Definition og afgrænsning
Inflammatoriske og autoimmune sygdomme er immunmedierede inflammatoriske sygdomme (IMID), som omfatter reumatoid artrit (RA), psoriasis artrit, spondylartrit, systemisk lupus erythematosus (SLE), systemisk sklerose, vaskulitter, blandet bindevævssygdom, myositis, Sjögrens syndrom, urinsyregigt og antifosfolipidsyndrom (APS). Samlet er disse sygdomme forbundet med øget kardiovaskulær sygdom (CVD), selv om den kardiovaskulære fænotype varierer betydeligt mellem sygdommene.
Kardiovaskulær involvering rækker ud over konventionel aterosklerotisk koronarsygdom. Den kan omfatte:
Accelereret aterosklerose og præmaturt myokardieinfarkt
Koronar mikrovaskulær dysfunktion
Myokarditis og perikarditis
Koronar- eller storkarsarteritis
Pulmonal arteriel vaskulopati og pulmonal hypertension
Arteriel og venøs trombose
Hjerteklapsygdom
Hjerterytmeforstyrrelser
Arteriel stivhed og endoteldysfunktion
Den øgede kardiovaskulære sygdomsbyrde er særlig vigtig, fordi den kan optræde i en yngre alder, muligvis ikke fuldt ud afspejles i konventionelle risikoscorer og kan være den første klinisk betydningsfulde manifestation af en ellers uerkendt inflammatorisk sygdom.
Epidemiologi og sygdomsspecifikke mønstre
Patienter med inflammatorisk reumatisk sygdom har højere kardiovaskulær risiko end baggrundsbefolkningen. Denne overdødelighed og overrisiko er dokumenteret ved en lang række tilstande, herunder urinsyregigt, vaskulitis, systemisk sklerose, myositis, blandet bindevævssygdom, Sjögrens syndrom, SLE og APS. Nogle patientgrupper har en to- til trefoldigt højere prævalens af asymptomatisk aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD) end baggrundsbefolkningen.
Evidensen for præmatur aterosklerose er særlig stærk ved RA og SLE. Ankyloserende spondylitis, psoriasis artrit, antineutrofil cytoplasmatisk antistof-associeret vaskulitis, Takayasu-arteritis, kæmpecellearteritis og APS kan også være forbundet med præmatur aterosklerotisk sygdom.
I en stor britisk klinisk database var autoimmun sygdom forbundet med 23.3 kardiovaskulære hændelser pr. 1000 patientår sammenlignet med 15.0 pr. 1000 patientår hos aldersmatchede kontrolpersoner uden autoimmun sygdom. De største risici blev rapporteret ved systemisk sklerose, Addisons sygdom, SLE og type 1-diabetes. Traditionelle faktorer som rygning, familiær disposition til præmatur koronarsygdom, hypertension og hyperkolesterolæmi forklarede ikke fuldt ud den øgede koronarrisiko.
Reumatoid artrit
RA er forbundet med øget intima-mediatykkelse i carotisarterierne, tidlig plakdannelse og koronar mikrovaskulær dysfunktion. Det er rapporteret, at kvinder med RA havde omtrent dobbelt så høj risiko for myokardieinfarkt som aldersmatchede kontrolpersoner. Kardiovaskulære hændelser optræder tidligere, og cirka halvdelen af de præmature dødsfald ved RA kan være direkte relateret til CVD. Den øgede mortalitet bliver tydelig cirka 7–10 år efter diagnosen og er forbundet med vedvarende sygdomsaktivitet, reumatoid faktor og antistoffer mod cyklisk citrullineret peptid.
RA ledsages også af en højere prævalens af konventionelle kardiovaskulære risikofaktorer. Rygning og insulinresistens er forbundet med både RA og kardiovaskulær risiko. Dyslipidæmi kan være vanskelig at fortolke under aktiv sygdom: Inflammatoriske cytokiner kan sænke LDL- og HDL-koncentrationerne, samtidig med at det aterogene indeks øges, et mønster der beskrives som det »lipidmæssige paradoks«. Højdosis glukokortikoider kan forværre dyslipidæmien.
