Definition og patofysiologi
Amiodaron er et antiarytmikum, der blokerer et bredt spektrum af kardiale ionkanaler og besidder desuden sympatolytisk aktivitet. Det er strukturelt beslægtet med dronedaron, men adskiller sig ved at indeholde et iod-molekyle, hvilket bl.a. forklarer forekomsten af thyroidearelaterede bivirkninger. Substansen er den mest effektive antiarytmiske medicin til supprimering af ventrikulære arytmier (VA) og udviser overlegen effekt i forhold til at opretholde sinusrytme hos patienter med recidiverende atrieflimren (AF) sammenlignet med klasse I antiarytmika og sotalol. På grund af sin komplekse farmakokinetik, potentielt alvorlige ekstrakardiale toksicitet og usædvanlige distributionsforhold kræver behandlingen omhyggelig individuel tilpasning af dosering og systematisk monitorering.
Farmakokinetik
Amiodaron absorberes langsomt, variabelt og ufuldstændigt med en systemisk biotilgængelighed på 25-65% og en minimal first-pass effekt i leveren. Efter oral administration indtræder effekten typisk efter 2-3 dage, men kan kræve 1-3 uger, og i visse tilfælde længere tid. Inductionsdoser reducerer denne tidsinterval. Efter intravenøs (IV) administration ses effekten generelt inden for 1-2 timer.
Stoffet ophobes ekstensivt i lever, lunge, fedtvæv og hud, og myokardiekoncentrationen er 10-50 gange højere end plasmakoncentrationen. Plasmaclearance er lav, og renal ekskretion er forsvindende lille; dosis behøver derfor ikke reduceres ved nyresygdom, da hverken amiodaron eller dets hovedmetabolit, desethylamiodaron, er dialyserbare. Eliminationen foregår overvejende via hepatisk ekskretion til galde med en vis enterohepatisk cirkulation.
Eliminationshalveringstiden er multiphasisk. En hurtig fase, der repræsenterer elimination fra velperfunderede væv, resulterer i en 50% reduktion i plasmakoncentrationen 3-10 dage efter seponering. Dette efterfølges af en terminal halveringstid på 26-107 dage (gennemsnitligt 53 dage, typisk 40-55 dage for de fleste patienter). Uden inductionsdosis tager det ca. 265 dage at opnå steady-state. Den store interindividuelle variabilitet nødvendiggør tæt klinisk monitorering. Terapeutiske serumkoncentrationer ligger typisk mellem 0,5 og 1,5 µg/mL, men koncentrationer op til 3,5 µg/mL kan give yderligere arytmisuppression mod en øget risiko for bivirkninger. I rutinemæssig klinisk praksis er måling af amiodaronkoncentrationer sjældent klinisk nyttige, da den myokardiale koncentration – som korrelerer bedst med den kumulative totale dosis – er en bedre prædiktor for langtidstolerabilitet.
Klinisk billede og hæmodynamiske effekter
Amiodaron virker som en perifer og koronar vasodilatator. Ved IV administration (150 mg over 10 minutter, efterfulgt af infusion på 1 mg/min) ses et fald i hjertefrekvens, systemisk vaskulær modstand og LV dP/dt. Perorale doser, der er tilstrækkelige til at kontrollere arytmier, deprimerer ikke venstre ventrikels ejektionsfraktion (LVEF), heller ikke hos patienter med nedsat EF. På grund af stoffets antiadrenerge egenskaber skal det dog administreres med forsigtighed, især intravenøst, til patienter med marginal kardial kompensationsreserve, idet hypotension kan opstå. Ved IV behandling over mere end 24 timer via en perifer vene er der risiko for svær perifer thrombophlebitis.
