Transtubulær kaliumgradient (TTKG)

Klinisk baggrund

Når en patient præsenterer sig med dyskaliæmi, er det centrale differentialdiagnostiske spørgsmål, om nyrerne håndterer kalium korrekt: udskiller de for meget ved hypokaliæmi eller for lidt ved hyperkaliæmi? U-kalium i en spoturin er ikke i sig selv et tilstrækkeligt mål, fordi koncentrationen afhænger lige så meget af urinflowet som af den tubulære kaliumsekretion. Ved lav flowhastighed kan U-kalium være høj, selv om nyren konserverer kalium tilstrækkeligt, og omvendt.

Den transtubulære kaliumgradient (TTKG) blev udviklet for at adskille kaliumsekretionen i den kortikale samlerør fra flow-effekten. Indekset er semikvantitativt og estimerer kaliumkoncentrationen i tubulusvæsken ved enden af det kortikale samlerør, korrigeret for vandreabsorptionen distalt herfor [1]. Det er altså ikke et risikostratificeringsinstrument, men et fysiologisk ræsonnement, som skal besvare, om nyrens kaliumhåndtering er hensigtsmæssig i forhold til serumkaliumniveauet.

Beregning af den transtubulære kaliumgradient

TTKG beregnes som:

$$\text{TTKG} = \frac{U\text{-kalium} \times S\text{-osmolalitet}}{S\text{-kalium} \times U\text{-osmolalitet}}$$

Variablerne er U-kalium og S-kalium i mEq/L samt U-osmolalitet og S-osmolalitet i mOsm/kg. Den matematiske idé er, at U-osmolalitet divideret med S-osmolalitet estimerer graden af vandreabsorption i samlerøret. Ved at multiplicere U-kalium med forholdet mellem S-osmolalitet og U-osmolalitet "korrigeres" U-kalium for denne vandreabsorption, og resultatet skal afspejle kaliumkoncentrationen i tubulusvæsken ved det kortikale samlerørs slutpunkt.

Udledningsstudiet blev udført af Ethier og medarbejdere ved University of Toronto og publiceret i 1990 [1]. Studiet omfattede raske forsøgspersoner, hos hvem der blev fremkaldt hypokaliæmi (ved kaliumdepletion af ikke-renal årsag) henholdsvis hyperkaliæmi (ved peroral kaliumkloridbelastning på 50 mmol). Man undersøgte også patienter med hyperaldosteronisme og gav raske forsøgspersoner fludrokortison for at stimulere kaliumsekretionen maksimalt. Det modellerede effektmål var TTKG ved en kendt, fysiologisk defineret kaliumstatus.

Fortolkning i praksis

TTKG skal altid fortolkes i forhold til S-kalium: den samme absolutte værdi har forskellig betydning ved hypo- og ved hyperkaliæmi. De referenceværdier, Ethier m.fl. etablerede, udgør fortsat grundlaget for fortolkningen [1].

Ved hypokaliæmi af ikke-renal årsag blev TTKG målt til 0,9 ± 0,2, mens patienter med hypokaliæmi udløst af hyperaldosteronisme havde en TTKG på 6,7 ± 1,3 [1]. Efter peroral kaliumbelastning hos normokaliæmiske personer steg TTKG til 13,1 ± 3,8 og efter fludrokortisonstimulering til 11,8 ± 3,6 [1]. Det bekræfter, at en nyre, som aktivt udskiller kalium, bør have en TTKG over cirka 10 ved hyperkaliæmi, og at en værdi under 5 ved hyperkaliæmi tyder på, at den tubulære kaliumsekretion er utilstrækkelig.

Validering og performance

TTKG har ikke gennemgået en formel ekstern validering i moderne forstand med rapporteret c-statistik eller kalibreringsanalyse. Det er et fysiologisk udledt indeks og ikke en prædiktionsmodel, og dets performance er vurderet gennem kliniske kohortestudier snarere end gennem diskriminationsmål.

Wu og medarbejdere evaluerede TTKG i en prospektiv kohorte på 99 patienter med kronisk normotensiv hypokaliæmi på et tertiært medicinsk center [2]. En TTKG over 3 blev brugt som tærskel til at definere høj kaliumudskillelse i urinen. Denne tærskel var universelt opfyldt hos patienter med renal tubulopati (Gitelmans syndrom, Bartters syndrom, distal renal tubulær acidose), hvilket bekræfter, at TTKG identificerer renalt kaliumtab, når det foreligger. Dog havde over halvdelen af patienterne med gastrointestinale årsager (anoreksi/bulimi, misbrug af afføringsmidler) også en TTKG over 3, hvilket betyder, at en forhøjet værdi ikke med sikkerhed adskiller renalt fra ekstrarenalt kaliumtab [2]. Forfatterne fandt, at forholdet mellem U-natrium og U-klorid var et mere differentierende mål i denne population.

Begrænsninger

TTKG hviler på to fysiologiske antagelser, som skal være opfyldt, for at indekset er meningsfuldt. For det første forudsætter beregningen, at U-osmolaliteten afspejler osmolaliteten i tubulusvæsken ved enden af det kortikale samlerør. Det gælder kun, når ADH virker, og vandreabsorptionen i samlerøret er aktiv, hvilket i praksis kræver, at U-osmolaliteten overstiger S-osmolaliteten. Ved vanddiurese, når U-osmolaliteten er lavere end S-osmolaliteten, bryder antagelsen sammen, og TTKG bliver ufortolkelig. Ethier m.fl. påviste allerede i udledningsstudiet, at TTKG var lav trods hyperaldosteronisme under vanddiurese [1].

For det andet forudsætter indekset, at natriumreabsorptionen distalt for det kortikale samlerør er ubetydelig. Er U-natrium lav (under 25 mEq/L), er en betydelig andel af natriummet allerede reabsorberet i samlerøret, og U-osmolaliteten afspejler da ikke længere forholdene ved det kortikale målepunkt. Beregneren bør derfor kun anvendes, når U-natrium overstiger 25 mEq/L.

En yderligere begrænsning er, at TTKG ikke tager højde for kaliumreabsorption i den medullære samlekanal, hvilket kan forekomme ved kaliumdepletion. Under sådanne forhold kan TTKG undervurdere den faktiske sekretion i det kortikale samlerør. Ethier m.fl. bemærkede, at en allerede eksisterende hypokaliæmi kunne sænke TTKG trods høj aldosteronaktivitet [1].

Sammenfattende er TTKG's validitet blevet betvivlet i den nefrologiske litteratur, og instrumentet bør ikke anvendes som eneste beslutningsgrundlag. Det skal fortolkes sammen med U-natrium, U-klorid, syre-base-status og den kliniske sammenhæng. Alternative mål som forholdet mellem U-kalium og U-kreatinin kan overvejes, særligt når forudsætningerne for TTKG ikke er opfyldt.

Kilder

1. Ethier JH, Kamel KS, Magner PO, Lemann J Jr, Halperin ML. The transtubular potassium concentration in patients with hypokalemia and hyperkalemia. Am J Kidney Dis. 1990;15(4):309-15. PMID: 2321642
2. Wu KL, Cheng CJ, Sung CC, m.fl. Identification of the Causes for Chronic Hypokalemia: Importance of Urinary Sodium and Chloride Excretion. Am J Med. 2017;130(7):846-855. PMID: 28213045