Urea/kreatinin-ratio

Klinisk baggrund

Ved akut nyreskade er det centrale diagnostiske trin at skelne mellem prærenal årsag (nedsat perfusion med bevaret tubulær funktion) og intrinsisk nyreskade (først og fremmest akut tubulær nekrose). Forskellen har behandlingsmæssige konsekvenser: prærenal azotæmi svarer på volumenekspansion, mens for kraftig væsketilførsel ved intrinsisk skade kan forværre ødem og prognose. Kliniske tegn, anamnese og urinundersøgelse er ofte utilstrækkelige til med sikkerhed at skelne, særligt på akutmodtagelsen, hvor tid og oplysninger om udgangskreatinin kan mangle.

Urea/kreatinin-ratioen blev netop udviklet for at udfylde dette hul. Idéen bygger på, at urea til forskel fra kreatinin reabsorberes i de proksimale tubuli, og at denne reabsorption øges ved hypovolæmi gennem antidiuretisk hormon. Ved prærenal azotæmi skulle urea dermed stige hurtigere end kreatinin, og ratioen blive forhøjet. Konceptet blev lanceret af Fishberg i 1939 og har siden figureret i lærebøger i intern medicin, nefrologi og intensiv medicin [1].

Problemet er, at evidensgrundlaget for ratioens diagnostiske evne er tyndt, og at moderne forskning aktivt betvivler dens anvendelighed til det tilsigtede formål.

Beregning af urea/kreatinin-ratioen

$$\text{Urea/kreatinin-ratio} = \frac{\text{Urea (BUN) [mg/dL]}}{\text{P-kreatinin [mg/dL]}}$$

Angives urea i mmol/L, hvilket er standard i dansk laboratoriepraksis, omregnes først til mg/dL:

$$\text{Urea (mg/dL)} = \text{Urea (mmol/L)} \times 2{,}8$$

Den konventionelle fortolkning bygger på en tærskel ved 20 (i mg/dL-enheder). En ratio over 20 er traditionelt blevet tolket som tegn på prærenal azotæmi og en ratio under 20 som tegn på intrinsisk nyreskade. I internationale enheder (urea i mmol/L, kreatinin i µmol/L) svarer det til en tærskel ved cirka 100 [1].

Udledningen mangler en formel udviklingskohorte i moderne forstand. Ratioen stammer fra fysiologiske observationer fra slutningen af 1930'erne og er aldrig blevet systematisk valideret i et dedikeret udledningsstudie med defineret population og effektmål [1].

Fortolkning i praksis

Denne fortolkning er den, lærebøgerne traditionelt præsenterer, og den, beregneren bygger på. Den skal dog anvendes med stor forsigtighed, fordi den diagnostiske performance er dårligt dokumenteret (se næste afsnit).

En ratio over 20 kan også opstå af grunde, der intet har med den renale perfusion at gøre. Øvre gastrointestinal blødning øger ureaproduktionen ved nedbrydning af absorberet blodprotein. Højt proteinindtag, katabolisme ved feber, traume, infektion eller tyreotoksikose samt lægemidler som kortikosteroider og tetracykliner øger alle proteinomsætningen og dermed ureaniveauet uafhængigt af nyreperfusionen [1]. Omvendt giver lavt proteinindtag, leversygdom og rabdomyolyse lave ratioer, som kan maskere en prærenal komponent [1].

Validering og performance

Det største studie, som specifikt har undersøgt ratioens diagnostiske evne, blev gennemført på akutmodtagelsen ved universitetshospitalet i Nantes [1]. I løbet af 13 måneder blev 1103 voksne patienter med P-kreatinin over 133 µmol/L (1,5 mg/dL) ved ankomsten inkluderet. Prærenal AKI blev defineret som kreatinin, der vendte tilbage til højst 110 % af udgangsværdien inden for 7 dage, og intrinsisk AKI som de tilfælde, der ikke opfyldte dette kriterium. Fordelingen blev 45 % prærenal og 55 % intrinsisk AKI.

Resultatet var entydigt negativt. Middelratioen var henholdsvis 90,6 og 91,3 (i mmol/L-enheder) i den prærenale og den intrinsiske gruppe uden statistisk forskel (p = 0,758). ROC-analysen gav en AUC på præcis 0,5, hvilket betyder, at ratioen manglede enhver diskriminerende evne. Ved den konventionelle tærskel 100 var sensitiviteten 70,1 %, men specificiteten kun 32,6 % [1].