Diagnostik og monitorering
I forbindelse med langtidsbehandling er systematisk monitorering afgørende for at opdage toksicitet tidligt. Følgende parametre og undersøgelser indgår i standardmonitorering:
| Undersøgelse/Parameter | Frekvens og bemærkninger |
|---|---|
| Elektrokardiogram (EKG) | Ved rutineopfølgning og mindst hvert 12. måned (anbefales dog mindst hvert 6. måned). |
| Leverfunktionstest | Ved baseline og hver 6. måned, eller ved kliniske tegn på leversygdom. |
| Thyroideafunktion (TSH, frit T4, frit T3) | Ved baseline og hver 4.-6. måned det første år, herefter 1-2 gange årligt eller ved symptomer. Anbefales rutinemæssigt hver 6. måned. |
| Røntgen thorax | Ved baseline og årligt, eller ved nye/respiratoriske symptomer. |
| Lungefunktionstest (inkl. DLco) | Ved baseline og årligt, eller ved symptomer (især ved underliggende lungesygdom eller unormale røntgenfund). |
| Hudundersøgelse | Ved rutineopfølgning hver 6.-12. måned. |
| Neurologisk undersøgelse | Ved rutineopfølgning. Bivirkninger er dosis- og varighedsafhængige; dosisreduktion lindrer ofte symptomer. |
| Øjenundersøgelse | Ved baseline ved synsnedsættelse og årligt, eller ved ændret syn. |
Lægemidler, dosering og praktiske forhold
Der findes ingen standarddoseringsplan, der gælder for alle patienter. Behandlingen skal individualiseres ud fra den kliniske situation og den underliggende arytmi. Målet er at identificere den lavest mulige effektive dosis for at minimere toksicitet, som er dosis- og varighedsafhængig.
Induction (Loading)
Ved akutte, livstruende situationer kan amiodaron gives intravenøst med en initial dosis på 15 mg/min i 10 minutter, efterfulgt af 1 mg/min i 6 timer, og derefter 0,5 mg/min i de resterende 18 timer og de efterfølgende dage efter behov. Supplementære infusioner på 150 mg over 10 minutter kan anvendes ved gennembrud af ventrikeltakykardi (VT) eller ventrikelflimmer (VF). IV infusion kan fortsættes sikkert i 2-3 uger. Ved oral induction kan doseringen eksempelvis være 800-1200 mg/dag i 1-3 uger, efterfulgt af 400-800 mg/dag i 1-2 uger. Højdosis oral induction (800-2000 mg/dag for at opretholde trough-koncentrationer på 2-3 µg/mL) kan supprimere ventrikulære arytmier i løbet af 5-7 dage. Alternativt kan 2,4-3,0 g/dag anvendes til hurtig oral induction. Ved atrieflimren anbefales en samlet inductionsdosis på 6-10 g, efterfulgt af vedligeholdelsesdosis.
Vedligeholdelsesdosis
Efter 2-3 måneders behandling er en typisk vedligeholdelsesdosis 200 mg/dag. Den kan gives 1-2 gange dagligt og bør titreres til den lavest effektive dosis. Doser helt nede på 100 mg hver anden dag kan være effektive hos visse patienter. Supraventrikulære arytmier kan ofte kontrolleres med ≤200 mg/dag, mens ventrikulære arytmier generelt kræver højere doser.
Dronedarone som alternativ
Dronedaron er strukturelt relateret til amiodaron, men mangler iod-molekylet. Det har en eliminationshalveringstid på 13-19 timer og standarddosis er 400 mg hver 12. time i forbindelse med måltider (mad øger absorptionen). Dronedaron har dårlig effekt på ventrikulære arytmier og øger mortaliteten hos patienter med hjerteinsufficiens (HF) og permanent AF, og anvendes derfor ikke til disse tilstande. Det kan anvendes til patienter med HFmrEF eller HFpEF.
Bivirkninger og interaktioner
Bivirkninger indberettes hos ca. 75% af patienter behandlet i 5 år og medfører seponering hos 18-37%. Risikoen øges ved langvarig behandling og høje doser.
Kardiale bivirkninger
Symptomatisk bradykardi ses hos ca. 2%, og torsades de pointes ses sjældent hos 1-2% trods QT-forlængelse, sandsynligvis pga. samtidig blokade af flere K-kanaler og L-type Ca-kanaler. Amiodaron har minimal effekt på pacing-tærsklen, men øger typisk den elektriske defibrilleringstærskel moderat, og kan nedsætte hastigheden af VT (i visse tilfælde under ICD'ens detektionsrate).
Ekstrakardiale bivirkninger
Pulmonal toksicitet: Den mest alvorlige ikke-kardiale bivirkning (pneumonitis eller pulmonal fibrose, forekommer hos ca. 1%). Symptomer omfatter dyspnoe og tør hoste med fin rales, hypoxi, nedsat DLco og radiografiske infiltrater. Prædiktive faktorer inkluderer høj alder, høje vedligeholdelsesdoser og lav præ-behandlings DLco. En uændret DLco under behandling kan være en negativ prædiktor. Hvis pulmonale forandringer opstår, skal amiodaron seponeres omgående. Mortaliteten kan være op til 10%, særligt hvis tilstanden overses. Ved lav dosis (<200 mg/dag) er pulmonal toksicitet sjælden, men forekommer stadig.
