S-osmolalitet/osmolaritet

Klinisk baggrund

Den beregnede serumosmolalitet har to hovedformål i klinikken. Det første er at udgøre nævneren i det osmolale gap, altså forskellen mellem den laboratoriemålte og den beregnede osmolalitet. Et forhøjet osmolalt gap tyder på tilstedeværelse af osmotisk aktive stoffer, som formlen ikke indfanger, først og fremmest toksiske alkoholer som metanol og ethylenglykol. Det andet formål er at estimere den effektive osmolalitet (tonicitet) ved udredning af hyper- eller hyponatriæmi, hvor urea udelades, fordi det er en ineffektiv osmol, der frit passerer cellemembranerne.

Uden en beregnet osmolalitet kan det osmolale gap ikke bestemmes, og dermed mangler et vigtigt screeningsværktøj ved mistanke om forgiftning med toksiske alkoholer. Laboratoriemåling af metanol og ethylenglykol med gaskromatografi er ikke umiddelbart tilgængelig på de fleste hospitaler, hvilket gør det osmolale gap til en tidskritisk surrogatmarkør i den akutte situation.

Beregning af serumosmolalitet/-osmolaritet

Den formel, beregneren anvender, er:

$$\text{S-osmolalitet} = 2 \times \text{Na} + \frac{\text{glukose}}{18} + \frac{\text{BUN}}{2{,}8}$$

hvor Na angives i mEq/L og glukose samt blodurinstofkvælstof (BUN) i mg/dL. I SI-enheder, med alle koncentrationer i mmol/L, forenkles formlen til:

$$\text{S-osmolalitet} = 2 \times \text{Na} + \text{glukose} + \text{urea}$$

Denne formel svarer til den, som Worthley m.fl. foreslog i 1987 som den enkleste og mest robuste beregningsmetode [2]. Den bygger på, at natrium med tilhørende anioner (klorid og bikarbonat) udgør den dominerende andel af plasmaosmolaliteten, hvorfor en fordobling af natriumkoncentrationen tilnærmer deres samlede bidrag. Glukose og urea adderes med omregningsfaktorer, som konverterer fra mg/dL til mOsm/kg. Den oprindelige formel fra Dorwart og Chalmers (1975) brugte en koefficient på 1,86 for natrium og inddrog en konstant [1], men senere sammenlignende studier har vist, at denne mere komplekse formel præsterer dårligere end den forenklede med koefficienten 2 [3,4].

Udledningskohorten for Worthleys formel bestod af 300 patienter: 100 raske personer, 100 hospitalspatienter og 100 intensivpatienter, hos hvem plasmaosmolaliteten blev målt og sammenlignet med værdier beregnet med fem forskellige publicerede formler [2]. Den enkleste formel gav den mindste forskel mellem målt og beregnet osmolalitet i alle tre grupper.

Fortolkning i praksis

Den beregnede værdi har i sig selv to anvendelser, som fører til forskellige kliniske konklusioner:

Det osmolale gap beregnes som målt osmolalitet minus beregnet osmolalitet. Traditionelt angives referenceintervallet som minus 10 til plus 10 mOsm/kg, men flere forfattere har argumenteret for, at det sande interval er snævrere, omkring 0 ± 2 mOsm/kg, når den forenklede Worthley-formel anvendes [4]. Et osmolalt gap over 10 mOsm/kg bør give mistanke om osmotisk aktive stoffer, som formlen ikke dækker: toksiske alkoholer, ethanol, acetone eller iatrogene stoffer som mannitol.

Den effektive osmolalitet anvendes ved hyponatriæmi til at skelne hypoton hyponatriæmi (lav effektiv osmolalitet) fra tilstande, hvor et lavt natrium ledsages af ineffektive osmoler, for eksempel uræmi eller hyperglykæmi med natriumfortynding. Ved hyperglykæmi korrigeres natrium med cirka 1,6 mmol/L per 5,6 mmol/L (100 mg/dL) stigning i glukose, hvilket er en separat beregning, som ikke erstattes af den effektive osmolalitet, men supplerer den.

Validering og performance

Flere eksterne valideringsstudier har sammenlignet forskellige beregningsformler med den målte osmolalitet. Rasouli og Kalantari analyserede 210 serumprøver og sammenlignede 18 publicerede formler [3]. Multivariat lineær regression viste, at natrium, BUN, glukose og kalium var signifikante prædiktorer for osmolaliteten. Dorwart-Chalmers' formel præsterede dårligere end den forenklede Worthley-formel. Forfatterne anbefalede Worthleys formel til hurtig hovedregning.

Rasouli sammenfattede i 2016 den samlede videnskabelige status og anbefalede udtrykkeligt, at Dorwart-Chalmers' formel fjernes fra lærebøger og autoanalysatorer og erstattes med Worthleys enkleste ligning [4]. Han foreslog også, at referenceintervallet for det osmolale gap korrigeres til 0 ± 2 mOsm/L i stedet for det traditionelle interval.

Hvad angår det osmolale gaps diagnostiske performance som screeningstest for forgiftning med toksiske alkoholer, har resultaterne været blandede. Lynd m.fl. evaluerede 131 patienter på to tertiære hospitaler, hvoraf 20 havde metanol- eller ethylenglykolkoncentrationer over tærsklen for antidotbehandling [5]. Ved et osmolalt gap på 10 mOsm/kg var sensitiviteten 0,90 for at identificere de patienter, der havde behov for antidot, men specificiteten var kun 0,22. For patienter med behov for hæmodialyse var sensitiviteten 1,0. Brug af en ethanolkoefficient på 1,25 øgede specificiteten uden at påvirke sensitiviteten.