Et retrospektivt studie fra Austin Hospital i Melbourne omfattede 20.126 hospitalspatienter, hvoraf 3641 havde AKI efter RIFLE-kriterierne [2]. Fordelingen af ratioen viste ingen bimodalitet, hvilket taler imod, at den adskiller to distinkte tilstande. Patienter med en ratio over 20 havde paradoksalt nok højere hospitalsmortalitet end dem med en ratio under 20 (29,9 % mod 18,4 %), også efter justering for confoundere i multivariabel analyse (OR 5,73 mod 3,32). Forfatterne fandt en J-formet kurve med den laveste mortalitet ved en ratio på 15 til 20 og konkluderede, at ratioen ikke kan bruges til diagnostisk at skelne prærenal fra intrinsisk AKI, men muligvis har prognostisk værdi som markør for sygdommens sværhedsgrad [2].

Rachoin m.fl. studerede to kohorter af kritisk syge patienter, en udledningskohorte med 1010 patienter og en valideringskohorte med 10.228 patienter [3]. I begge kohorter var en ratio over 20 forbundet med øget mortalitet og lavere sandsynlighed for at påbegynde dialysebehandling. Forfatterne foreslår, at den lavere frekvens af dialyse delvis kan skyldes, at klinikere fejltolker en høj ratio som prærenal og derfor tøver med at eskalere behandlingen. De anbefaler udtrykkeligt, at ratioen ikke bruges til at klassificere AKI hos kritisk syge patienter [3].

Begrænsninger

Ratioens grundlæggende svaghed er, at ureaproduktionen påvirkes af mange andre faktorer end den renale perfusion. Gastrointestinal blødning, proteinindtag, katabolisme og kortikosteroider øger urea uafhængigt af nyrefunktionen. Leversygdom og malnutrition sænker urea og kan skjule en prærenal årsag. Rabdomyolyse sænker ratioen, fordi kreatinin stiger hurtigt fra muskelnedbrydningen, samtidig med at urea kan være normalt [1].

Ratioen forudsætter en dikotomi mellem prærenal og intrinsisk AKI, som sandsynligvis sjældent findes i ren form. Klinisk AKI udgør snarere et spektrum, hvor funktionel og strukturel skade optræder samtidig i varierende forhold og skifter over tid [1]. En enkeltmåling ved ankomsten kan derfor ikke indfange denne dynamik.

Hos kritisk syge patienter er ratioen særligt upålidelig, fordi BUN korrelerer med alder og sygdommens sværhedsgrad snarere end med den renale perfusion [3]. Hos patienter med nedsat muskelmasse, som er hyppigt ved kronisk sygdom og høj alder, stiger kreatinin langsommere ved et givet fald i GFR, hvilket kunstigt kan hæve ratioen uafhængigt af patofysiologien [2].

KDIGO-retningslinjerne fra 2012 anbefaler ikke urea/kreatinin-ratioen som diagnostisk værktøj til at klassificere AKI-typen [4]. Retningslinjen fremhæver i stedet klinisk vurdering, urinundersøgelse og ved behov urinmarkører som den fraktionelle ureaudskillelse, som har bedre evidens end urea/kreatinin-ratioen, særligt under diuretikabehandling.

Kilder

1. Manoeuvrier G, Bach-Ngohou K, Batard E, m.fl. Diagnostic performance of serum blood urea nitrogen to creatinine ratio for distinguishing prerenal from intrinsic acute kidney injury in the emergency department. BMC Nephrol 2017. PMID: 28545421
2. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D. The meaning of the blood urea nitrogen/creatinine ratio in acute kidney injury. Clin Kidney J 2012. PMID: 29497527
3. Rachoin JS, Daher R, Moussallem C, m.fl. The fallacy of the BUN:creatinine ratio in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant 2012. PMID: 22207331
4. Kellum JA, Lameire N, KDIGO AKI Guideline Work Group. Diagnosis, evaluation, and management of acute kidney injury: a KDIGO summary (Part 1). Crit Care 2013. PMID: 23394211