Systemisk lupus erythematosus og antifosfolipidsyndrom
SLE kan påvirke det kardiovaskulære system via flere mekanismer, herunder:
Koronararteritis
Accelereret aterosklerose
Koronar mikrovaskulær dysfunktion
Perikarditis
Myokarditis
Klapsygdom
APS og Behçets sygdom kan forårsage både arteriel og venøs trombose. Ved SLE kan involvering af nyrearterierne bidrage til vanskeligt regulerbar hypertension. De kardiovaskulære konsekvenser af disse sygdomme afspejler derfor både inflammatorisk karskade og sygdomsspecifikke trombotiske mekanismer.
Systemisk sklerose
Systemisk sklerose rammer primært mikrovaskulaturen og kan medføre pulmonal arteriel vaskulopati og pulmonal arteriel hypertension. Den vejledning, der citeres i kildematerialet, anbefaler at undgå betablokkere ved systemisk sklerose.
Vaskulitter
Den vaskulære fordeling varierer afhængigt af den vaskulitiske sygdom:
ANCA-associerede vaskulitter rammer fortrinsvis arterioler.
Storkarvaskulitter involverer aorta og dens større grene.
Takayasu-arteritis kan medføre nyrearteriestenose, svær hypertension og okklusiv sygdom.
Takayasu-arteritis og kæmpecellearteritis kan medføre obstruktion af subclavia-, axillaris- eller iliacakar med claudicatio i ekstremiteterne.
Kardiovaskulære specialister bør overveje underliggende inflammatorisk sygdom hos unge patienter med ellers uforklaret angina, myokardieinfarkt eller apopleksi.
Patofysiologi
Systemisk inflammation og aterogenese
Vedvarende systemisk inflammation fremmer præmatur aterogenese gennem endotelaktivering og -skade. Inflammatorisk sygdom kan accelerere plakudviklingen, forstærke virkningerne af konventionelle kardiovaskulære risikofaktorer og ændre plaksammensætningen på en måde, der øger risikoen for ruptur.
Patienter med IMID har hyppigere endoteldysfunktion og øget aortastivhed end baggrundsbefolkningen. Behandling af den underliggende inflammatoriske sygdom medfører ikke nødvendigvis regression af disse abnormiteter. Det inflammatoriske miljø kan føre til mere højrisikobetonede plaques uden nødvendigvis at medføre en proportional stigning i den samlede plakbyrde.
Den kardiovaskulære risiko kan således opstå gennem to komplementære processer:
Hurtigere udvikling af aterosklerose
Dannelse af plaques med større tendens til destabilisering og ruptur
Endoteldysfunktion
Det normale endotel er inaktivt, antitrombotisk og antiadhæsivt og regulerer samtidig vasodilatation og vaskulær permeabilitet. Kronisk inflammation, som det ses ved RA og SLE, kan medføre endotelskade, øge endotelapoptosen og forringe den vasodilatoriske funktion.
Proinflammatoriske mediatorer, der er involveret i karskade, omfatter:
Tumornekrosefaktor-α
Interleukin-1
Type I-interferoner, herunder interferon-α
Interleukin-6
Disse mediatorer fremmer endotelaktivering, leukocytadhæsion, øget endotelpermeabilitet og karskade. Kronisk aktivering af toll-like-receptorer, nedsat endotelreparation og øget apoptose af endotelceller kan yderligere vedligeholde den vaskulære dysfunktion.
Immunologiske og tromboinflammatoriske mekanismer
Yderligere mekanismer omfatter virkningerne af:
Antifosfolipidantistoffer
CD4+CD28− cytotoksiske T-celler
Ubalance mellem Th17- og regulatoriske T-celler
Komplementmangel eller overdreven komplementaktivering
Genetiske polymorfismer
Mulige bidrag fra klonal hæmatopoiese
De inflammatoriske signalveje, der er involveret ved RA, overlapper med dem, der er impliceret i aterosklerose. Interleukin-1, interleukin-6, tumornekrosefaktor og den nedstrøms Janus-kinase–signaltransducer- og aktivator-af-transkriptions-signalering bidrager både til ledbetændelse og koronar aterogenese. De nedstrøms virkninger omfatter leukocytadhæsion, endoteldysfunktion, vævsfaktorproduktion, matrixmetalloproteinaseaktivitet, plakdestabilisering og trombedannelse.
Samspil med konventionelle risikofaktorer
Inflammation erstatter ikke konventionelle risikofaktorer; den kan snarere intensivere deres vaskulære virkninger. Rygning, hypertension, dyslipidæmi, insulinresistens og familiær disposition er fortsat klinisk relevante, men deres tilstedeværelse alene forklarer ikke den fulde kardiovaskulære sygdomsbyrde ved autoimmun sygdom.
