi eller nyreinsufficiens, vil de sandsynligvis opleve de samme bivirkninger ved behandling med ARB. Hos patienter, der er intolerante over for både ACE-hæmmere og ARB, kan kombinationen af hydralazin og isosorbidinitrat (H-ISDN) overvejes som et terapeutisk alternativ, dog er adherence ofte dårlig på grund af det store antal tabletter og en høj incidens af bivirkninger.
Håndtering af angioødem
Behandlingen af arveligt angioødem (HAE) omfatter infusion af plasma-derivert C1INH-protein, en monoklonal antistof mod plasma-kallikrein (lanadelumab) eller en lille-molekylær kallikrein-hæmmer (berotralstat) til profylakse. Til akutte anfald kan plasma-derivert eller rekombinant C1INH-protein, en bradykinin 2-receptor-antagonist (icatibant) eller en kallikrein-hæmmer (ecallantide) anvendes. Ældre, billigere profylaktiske muligheder omfatter attenuerede androgener, som stimulerer produktionen af funktionelt C1INH. Det antifibrinolytiske middel 8-aminocapronsyre kan anvendes til præoperativ profylakse, men er kontraindiceret hos patienter med trombotisk tendens eller arteriel aterosklerose. Fersk frossen plasma kan anvendes ved akutte anfald, hvor nyere modaliteter ikke er tilgængelige.
For ACE-hæmmer-induceret angioødem er de publicerede studier modstridende med hensyn til effekten af bradykinin 2-receptor-antagonister og C1INH-protein. Ved erhvervet C1INH-mangel er behandling af den underliggende autoimmune sygdom eller malignitet indiceret.
Håndtering af andre årsager til kronisk hoste
Behandlingen er ofte empirisk og rettes mod den mest sandsynlige årsag:
Postnasalt dryp: Behandlingen afhænger af den formodede etiologi (infektion, allergi eller vasomotorisk rhinitis) og kan omfatte systemiske antihistaminer, dekongestanter, antibiotika, nasal saltvandsskylning samt nasale pumpesprayer med glukokortikoider, antihistaminer eller antikolinergika.
Gastroøsofageal refluks: Antacida, H2-receptor-antagonister og protonpumpehæmmere anvendes til at neutralisere eller nedsætte produktionen af mavesyre. Yderligere foranstaltninger omfatter diætændringer, elevation af hovedet og overkroppen under søvn samt lægemidler, der forbedrer ventrikeltømningen eller hæmmer strømmen af refluktat (f.eks. alginater).
Cough-variant astma: Reagerer typisk godt på inhalerede glukokortikoider og intermitterende brug af inhalerede β-agonist-bronkodilatatorer.
Eosinofil bronkit: Behandles succesfuldt med inhalerede glukokortikoider.
Lægemidler og praktiske forhold
Når en patient udvikler hoste eller angioødem under behandling med en ACE-hæmmer, er overgang til en ARB indiceret. ARB'er hæmmer RAAS, men gør det ved at blokere effekten af angiotensin II på angiotensin type 1-receptoren, som er ansvarlig for de adverse biologiske effekter på hjerte-remodelering, uden at medføre akkumulering af bradykinin.
ARB'er (losartan, valsartan og candesartan er grundigt evalueret ved HFrEF) bør initieres med startdoser, som kan optrapperes hver 3. til 5. dag ved fordobling af dosis. Ligesom ved ACE-hæmmere skal blodtryk, nyrefunktion og kalium genevalueres inden for 1 til 2 uger efter opstart og følges tæt efter dosisændringer.
Ved HFrEF er fordelene ved neurohumoral antagonisme tæt forbundet med den opnåede dosis, og der bør stræbes efter aggressiv titration til måldoser defineret i kliniske forsøg. I det ambulatoriske forløb kan farmakoterapien optrapperes hver 2. uge, såfremt patienten ikke oplever symptomer på hypotension (træthed og svimmelhed). Manglende evne til at tolerere op- eller titrering af neurohumorale antagonister på grund af hypotension, forværring af hjertesvigt eller progressiv nyreinsufficiens er en dårlig prognostisk markør og kan være et kardinalt tegn på overgang til et avanceret hjertesvigt-fenotype.
Anbefalinger i henhold til retningslinjer
Ifølge gældende retningslinjer (Class I indikation) bør ARB'er anvendes til symptomatiske og asymptomatiske patienter med en ejektionsfraktion under 40%, som er ACE-intolerante af årsager andre end hyperkaliæmi eller nyreinsufficiens. ARB'er er et velegnet alternativ til patienter, der ikke tåler ACE-hæmmere på grund af hoste, hududslæt eller angioødem.
I patienter med HFrEF, som ikke tåler ACE-hæmmere, tyder samlede kliniske data på, at ARB'er er lige så effektive som ACE-hæmmere til at reducere hjertesvigt-relateret morbiditet og mortalitet. Tilføjelsen af candesartan til en ACE-hæmmer førte i CHARM-Added-studiet til en reduktion i det primære endepunkt (kardiovaskulær død eller hjertesvigtshospitalisering), men inkidensen af hyperkaliæmi steg fra 0.7% til 3.4%. Tilføjelsen af valsartan til ACE-hæmmer i Val-HeFT-studiet havde ingen gavnlig effekt på mortaliteten, men reducerede det kombinerede mortalitets- og morbiditetsendepunkt signifikant med 13.2% på grund af færre hjertesvigtshospitaliseringer. Fortolkningen af begge studier kompliceres dog af, at ACE-hæmmer-dosen i placebogruppen kan have være suboptimal.
I et direkte sammenlignende studie (ELITE-II) forbedrede losartan ikke overlevelsen hos ældre hjertesvigtspatienter sammenlignet med captopril, men losartan var signifikant bedre tolereret. I HEAAL-studiet viste høj-dosis losartan (150 mg dagligt) overlegenhed i forhold til lav-dosis losartan (50 mg dagligt) for det kombinerede endepunkt død eller hjertesvigtshospitalisering under 4.7 års opfølgning. Selvom der var flere bivirkninger ved høj dosis, førte disse sjældent til seponering, hvilket indikerer, at optrapering af ARB kan medføre klinisk fordel ved HFrEF.
Prognose og opfølgning
Prognosen for ACE-hæmmer-induceret hoste er god, idet hosten forventes at aftage inden for 1 måned efter seponering. Manglende respons udelukker diagnosen. For patienter med kronisk hoste, hvor de almindelige årsager er udelukket, og som har normale fund ved lungefysisk undersøgelse, lungefunktionstest, oxygenering og thorax CT, er prognosen god med hensyn til fravær af alvorlig pulmonal patologi, og patienten kan trygges.
For patienter med hjertesvigt er det afgørende for prognosen at etablere optimalt titrerede doser af både ACE-hæmmere (eller ARB) og beta-blokkere rettidigt. Data fra store registre i USA og Europa antyder dog, at guideline-styret medicinsk terapi for patienter med HFrEF hyppigt er underudnyttet og underdoseret, hvilket efterlader et betydeligt rum for kvalitetsforbedring. Overgang til et avanceret hjertesvigt-fenotype kan være en konsekvens, hvis patienten ikke tåler neurohumoral blockade på grund af bivirkninger som hypotension eller forværring af nyrefunktionen.
