Definition og patofysiologi
Adenosin er et endogent nukleosid, der forekommer naturligt i hele organismen, og som er godkendt til akut terminering af supraventrikulære takykardier (SVT). Stoffet udøver sine elektrofysiologiske effekter ved at binde til G-protein-koblede A1-receptorer på hjertecellernes ekstracellulære overflade. Receptoraktiveringen stimulerer kaliumkanaler (IK.Ach, K.Ado) på en måde, der ligner acetylcholins virkning. Den øgede kaliumkonduktans fører til en forkortelse af atriets aktionspotentialevarighed (APD), hyperpolarisering af membranpotentialet og nedsat atriel kontraktilitet. Tilsvarende ændringer observeres i sinus- og AV-knuden.
Adenosin virker desuden direkte hæmmende på katekolamin-stimuleret adenylatcyklase, hvilket resulterer i et fald i intracellulært cyklisk AMP (cAMP). Dette medfører en reduktion af L-type calcium-strømmen (Ica.L) og pacemaker-strømmen (If) i sinusknudeceller samt et fald i Vmax. Dette kan forårsage skift i pacemaker-lokationen inden for sinusknuden og udløse sinus exit-blok. I AV-knuden inducerer adenosin en transient forlængelse af A-H-intervallet, ofte ledsaget af transient AV-blok af første, anden eller tredje grad, der varer i op til få sekunder. Den AV-nodale ledningsforsinkelse er frekvensafhængig. His-Purkinje-systemet påvirkes generelt ikke direkte af adenosin. Ledningen i normale akcesoriske baner (accessory pathways) påvirkes ikke, men der kan forekomme blok i usædvanlige akcesoriske baner, som har lange ledningstider eller decrementale ledningsegenskaber. Patienter, som har gennemgået hjertetransplantation, udviser en supersensitiv reaktion på adenosin.
Farmakokinetik og lægemiddelinteraktioner
Adenosin fjernes fra den ekstracellulære væske via washout, enzymatisk nedbrydning til inosin, phosphorylering til AMP eller ved reuptake i celler via et nukleosid-transportsystem. Eliminationssystemerne findes i det vaskulære endotel og i erytrocytter, hvilket resulterer i en yderst rapid clearance fra blodbanen. Eliminationshalveringstiden udgør blot 1 til 6 sekunder. Hovedparten af adenosins kliniske effekter opnås under lægemidlets første passage gennem kredsløbet.
Der er væsentlige farmakologiske interaktioner at observere. Methylxanthiner fungerer som kompetitive antagonister, og terapeutiske koncentrationer af theophyllin blokerer fuldstændigt for de eksogene effekter af adenosin. Dipyridamol er en blokker af nukleosid-transporten, som hæmmer reuptake af adenosin. Dette forsinker clearance fra kredsløbet og det interstitielle rum og potenserer dermed adenosins effekt.
Administrationsteknik og dosis
På grund af den ekstremt hurtige clearance gennem cellulært optag i erytrocytter og endotelceller er det afgørende, at adenosin administreres som en hurtig intravenøs bolus. Dette sikrer, at der opnås tilstrækkeligt høje koncentrationer ved virkningsstedet – koronararteriet, der perfunderer AV-knuden – før lægemidlet elimineres. Ved akut korrektion af reentrant SVT er hurtig IV-bolus således en absolut nødvendighed, i modsætning til de fleste andre intravenøse lægemidler, hvor store boluser kan medføre toksicitet eller hæmodynamisk instabilitet.
Standarddosering til terminering af takykardi hos voksne er en bolus på 6 til 12 mg, som injiceres hurtigt intravenøst og efterfølges af en flush. Doser så lave som 2,5 mg kan terminere visse takykardier, og doser på 12 mg eller derunder terminerer 92% af SVT'er, typisk inden for 30 sekunder. Doser over 18 mg er usandsynlige i at konvertere en takykardi og bør ikke anvendes.