Lægemiddelrelaterede virkninger kan også bidrage. Glukokortikoider og ciclosporin kan fremme vaskulær dysfunktion, mens højdosis glukokortikoider kan forværre dyslipidæmien.
Klinisk præsentation
Aterosklerotiske præsentationer
Kardiovaskulær præsentation kan omfatte:
Præmatur angina
Myokardieinfarkt
Iskæmisk hjerteinsufficiens
Iskæmisk apopleksi
Perifer arteriesygdom
Pludselig hjertedød
Patienter med IMID, som får myokardieinfarkt, kan have dårligere efterfølgende forløb med hjerteinsufficiens og mortalitet end aldersmatchede personer uden inflammatorisk sygdom.
Mikrovaskulær og inflammatorisk hjertesygdom
Kardiovaskulær sygdom kan også præsentere sig med:
Angina trods begrænset obstruktiv epikardiel sygdom som udtryk for koronar mikrovaskulær dysfunktion
Perikarditiske brystsmerter
Myokarditis eller inflammatorisk kardiomyopati
Hjerterytmeforstyrrelser
Klapsygdom
Pulmonal hypertension relateret til systemisk sklerose eller pulmonal arteriel vaskulopati
SLE er bemærkelsesværdig ved sin brede kardiale fænotype, som kan omfatte koronararteritis, aterosklerose, mikrovaskulær dysfunktion, perikarditis, myokarditis og klapsygdom.
Trombotiske og vaskulære præsentationer
APS og Behçets sygdom kan præsentere sig med arteriel eller venøs trombose. Storkarvaskulitis kan medføre claudicatio i ekstremiteterne, renovaskulær hypertension eller andre manifestationer af obstruktion af aorta og dens grene.
Udredning og fysisk undersøgelse
Klinisk vurdering
Udredningen bør integrere anamnesen for den inflammatoriske sygdom med en konventionel vurdering af den kardiovaskulære risiko. Vigtige forhold omfatter:
Sygdomstype, sygdomsvarighed og sygdomsaktivitet
Vedvarende inflammatorisk aktivitet
Status for reumatoid faktor og antistoffer mod cyklisk citrullineret peptid ved RA
Tidligere arterielle eller venøse trombotiske hændelser
Rygning og familiær disposition til præmatur koronarsygdom
Hypertension, dyslipidæmi og insulinresistens
Eksponering for glukokortikoider, ciclosporin og andre potentielt skadelige behandlinger
Symptomer, der tyder på angina, hjerteinsufficiens, arytmi, perikarditis eller vaskulær obstruktion
Unge patienter med uforklaret angina, myokardieinfarkt eller apopleksi bør udredes for underliggende inflammatorisk sygdom.
Fysisk undersøgelse
Kildematerialet indeholder ikke en detaljeret sygdomsspecifik protokol for den fysiske undersøgelse. Undersøgelsen bør dog rettes mod de beskrevne kardiovaskulære manifestationer, herunder tegn på:
Hypertension
Hjerteinsufficiens
Perikardiel eller myokardiel sygdom
Klapsygdom
Arytmi
Ekstremitetsiskæmi eller claudicatio
Storkarobstruktion
Pulmonal hypertension
Blodtryksmåling er særlig vigtig ved SLE, Takayasu-arteritis og hos patienter med mulig involvering af nyrearterierne.
Kardiovaskulær diagnostik
Risikovurdering
Kildematerialet angiver ingen valideret IMID-specifik kardiovaskulær risikoscore. Generiske risikoscorer anbefales derfor, især QRISK3 hos patienter uden RA eller SLE. Risikoscorer kan undervurdere risikoen, fordi de ikke fuldt ud inddrager inflammatorisk sygdomsaktivitet, sygdomsvarighed, vaskulær fænotype eller behandlingsrelaterede faktorer.
Regelmæssig screening for og monitorering af modificerbare kardiovaskulære risikofaktorer anbefales på tværs af hele IMID-spektret.
Påvisning af subklinisk aterosklerose
Carotisplak kan overvejes i forbindelse med den kardiovaskulære risikovurdering. Påvisning af carotisplak kan bidrage til at identificere asymptomatisk ASCVD hos patienter, hvis risiko ellers kan blive undervurderet.
