Definition og terapeutisk rationale
Acetylsalicylsyre er et trombocythæmmende lægemiddel, der irreversibelt hæmmer cyklooxygenase og derved undertrykker syntesen af tromboxan A2. Tromboxan A2 fremmer vasokonstriktion og trombocytaggregation. Da acetylsalicylsyre kun påvirker én af trombocytaktiveringens signalveje, er den trombocythæmmende effekt relativt begrænset sammenlignet med lægemidler, der hæmmer andre trombocytsignalveje.
Skelnen mellem primær og sekundær profylakse er fundamental:
Primærprofylakse omfatter personer uden etableret aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD), koronarsygdom, cerebrovaskulær sygdom eller perifer arteriesygdom.
Sekundærprofylakse vedrører patienter med etableret vaskulær sygdom, hvor acetylsalicylsyre har en væsentligt mere fordelagtig benefit–risk-profil.
Acetylsalicylsyre er ikke en generel kardiovaskulær profylaksebehandling. Hos personer uden etableret ASCVD skal den potentielle reduktion i non-fatalt myokardieinfarkt og iskæmisk apopleksi afvejes mod klinisk betydende gastrointestinal og intrakraniel blødning.
Evidens ved primærprofylakse
Kardiovaskulære endepunkter
Nutidige primærprofylaktiske studier og metaanalyser viser, at acetylsalicylsyre kan reducere non-fatale kardiovaskulære hændelser, men ikke reducerer kardiovaskulær mortalitet eller mortalitet af alle årsager.
Rapporterede relative effekter omfatter:
Omkring 11 % reduktion i kardiovaskulære hændelser i en metaanalyse af primærprofylaktiske studier med deltagelse af personer med en estimeret 10-års kardiovaskulær risiko på 10 %.
Omkring 12 % reduktion i non-fatalt myokardieinfarkt ved lavdosis acetylsalicylsyre.
Omkring 12 % reduktion i non-fatal iskæmisk apopleksi i studier, der specifikt evaluerede dette endepunkt.
Ingen påvist reduktion i kardiovaskulær mortalitet eller mortalitet af alle årsager.
Den absolutte gevinst er beskeden. I den opdaterede systematiske oversigt varierede de absolutte reduktioner i større ASCVD-hændelser fra 0,8 % til 2,5 %. Hos personer med en 10-års kardiovaskulær risiko på omkring 10 % svarede antallet af forebyggede kardiovaskulære hændelser til omtrent antallet af forårsagede større blødninger.
I de samlede analyser af studierne er evidensen ikke væsentligt forskellig afhængigt af alder eller køn. Data fra et studie af raske kvinder tydede på en reduktion i iskæmisk apopleksi, særligt blandt kvinder med risikofaktorer for apopleksi, men denne gevinst var ledsaget af øget alvorlig gastrointestinal blødning og en ikke-signifikant stigning i cerebral blødning.
Blødningsendepunkter
Den væsentligste skadevirkning ved acetylsalicylsyre i primærprofylakse er blødning, som kan optræde relativt kort tid efter behandlingsstart. Rapporterede stigninger omfatter:
Omkring 43 % stigning i større blødninger i en metaanalyse af primærprofylaktiske studier.
Omkring 58 % stigning i større gastrointestinale blødninger.
Omkring 31 % stigning i intrakranielle blødninger.
I en anden metaanalyse steg større blødninger med omkring 50 %, intrakranielle blødninger med omkring 32 % og større gastrointestinale blødninger med omkring 52 %.
Der sås ingen signifikant stigning i fatale blødninger i de citerede analyser. Den kliniske betydning af non-fatale gastrointestinale og intrakranielle blødninger er imidlertid betydelig, navnlig fordi den absolutte kardiovaskulære gevinst er lille i mange primærprofylaktiske populationer.