Dosisreduktion er indiceret i specifikke situationer. Når adenosin injiceres i en central vene, hos patienter efter hjertetransplantation, eller hos patienter i behandling med dipyridamol, skal startdosis reduceres til 3 mg. Til børn (<50 kg) anbefales en dosis på 0,05 til 0,3 mg/kg.
Klinisk billede og symptomer
Ved korrekt administration af adenosin oplever patienten typisk forbigående bivirkninger i form af hypotension, ubehag i brystet og dyspnø. Hvis takykardien persisterer i fravær af disse effekter, kan det indikere, at bolus ikke er administreret korrekt. Adenosin har en mindre risiko for at forårsage langvarig hypotension sammenlignet med verapamil, hvis takykardien fortsætter efter injektionen.
Vurdering og diagnostisk anvendelse
Adenosin er førstevalgspræparat til akut terminering af SVT, herunder AV-nodal reentry-takykardi (AVNRT) og AV-reentry-takykardi (AVRT), og det er også nyttigt hos børn. Lægemidlet kan inducere AV-nodal blok eller terminere atrielle takykardier (AT) og sinusknude-reentry. Ved atrieflimmer (AFL) eller atrieflimren resulterer adenosin kun i en transient AV-blok og er derfor kun nyttigt til diagnostik, ikke til terapi.
Ved bredde-QRS-takykardi kan adenosin være nyttigt til differentierdiagnostik, da det kan terminere mange SVT'er med abberation eller afsløre den underliggende atrielle mekanisme. Adenosin blokerer ikke ledning over en akcesorisk bane og terminerer generelt ikke ventrikulære takykardier (VT). Der findes dog undtagelser; adenosin kan terminere en specifik gruppe VT'er, hvis opretholdelse afhænger af adrenerg drive, ofte lokaliseret i højre ventrikels udløbsbane (RVOT). Idiopatisk venstre septal VT responderer sjældent. Terminering af en bredde-QRS-takykardi er således ikke fuldstændig diagnostisk for SVT.
Under ablationsprocedurer kan adenosin anvendes til at differentiere ledning over AV-knuden fra ledning over en akcesorisk bane, selvom denne distinktion ikke er absolut, da adenosin kan blokere langsomt ledende akcesoriske baner og ikke altid inducerer blok i AV-knuden.
Bivirkninger og forholdsregler
Transiente bivirkninger forekommer hos næsten 40% af patienter med SVT, der behandles med adenosin. Disse omfatter typisk flushing, dyspne og trykken for brystet. Symptomerne er forbigående, varer under 1 minut og tolereres generelt godt.
Ved abrupt terminering af SVT er ventrikulære ekstrasystoler (PVC), transient sinusbradykardi, sinusarrest og AV-blok almindelige. Adenosin kan disponere for udvikling af atrieflimren, hvilket observeres i 12% af tilfældene i visse studier, formentlig på grund af lægemidlets forkortende effekt på atriets refraktærperiode. Induktion af atrieflimren kan være problematisk hos patienter med WPW-syndrom og hurtig AV-ledning over den akcesoriske bane, hvorved den ventrikulære respons kan øges transient.
Anvendelse ved farmakologisk stresstest
Adenosin anvendes også som vasodilatator ved farmakologisk stresstest i forbindelse med nukleær myokardieperfusions billed-diagnostik (SPECT og PET) hos patienter, der ikke kan motionere tilstrækkeligt, samt til evaluering af rest-iskæmi efter akut koronart syndrom (ACS) eller myokardieinfarkt (MI).
Ved stresstest binder adenosin til fire typer adenosin-receptorer. Binding til A2A-receptorer forårsager koronar vasodilation, mens binding til A1, A2B og A3-receptorer medfører bivirkninger i form af henholdsvis hjerteblok, hvæsen og perifer vasodilation. Adenosin administreres som en vægtbaseret infusion på 140 µg/kg/min over 4 minutter.