Koronar computertomografi kan bidrage til vurderingen af den kardiovaskulære risiko ved IMID. Nye CT-baserede mål, herunder perivaskulært fedtdæmpningsindeks og tæthed af det perikoronare fedtvæv, kan give oplysninger om vaskulær inflammation og betragtes som lovende metoder i denne population.
Koronar mikrovaskulær sygdom
Koronar mikrovaskulær dysfunktion er rapporteret ved RA og har prognostisk betydning. Patienter med anginasymptomer uden klar forklaring i form af epikardiel koronarsygdom kan derfor have behov for udredning for mikrovaskulær sygdom, selv om kildematerialet ikke angiver en specifik diagnostisk protokol.
EKG, ekkokardiografi og kardiel magnetisk resonans
Det foreliggende materiale indeholder ikke detaljerede EKG-kriterier, ekkokardiografiske parametre eller protokoller for kardiel magnetisk resonans til vurdering af kardiovaskulær risiko ved IMID. Det identificerer dog hjerterytmeforstyrrelser, myokarditis, perikarditis, klapsygdom, pulmonal hypertension og ventrikeldysfunktion som relevante kardiovaskulære manifestationer, der kræver relevant kardiel udredning.
Biomarkører og laboratoriefund
Kildematerialet angiver ikke et defineret biomarkørpanel eller diagnostiske tærskelværdier for kardiovaskulær risiko ved inflammatorisk og autoimmun sygdom.
Relevante sygdomsrelaterede laboratorieoplysninger omfatter:
Reumatoid faktor og antistoffer mod cyklisk citrullineret peptid, som er forbundet med øget kardiovaskulær mortalitet ved RA
Antifosfolipidantistoffer, som kan bidrage til trombotisk karsygdom
Inflammatoriske cytokinveje, der involverer tumornekrosefaktor, interleukin-1, interleukin-6 og type I-interferoner
Lipidforandringer ved aktiv RA, hvor LDL og HDL kan være reduceret trods et højere aterogent indeks
Dyslipidæmi, der potentielt forværres af højdosis glukokortikoider
Lipidfortolkning ved aktiv inflammatorisk sygdom bør derfor sættes i relation til sygdomsaktivitet og behandlingseksponering frem for at blive vurderet isoleret.
Behandling og håndtering
Tværfaglig behandling
Optimal behandling kræver samarbejde mellem kardiologer og reumatologer. Tidlig erkendelse af immunmedieret kardiovaskulær sygdom, kontrol af inflammationen og systematisk håndtering af kardiovaskulære risikofaktorer er centrale elementer i behandlingen.
Kontrol af den inflammatoriske sygdom
Tilstrækkelig kontrol af den inflammatoriske sygdom anbefales for at reducere den kardiovaskulære risiko. Eksponeringen for glukokortikoider bør minimeres, når det er klinisk muligt, fordi glukokortikoider kan forværre dyslipidæmi og bidrage til vaskulær dysfunktion.
Kildematerialet anfører, at visse antireumatiske behandlinger reducerer kardiovaskulær sygdom hos patienter med reumatisk sygdom og hos nogle patienter med aterosklerotisk koronarsygdom uden reumatologiske sygdomme. Det indeholder ikke tilstrækkelige behandlingsspecifikke regimer eller doser for de enkelte antireumatiske lægemidler.
Lipidbehandling
Lipidsænkende behandling bør anvendes efter principperne for baggrundsbefolkningen hos patienter med inflammatorisk reumatisk sygdom og kronisk koronart syndrom. Kroniske inflammatoriske sygdomme betragtes som risikoforstærkere for ASCVD, hvilket kan tale for opstart af statinbehandling hos personer med borderline-ASCVD-risiko.
Lipidvurderingen bør tage højde for det lipidmæssige paradoks ved aktiv RA, hvor lave LDL- og HDL-koncentrationer kan forekomme samtidig med øget aterogen risiko.
Blodtryksbehandling
Antihypertensiv behandling bør gives efter principperne for baggrundsbefolkningen hos patienter med inflammatorisk reumatisk sygdom og kronisk koronart syndrom. Blodtrykssænkning er forbundet med gunstige kardiovaskulære udfald, uanset om der foreligger koronarsygdom.
Specifikke forhold, der er identificeret i kildematerialet, omfatter:
Ved SLE bør et blodtryksmål på over 130/80 mm Hg opnås.
Diuretika bør undgås ved urinsyregigt.
Betablokkere bør undgås ved systemisk sklerose.