Blødningsrisikoen er særligt relevant hos ældre. Faktorer, der er forbundet med øget gastrointestinal blødning, omfatter:
Højere alder, med særligt stigende risiko efter 70 år
Mandligt køn
Tidligere sygdom i øvre gastrointestinalkanal
Lever- eller nyresygdom
Flere kardiovaskulære risikofaktorer
Samtidig behandling med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler
Behandling med kortikosteroider
Andre trombocythæmmende eller antitrombotiske lægemidler
Selektive serotoningenoptagshæmmere
Patientudvælgelse
Acetylsalicylsyre bør ikke rutinemæssigt ordineres til personer uden etableret ASCVD. Udvælgelsen kræver samtidig vurdering af:
Estimeret kardiovaskulær risiko
Baseline-blødningsrisiko
Alder
Diabetesstatus
Aktuel forebyggende behandling, særligt statinbehandling
Patientens præferencer efter drøftelse af de forventede absolutte gevinster og skadevirkninger
Benefit–risk-balancen er mindre fordelagtig i den moderne profylaktiske situation, fordi statinbehandling og andre risikofaktorinterventioner reducerer den initiale kardiovaskulære risiko, mens den blødningsrisiko, der er forbundet med acetylsalicylsyre, består.
Aktuelle anbefalinger
Generel primærprofylakse
Europæiske retningslinjer har traditionelt frarådet acetylsalicylsyre til primærprofylakse. Nyere europæiske anbefalinger tillader overvejelse af lavdosis acetylsalicylsyre hos udvalgte personer med diabetes og høj eller meget høj kardiovaskulær risiko, forudsat at blødningsrisikoen ikke er høj. Hos tilsyneladende raske voksne under 70 år med høj eller meget høj kardiovaskulær risiko bør beslutningen individualiseres.
Det overordnede princip er:
Acetylsalicylsyre kan kun overvejes, når den kardiovaskulære risiko er tilstrækkelig høj, og blødningsrisikoen er tilstrækkelig lav til, at den forventede iskæmiske gevinst vurderes at opveje den hæmorrhagiske skadevirkning.
Rutinemæssig behandling af personer med lav eller moderat risiko anbefales ikke.
Amerikanske anbefalinger
Anbefalingerne fra AHA/ACC fra 2019 angiver, at lavdosis acetylsalicylsyre kan overvejes til primærprofylakse hos voksne i alderen 40–70 år med øget kardiovaskulær risiko og uden øget blødningsrisiko. Acetylsalicylsyre anbefales ikke til primærprofylakse hos voksne med øget blødningsrisiko.
Anbefalingerne fra US Preventive Services Task Force fra 2022 er mere restriktive:
Voksne i alderen 40–59 år med en prædikteret 10-års ASCVD-risiko på mindst 10 %: Beslutningen bør individualiseres; behandling udgør en grad C-anbefaling.
Voksne på 60 år eller derover: Initiering af acetylsalicylsyre til primærprofylakse anbefales ikke; dette udgør en grad D-anbefaling.
Hos voksne med diabetes anbefaler American Diabetes Association, AHA og ESC daglig acetylsalicylsyre til sekundærprofylakse, men anbefaler ikke rutinemæssig anvendelse til primærprofylakse. Lavdosis acetylsalicylsyre kan overvejes hos udvalgte patienter med diabetes og øget eller exceptionelt høj ASCVD-risiko, særligt når blødningsrisikoen er lav, og beslutningen træffes efter en omfattende fælles beslutningsproces. Behandlingen er generelt ikke foretrukken hos ældre med diabetes.
Apopleksiprofylakse
Acetylsalicylsyre anbefales ikke længere til primærprofylakse mod iskæmisk apopleksi hos personer med lav eller moderat kardiovaskulær risiko. Selvom acetylsalicylsyre reducerer iskæmiske kardiovaskulære hændelser, opvejes denne gevinst af hæmorrhagiske hændelser, herunder hæmorrhagisk apopleksi, og der er ingen samlet forbedring i mortalitet af alle årsager.
Hos kvinder kan acetylsalicylsyre kun overvejes i udvalgte situationer, hvor den individuelle apopleksirisiko vurderes at overstige blødningsrisikoen. Evidensen understøtter ikke rutinemæssig trombocythæmmende behandling alene på grund af tilstedeværelsen af diabetes i fravær af andre væsentlige kardiovaskulære risikofaktorer.
Diabetes uden etableret ASCVD
Daglig acetylsalicylsyre er ikke rutinemæssigt indiceret ved diabetes uden etableret ASCVD. Behandlingen kan overvejes, når ASCVD-risikoen er meget høj eller exceptionelt høj, og blødningsrisikoen er lav. Beslutningen bør individualiseres, fordi reduktionen i iskæmiske hændelser ledsages af en signifikant stigning i større blødninger.