Bivirkningerne under infusion omfatter hyperæmi-symptomer hos ca. 50% af patienterne, såsom dybde-træk, brysttrykken, hovedpine, flushing, en pulsforøgelse på 10-20 slag/minut samt et fald i systolisk blodtryk på 10 mmHg. Disse effekter er kortvarige på grund af adenosins halveringstid på 3 sekunder og ophører, når infusionen stoppes. Lavintensitets motion, såsom ben-sving eller håndgrebsøvelser, kan forbedre symptomerne og reducere forekomsten af hjerteblok. Methylxanthiner er kompetitive agonister på adenosin-receptorer og kan ophæve den vasodilaterende effekt; disse skal derfor pauseres i mindst 12 timer før stresstesten. Som modgift ved bivirkninger kan IV aminophyllin anvendes (1 til 2 mg/kg langsomt over 1 til 2 minutter).
Vasodilatatorer er kontraindiceret ved aktiv hvæsen, højgradig AV-blok uden fungerende pacemaker, systolisk blodtryk under 90 mmHg samt generelle kontraindikationer for stresstest (akut MI, ustabil angina, aortadissektion, akut lungeemboli).
Behandling og håndtering i henhold til retningslinjer
Akut håndtering af AVNRT
Ved akut behandling af hæmodynamisk stabile patienter med AVNRT anbefales vagale manøvrer, fortrinsvis i supineret stilling med ben-elevation (Klasse I, niveau B). Hvis dette fejler, er adenosin (6-18 mg IV bolus) first-line terapi (Klasse I, niveau B). Hvis både vagale manøvrer og adenosin fejler, kan verapamil/diltiazem IV (Klasse IIa, niveau B) eller beta-blokkere IV (esmolol eller metoprolol) (Klasse IIa, niveau C) overvejes. Ved hæmodynamisk ustabile patienter anbefales synkroniseret DC-konvertering (Klasse I, niveau B), hvilket også er indiceret, hvis lægemiddelterapi fejler at konvertere eller kontrollere takykardien (Klasse I, niveau B).
Akut håndtering af AVRT
For patienter med AVRT gælder tilsvarende retningslinjer. Vagale manøvrer anbefales (Klasse I, niveau B). Adenosin (6-18 mg IV bolus) anbefales, hvis vagale manøvrer fejler, forudsat at takykardien er ortodrom (Klasse I, niveau B). Hæmodynamisk ustabile patienter eller patienter hvor lægemiddelterapi fejler, tilbydes synkroniseret DC-konvertering (Klasse I, niveau B).
Akut håndtering af bredde-QRS-takykardi
Ved hæmodynamisk ustabile patienter med bredde-QRS-takykardi uden etableret diagnose, anbefales synkroniseret DC-konvertering (Klasse I, niveau B). For stabile patienter anbefales et 12-aflednings EKG under takykardien (Klasse I, niveau C) samt vagale manøvrer i supineret stilling med ben-elevation (Klasse I, niveau C). Adenosin bør overvejes, hvis vagale manøvrer fejler, og der ikke er pre-eksitation på hvile-EKG (Klasse IIa, niveau C). Hvis adenosin fejler, bør procainamid IV overvejes (Klasse IIa, niveau B), og amiodaron IV kan overvejes (Klasse IIb, niveau B). Verapamil er ikke anbefalet til bredde-QRS-takykardi af ukendt ætiologi (Klasse III, niveau B).
Langsigtet terapi
Kilde-materialet angiver, at kateter-ablation er first-line behandling for patienter med symptomatisk, recidiverende AVNRT (Klasse I, niveau B) samt for patienter med symptomatisk, recidiverende AVRT, hvor ablation af den akcesoriske bane anbefales (Klasse I, niveau B).
Prognose og opfølgning
Kilde-materialet indeholder ikke specifikke data vedrørende langtidsprognose eller systematisk opfølgning efter akut adenosin-behandling.
