Leidens kliniske prædiktionsregel for udifferentieret artritis

Klinisk baggrund

Ved nydebuteret artritis, som ikke opfylder klassifikationskriterierne for reumatoid artritis eller en anden specifik reumatologisk diagnose — altså udifferentieret artritis — står klinikeren over for en vanskelig beslutning. Omkring en tredjedel af disse patienter udvikler reumatoid artritis inden for et år, mens 40 til 50 procent går i spontan remission [1]. At starte sygdomsmodificerende behandling (DMARD) hos alle ville indebære overbehandling af en stor andel af patienterne, og at undlade det risikerer at spilde det vindue, hvor tidlig behandling har størst effekt på at forhindre leddestruktion.

Leidens kliniske prædiktionsregel for udifferentieret artritis blev netop udviklet for at strukturere denne beslutning. Den kombinerer let tilgængelige kliniske og laboratoriemæssige variable til en score, som svarer til sandsynligheden for progression til reumatoid artritis inden for et år, og har til formål at identificere både dem, hvis risiko er så lav, at det er sikkert at afvente, og dem, hvis risiko er så høj, at tidlig DMARD-behandling er berettiget.

Beregning af Leidens kliniske prædiktionsregel

Scoren er en vægtet sum af ni variable, hvor vægtene stammer fra logistisk regression med progression til reumatoid artritis inden for et år som endepunkt:

$$\text{Score} = 0{,}02 \times \text{alder} + \text{køn} + \text{symptomlokalisation} + \text{symmetri} + \text{morgenstivhed} + \text{ømme led} + \text{hævede led} + \text{CRP} + \text{RF} + \text{ACPA}$$

Variablene pointgives som følger:

Scoren spænder fra 0 til 14. Reglen blev udledt af Leiden Early Arthritis Clinic, en inceptionskohorte ved Leiden University Medical Center, som siden 1993 har inkluderet patienter med artritis og en symptomvarighed under to år. Af de 1.700 inkluderede patienter havde 570 udifferentieret artritis ved første besøg, og det var denne undergruppe, som blev anvendt til modeludviklingen. Endepunktet var progression til reumatoid artritis efter ACR 1987-kriterierne inden for et år. Variablene blev udvalgt ved logistisk regression, og modellen blev krydsvalideret internt for at kontrollere for overtilpasning [1].

Fortolkning i praksis

Beregneren inddeler patienterne i tre risikobånd:

I det oprindelige udledningsstudie svarede hver pointværdi til en procentvis sandsynlighed for progression til reumatoid artritis [1]. I den eksterne validering blev det bekræftet, at $\geq$8 point havde en høj positiv prædiktiv værdi, mens $\leq$6 point havde en høj negativ prædiktiv værdi [2].

Validering og performance

Udledningskohorten. AUC var 0,89 i den fuldstændige model og 0,87 efter krydsvalidering, hvilket indikerer god diskrimination og begrænset overtilpasning [1].

Ekstern validering i tre europæiske kohorter. van der Helm-van Mil m.fl. validerede reglen i tre uafhængige kohorter fra Storbritannien, Tyskland og Holland [2]. Da VAS for morgenstivhedens intensitet ikke var tilgængelig i alle kohorter, blev den erstattet med morgenstivhedens varighed. Den samlede AUC var 0,88 med kohortespecifikke værdier på 0,83 (Storbritannien), 0,82 (Tyskland) og 0,95 (Holland). Den negative prædiktive værdi for $\leq$6 point var henholdsvis 83 procent, 83 procent og 86 procent. Den positive prædiktive værdi for $\geq$8 point var henholdsvis 100 procent, 93 procent og 100 procent [2].