Livsstilsinterventioner og kontrol af modificerbare risikofaktorer er fortsat grundlaget for profylakse ved diabetes. Dette omfatter rygeophør, mindst 150 minutters aerob fysisk aktivitet ugentligt, vægtkontrol, sund kost, blodtrykskontrol og reduktion af LDL-kolesterol. Forebyggende farmakoterapi, særligt statinbehandling når den er indiceret, medfører ikke den blødningskomplikation, der er forbundet med acetylsalicylsyre.
Perifer arteriesygdom
Acetylsalicylsyre anbefales ikke systematisk ved asymptomatisk perifer arteriesygdom uden klinisk relevant ASCVD. Ved asymptomatisk perifer arteriesygdom med diabetes kan acetylsalicylsyre i en dosis på 75–100 mg overvejes i fravær af kontraindikationer, selv om dette er en selektiv og ikke en rutinemæssig strategi.
Dosis og praktisk ordination
Når acetylsalicylsyre vælges til primærprofylakse, understøtter kildematerialet anvendelse af lavdosis acetylsalicylsyre, generelt inden for intervallet 75–100 mg én gang dagligt. Andre retningslinjer angiver en daglig dosis på 75–162 mg, men evidensen for langtidsprofylakse viser, at doser på 75–100 mg synes at være lige så effektive som højere doser.
Praktiske overvejelser omfatter:
Undgå rutinemæssig initiering hos ældre, særligt personer på 60 år eller derover i henhold til anbefalingen fra US Preventive Services Task Force fra 2022.
Undgå behandling hos patienter med øget blødningsrisiko.
Gennemgå samtidig medicin, der øger risikoen for gastrointestinal eller intrakraniel blødning.
Revurder, om patienten fortsat er en egnet kandidat, efterhånden som alder, nyre- eller leversygdom, vaskulær risiko og samtidig medicinering ændres.
Anvend fælles beslutningstagning frem for at betragte en numerisk risikotærskel som en automatisk indikation.
Overvej permanent seponering efter en individualiseret vurdering hos patienter med lav eller moderat kardiovaskulær risiko, særligt når blødningsrisikoen er høj.
Materialet angiver ikke en specifik strategi for gastroprotektion med protonpumpehæmmere ved primærprofylakse. Det anføres, at mere udbredt anvendelse af protonpumpehæmmere potentielt kan forstærke gevinsten ved acetylsalicylsyre hos primærprofylaktiske patienter med højere risiko, men dette etablerer ikke en generel behandlingsanbefaling.
Acetylsalicylsyre omkring ikke-kardiel kirurgi
Hos patienter, der får acetylsalicylsyre til primærprofylakse, er risikoen for perioperative iskæmiske hændelser tilstrækkelig lav til, at acetylsalicylsyre kan seponeres før ikke-kardiel kirurgi. Permanent postoperativ seponering bør overvejes hos patienter med lav eller moderat ASCVD-risiko og/eller høj blødningsrisiko.
Hvis operationen medfører særlig høj blødningsrisiko, eksempelvis spinalkirurgi eller visse neurokirurgiske eller oftalmologiske indgreb, bør acetylsalicylsyre seponeres i mindst 7 dage.
Disse overvejelser adskiller sig fra situationer med sekundærprofylakse. Hos patienter med etableret kardiovaskulær sygdom har acetylsalicylsyre en etableret rolle i langtidsprofylakse. Hos patienter med tidligere perkutan koronar intervention bør lavdosis acetylsalicylsyre generelt fortsættes perioperativt, medmindre blødningsrisikoen er meget høj.
Særlige situationer
Atrieflimren
Acetylsalicylsyre er ikke effektivt til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer ved atrieflimren. Reduktionen i apopleksirisiko er variabel og beskeden og er ikke større end den, der forventes ved generelt at reducere vaskulær apopleksirisiko. Aktuelle retningslinjer for atrieflimren anbefaler ikke længere acetylsalicylsyre til apopleksiprofylakse. Hos patienter med en lav CHA2DS2-VASc-score er de relevante muligheder antikoagulationsbehandling eller ingen antitrombotisk behandling, ikke acetylsalicylsyre.