Krahn og Khajuria fandt, at det osmolale gap under kontrollerede forhold havde høj sensitivitet og specificitet til at forudsige toksiske flygtige stoffer, men at gennemsnitsværdien for gappet ikke var konstant over tid [6]. I en retrospektiv analyse fra 1996 til 2004 steg middelgappet med 12 mOsm/kg, hvilket betød, at det traditionelle referenceinterval gav ringe diagnostisk nøjagtighed, når data fra flere år blev slået sammen. Forfatterne frarådede beregning ved sengekanten og understregede behovet for laboratoriespecifikke referenceintervaller.

Sutter m.fl. kombinerede osmolalt gap, aniongap og serumcalcium i en prædiktiv model hos 102 patienter med mistanke om ethylenglykolforgiftning, hvoraf 45 havde bekræftet forgiftning [7]. Modellen havde et c-indeks på 0,81, en sensitivitet på 78 procent og en specificitet på 89 procent. Forfatterne understregede, at den kliniske vurdering fortsat er afgørende, og at ingen enkelt laboratorieparameter er tilstrækkelig.

Begrænsninger

Den vigtigste begrænsning er, at beregneren kun giver den beregnede osmolalitet. For at bestemme det osmolale gap kræves en laboratoriemålt osmolalitet, helst bestemt ved frysepunktssænkning. Måling med damptryksmetode (vapor pressure osmometry) overser flygtige stoffer som metanol og ethanol og må ikke anvendes til gapberegning ved mistanke om forgiftning med toksiske alkoholer.

Ved betydende ethanolpåvirkning skal ethanolens bidrag til osmolaliteten lægges til den beregnede osmolalitet, ellers overvurderes gappet fejlagtigt. Beregnerens faldgruber angiver faktoren ethanol/3,7 (mg/dL) baseret på Purssell m.fl., som validerede ethanolkoefficienten [8]. Khajuria og Krahn fandt, at der var behov for en koefficient på 1,20 for ethanol og 1,15 for glukose for at optimere gapberegningen [9], hvilket indikerer, at ingen enkelt koefficient er perfekt under alle forhold.

Det osmolale gap kan være normalt eller lavt ved sen præsentation af forgiftning med toksiske alkoholer, fordi modersubstansen, alkoholen, metaboliseres til syrer, som i stedet driver aniongappet opad. Et normalt osmolalt gap udelukker dermed ikke forgiftning med toksiske alkoholer, hvis metaboliseringen allerede er sket [10]. Omvendt kan et forhøjet osmolalt gap have andre årsager end toksiske alkoholer: ketoacidose, laktatacidose, kronisk nyresvigt med ophobning af osmotisk aktive metabolitter eller iatrogene stoffer.

Formlen gælder for voksne patienter med normal koncentration af plasmaproteiner og lipider. Ved kraftig hyperlipidæmi eller hyperproteinæmi kan pseudohyponatriæmi give misvisende lave natriumværdier, hvis målingen sker med indirekte ionselektiv elektrode, hvilket igen giver en fejlagtigt lav beregnet osmolalitet. Direkte måling af natrium (point of care eller direkte ISE) påvirkes ikke af dette.

Kilder

1. Dorwart WV, Chalmers L. Comparison of methods for calculating serum osmolality. Clin Chem. 1975;21(2):190-4. PMID: 1112024
2. Worthley LI, Guerin M, Pain RW. For calculating osmolality, the simplest formula is the best. Anaesth Intensive Care. 1987;15(2):199-202. PMID: 3605570
3. Rasouli M, Kalantari KR. Comparison of methods for calculating serum osmolality: multivariate linear regression analysis. Clin Chem Lab Med. 2005;43(6):635-40. PMID: 16006260
4. Rasouli M. Basic concepts and practical equations on osmolality: Biochemical approach. Clin Biochem. 2016;49(12):936-41. PMID: 27343561
5. Lynd LD, Richardson KJ, Purssell RA m.fl. An evaluation of the osmole gap as a screening test for toxic alcohol poisoning. BMC Emerg Med. 2008;8:5. PMID: 18442409
6. Krahn J, Khajuria A. Osmolality gaps: diagnostic accuracy and long-term variability. Clin Chem. 2006;52(4):737-9. PMID: 16455871
7. Sutter ME, Al-Khameess WA, Abramson JL m.fl. Predictors of ethylene glycol ingestion cases called into a regional poison center. J Med Toxicol. 2012;8(2):130-4. PMID: 22231275
8. Purssell RA, Pudek M, Brubacher J m.fl. Derivation and validation of a formula to calculate the contribution of ethanol to the osmolal gap. Ann Emerg Med. 2001;38(6):653-9. PMID: 11719745
9. Khajuria A, Krahn J. Osmolality revisited: deriving and validating the best formula for calculated osmolality. Clin Biochem. 2005;38(6):514-9. PMID: 15885229
10. Kraut JA. Diagnosis of toxic alcohols: limitations of present methods. Clin Toxicol (Phila). 2015;53(7):589-95. PMID: 26114345