Systematisk oversigt og metaanalyse. McNally m.fl. identificerede fire valideringsstudier med i alt seks datasæt (n = 1.084) [3]. Ved en tærskel på $\geq$9 var den poolede specificitet 0,99 (95 procent KI 0,95–1,00) og sensitiviteten 0,31 (95 procent KI 0,24–0,37). Med en præ-test-sandsynlighed på 40 procent hævede en score på $\geq$9 post-test-sandsynligheden til 93,6 procent. En lavere tærskel på $\geq$8 gav en positiv likelihood ratio på 9,5 (95 procent KI 6,21–14,54). Forfatterne bemærkede dog metodologiske begrænsninger i de indgående studier og anbefalede yderligere validering [3]. Denne metaanalyse foreslog altså $\geq$9 som den optimale tærskel for høj risiko, hvilket er noget højere end beregnerens $\geq$8.

Indisk validering. Ghosh m.fl. validerede reglen i en kohorte på 50 patienter med tidlig symmetrisk polyartritis i Kolkata, hvoraf 54 procent udviklede reumatoid artritis inden for et år [4]. AUC for Leiden-scoren var 0,897 (SE 0,043). Ingen patient med $\leq$4 point progredierede, og alle med $\geq$7 point udviklede reumatoid artritis. Studiet var lille og fra en population, hvor postinfektiøs artritis er hyppigere end i europæiske kohorter, men resultaterne understøtter reglens anvendelighed også uden for vesteuropæiske populationer [4].

Begrænsninger

Reglen gælder udelukkende patienter med nydebuteret udifferentieret artritis, altså artritis som ikke opfylder klassifikationskriterierne for reumatoid artritis eller en anden specifik reumatologisk diagnose på vurderingstidspunktet. Patienter, som allerede opfylder ACR/EULAR 2010-klassifikationskriterierne for reumatoid artritis, skal ikke pointgives med reglen, da diagnosen da allerede er stillet, og behandlingsbeslutningen skal træffes uafhængigt af scoren.

Reglen er ikke valideret til patienter med en artritisvarighed over to år, og udledningskohorten bestod af patienter henvist til et reumatologisk ambulatorium. Performance i almen praksis, hvor prævalensen af reumatoid artritis er lavere og sammensætningen af differentialdiagnoser anderledes, er mindre velundersøgt.

En praktisk begrænsning er, at morgenstivhedens intensitet måles på en 100 mm VAS, hvilket kræver, at patienten selv vurderer den på undersøgelsestidspunktet. I den eksterne validering manglede dette mål i flere kohorter og måtte erstattes med morgenstivhedens varighed, hvilket indikerer, at variablen kan være vanskelig at standardisere mellem klinikker [2].

Den ubestemte zone (6 til <8 point) udgør et reelt problem. I originalstudiet kunne disse patienter ikke klassificeres pålideligt, og metaanalysen bekræfter, at ingen enkelt tærskel i dette interval giver både tilfredsstillende sensitivitet og specificitet [3]. For disse patienter må en klinisk helhedsvurdering, eventuel billeddiagnostik og opfølgning styre beslutningen.

ACPA vægter dobbelt så tungt som RF (2 point mod 1), hvilket afspejler, at ACPA har en stærkere og mere specifik sammenhæng med progression til reumatoid artritis. Det forudsætter dog, at ACPA-analyse er tilgængelig. Mangler ACPA, mister modellen en af sine mest diskriminerende variable, og scoren bliver mindre pålidelig.

Kilder

1. van der Helm-van Mil AH, le Cessie S, van Dongen H, m.fl. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions. Arthritis Rheum. 2007;56(2):433–40. PMID: 17265478
2. van der Helm-van Mil AH, Detert J, le Cessie S, m.fl. Validation of a prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: moving toward individualized treatment decision-making. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2241–7. PMID: 18668546
3. McNally E, Keogh C, Galvin R, m.fl. Diagnostic accuracy of a clinical prediction rule (CPR) for identifying patients with recent-onset undifferentiated arthritis who are at a high risk of developing rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2014;43(4):498–507. PMID: 24139249
4. Ghosh K, Chatterjee A, Ghosh S, m.fl. Validation of Leiden Score in Predicting Progression of Rheumatoid Arthritis in Undifferentiated Arthritis in Indian Population. Ann Med Health Sci Res. 2016;6(4):205–10. PMID: 28480094