Nyrearteriestenose bør overvejes ved Takayasu-arteritis, når hypertensionen er vanskelig at kontrollere.
Kildematerialet angiver ikke doser for de enkelte antihypertensive lægemidler.
Antitrombotisk behandling
APS og Behçets sygdom kan medføre både arteriel og venøs trombose. Det foreliggende materiale fastslår den trombotiske sammenhæng, men angiver ikke antitrombocytære eller antikoagulerende regimer, doser eller behandlingsvarighed.
Colchicin og antiinflammatorisk kardiovaskulær behandling
Colchicin er godkendt til behandling af koronar aterosklerose og identificeres som et reumatologisk lægemiddel med kardiovaskulære anvendelsesmuligheder. Kildematerialet angiver hverken dosis eller en detaljeret behandlingsstrategi.
Antiinflammatoriske behandlinger rettet mod interleukin-1, interleukin-6 og andre inflammatoriske signalveje omtales som terapeutisk relevante ved kardiovaskulær sygdom. Der angives dog ingen generelle doseringsanbefalinger for disse lægemidler ved IMID-associeret kardiovaskulær risiko.
Retningslinjeanbefalinger
Den vejledning, der er sammenfattet i kildematerialet, understøtter følgende principper:
Screen regelmæssigt for kardiovaskulær risiko. Modificerbare risikofaktorer bør vurderes og behandles ved urinsyregigt, vaskulitis, systemisk sklerose, blandet bindevævssygdom, myositis, Sjögrens syndrom, SLE og APS.
Anvend generiske værktøjer til kardiovaskulær risikovurdering, når det er nødvendigt. Der findes ingen valideret IMID-specifik risikoscore; QRISK3 anbefales især til patienter uden RA eller SLE.
Erkend, at konventionelle scorer kan være ufuldstændige. Inflammatorisk sygdom, sygdomsaktivitet og sygdomsspecifikke vaskulære komplikationer er muligvis ikke tilstrækkeligt repræsenteret.
Behandl lipider og blodtryk som i baggrundsbefolkningen. Dette gælder især patienter med inflammatorisk reumatisk sygdom og kronisk koronart syndrom.
Opnå tilstrækkelig inflammationskontrol. Vedvarende inflammation bidrager til endoteldysfunktion, arteriel stivhed og plakinstabilitet.
Minimer glukokortikoider. Mulige bivirkninger omfatter forværring af dyslipidæmi og vaskulær dysfunktion.
Anvend sygdomsspecifikke forholdsregler. Diuretika bør undgås ved urinsyregigt, betablokkere ved systemisk sklerose, og et blodtryk på over 130/80 mm Hg bør opnås ved SLE.
Overvej vurdering for subklinisk ASCVD. Påvisning af carotisplak og koronar CT kan bidrage til vurderingen af den kardiovaskulære risiko.
Anvend koordineret kardio-reumatologisk behandling. Samarbejde mellem specialerne anbefales for at forbedre erkendelse, forebyggelse og longitudinel håndtering.
Prognose og opfølgning
Inflammatorisk og autoimmun sygdom er forbundet med præmatur kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. Udfaldet kan være dårligere efter myokardieinfarkt med højere risiko for hjerteinsufficiens og død end hos aldersmatchede personer uden IMID. Ved RA kan den øgede kardiovaskulære mortalitet blive tydelig 7–10 år efter diagnosen, især ved vedvarende sygdomsaktivitet og seropositivitet.
Opfølgningen bør derfor være longitudinel og omfatte:
Periodisk vurdering af den kardiovaskulære risiko
Fornyet vurdering af rygning, blodtryk, lipidstatus og insulinresistens
Monitorering af den inflammatoriske sygdoms aktivitet
Gennemgang og minimering af eksponeringen for glukokortikoider
Vurdering for nytilkommen angina, myokardieinfarkt, apopleksi, hjerteinsufficiens, arytmi eller vaskulær obstruktion
Overvejelse af vurdering for carotisplak eller koronar CT, når risikovurderingen er usikker
Løbende kommunikation mellem kardiologi og reumatologi
Kildematerialet definerer ikke et universelt opfølgningsinterval eller et sygdomsspecifikt monitoreringsprogram. Opfølgningens intensitet bør afspejle den inflammatoriske sygdom, dens aktivitet, tidligere kardiovaskulær sygdom, trombosehistorik og tegn på subklinisk vaskulær involvering.