Syndromer efter hjerteskade og postperikardiotomisyndromer
Acetylsalicylsyre har en særskilt terapeutisk rolle ved syndromer efter hjerteskade og bør ikke sammenblandes med primær kardiovaskulær profylakse. Ved tidlig postmyokardieinfarkt-perikarditis beskrives et 5–7-dages behandlingsforløb med acetylsalicylsyre kombineret med colchicin som en rimelig tilgang. Denne indikation er behandling af en inflammatorisk komplikation, ikke profylakse hos en i øvrigt sygdomsfri person.
Sammenligning med sekundærprofylakse
Benefit–risk-balancen er væsentligt mere fordelagtig, når ASCVD allerede er etableret. Hos patienter med tidligere myokardieinfarkt, apopleksi, bypasskirurgi, angioplastik, perifer arteriesygdom eller angina reducerer acetylsalicylsyre alvorlige kardiovaskulære hændelser, non-fatalt myokardieinfarkt, koronare hændelser og samlet apopleksi. Reduktionen i iskæmiske hændelser opvejer generelt stigningen i alvorlige blødninger.
Ved kronisk koronarsyndrom er lavdosis acetylsalicylsyre på 75–100 mg én gang dagligt den traditionelle behandling til langtidssekundærprofylakse, med clopidogrel 75 mg én gang dagligt som alternativ hos egnede patienter.
Efter perkutan koronar intervention fortsættes acetylsalicylsyre sædvanligvis på ubestemt tid hos patienter uden allergi, selv om en lavere dosis, eksempelvis 81 mg, kan reducere risikoen for gastrointestinal blødning. Hos udvalgte patienter kan acetylsalicylsyre seponeres efter en kort periode med dobbelt trombocythæmmende behandling, med fortsættelse af monoterapi med en P2Y12-hæmmer i 1–3 måneder efter PCI under passende omstændigheder.
Disse anbefalinger for sekundærprofylakse bør ikke ekstrapoleres til patienter uden etableret ASCVD.
Opfølgning og revurdering
Kildematerialet angiver ingen specifik opfølgningsplan. Da acetylsalicylsyre til primærprofylakse har et snævert og stærkt individualiseret terapeutisk råderum, er løbende revurdering imidlertid afgørende. Opfølgningen bør omfatte:
Om patienten fortsat opfylder den tilsigtede kardiovaskulære risikoprofil
Ny gastrointestinal, renal, hepatisk eller cerebrovaskulær sygdom
Udvikling af faktorer, der øger blødningsrisikoen
Tillæg af nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, kortikosteroider, trombocythæmmere, antitrombotiske lægemidler eller selektive serotoningenoptagshæmmere
Tiltagende alder, særligt over 60–70 år
Om effektiv behandling af risikofaktorer har reduceret den resterende kardiovaskulære gevinst, der forventes ved acetylsalicylsyre
Patientens forståelse af balancen mellem forebyggelse af non-fatale iskæmiske hændelser og større blødninger
Materialet definerer ikke specifikke krav til laboratoriekontrol ved behandling med acetylsalicylsyre. Klinisk observation for blødning og periodisk revurdering af den kardiovaskulære og hæmorrhagiske risiko er derfor centrale elementer i sikker anvendelse.
Prognose
Acetylsalicylsyre til primærprofylakse medfører en beskeden reduktion i non-fatalt myokardieinfarkt og iskæmisk apopleksi, men ingen påvist mortalitetsgevinst. Denne gevinst opvejes af øget risiko for større gastrointestinale og intrakranielle blødninger, idet antallet af forebyggede kardiovaskulære hændelser hos patienter med en 10-års kardiovaskulær risiko på omkring 10 % ofte svarer til antallet af forårsagede større blødninger.
Prognosen bestemmes derfor i mindre grad af eksponeringen for acetylsalicylsyre alene end af patientens underliggende ASCVD-risiko, blødningstendens og gennemførelse af mere effektive forebyggende tiltag såsom rygeophør, fysisk aktivitet, vægtkontrol, sund kost, blodtryksbehandling og reduktion af LDL-kolesterol. I moderne klinisk praksis har acetylsalicylsyre en begrænset og selektiv rolle i primærprofylakse og en væsentligt stærkere rolle i sekundærprofylakse.