Hepatisk: Asymptomatisk stigning i leverenzymer ses hos de fleste, men behandlingen bør kun seponeres, hvis værdierne overstiger 2-3 gange den øvre normale grænse. Cirrose ses sjældent, men kan være fatal.
Thyroidea: Hypothyreose (2-4%) og hyperthyreose (1-2%) pga. iodindholdet. Amiodaron hæmmer perifer konvertering af T4 til T3, hvilket giver let øget T4, revers T3 og TSH samt let nedsat T3. Revers T3 kan anvendes som indeks for medikamenteffekt.
Neurologiske: Dosis- og varighedsafhængige samt idiosynkratiske. Inkluderer tremor, ataxi, perifer neuropati og sjældent myopati og encefalopati. Dosreduktion mindsker ofte sværhedsgraden.
Øvrige: Fotosensitivitet, blålig hudmisfarvning, gastrointestinale gener. Hornhinde-mikrodepoter forekommer hos næsten 100% efter >6 måneders behandling. Alvorlige øjenreaktioner som opticusneurit og atrofi med synstab er sjældne.
Lægemiddelinteraktioner
Ved samtidig administration af amiodaron skal dosis af warfarin, digoxin og andre antiarytmika reduceres med en tredjedel til halvdelen, og patienten bør observeres tæt. Beta-blokkere og calciumkanalblokkere skal gives med forsigtighed pga. synergistiske effekter. Amiodaron interagerer desuden med dabigatran og edoxaban, hvor skift til rivaroxaban kan overvejes. Dronedaron metaboliseres af og hæmmer let CYP3A4 og CYP2D6 og må ikke kombineres med stærke hæmmere af disse enzymsystemer. Dronedaron øger serumkoncentrationen af dabigatran, men har minimal interaktion med warfarin.
Behandling og håndtering i specifikke situationer
Ved akutte korrektioner af alvorlig patofysiologi, såsom ved cardiac arrest, gives medicinen intravenøst for hurtigt at opnå terapeutisk effekt. Amiodaron indgår i ACLS-algoritmen fra 2015 til behandling af shockable rytmer (VF/pulsløs VT). En bolus på 150 mg kan efterfølges af en vedligeholdelsesdosis over de næste 18 timer. I en undersøgelse (Kudenchuk m.fl., 2016) forbedrede både IV amiodaron og lidocain overlevelse til hospitalsindlæggelse i forhold til placebo ved bystander-witnesset hjertestop, men der var ingen forskel på overlevelse til udskrivelse eller neurologisk outcome.
Ved ustabil VT eller VF består behandlingen af hurtig elektrisk kardioversion, men IV amiodaron kan facilitere håndteringen af ustabile ventrikulære arytmier eller forebygge refraktære recidiverende episoder. Efter konvertering til sinusrytme skal underliggende årsager som hypoxi, hypotension eller elektrolytforstyrrelser korrigeres. Ved mistanke om iskæmi er akut revascularisation indiceret. Ved vedvarende VT eller VF mere end 24-48 timer efter vellykket reperfusion fortsættes antiarytmisk terapi (oftest amiodarone), indtil en defibrillator implanteres. Ved polymorf VT og/eller VF, hvor det ikke er kontrainiceret, anbefales IV beta-blokker og/eller amiodaron.
Amiodaron kan anvendes til ratekontrol ved nyligt diagnosticeret AF i præoperative situationer, især hos patienter med HF, hvor det kan anvendes som first-line terapi, mens digoxin er ineffektivt i højt adrenerge situationer som kirurgi. IV amiodaron har en begrænset og forsinket effekt på farmakologisk kardioversion af AF, men kan nedsætte hjertefrekvensen inden for 12 timer. Det er et alternativ til ratekontrol ved atrieflagren, specielt ved HF eller kritisk syge patienter.
Anbefalinger i henhold til retningslinjer
Retningslinjerne opstiller specifikke anbefalinger for anvendelsen af amiodaron baseret på evidensniveau:
| Klinisk situation | Anbefaling (Klasse) | Evidensniveau |
|---|---|---|
| Amiodaron til patienter med AF og HFrEF, der kræver langtids antiarytmisk terapi for at forhindre recidiv og progression af AF (med omhyggelig overvejelse og monitorering for ekstrakardial toksicitet). | I | A |
| Peri-operativ amiodarone-terapi for at forhindre post-operativ AF efter hjertekirurgi, hvor lægemiddelterapi er ønsket. | I | A |
| IV amiodaron til ratekontrol ved akut hjerteinsufficiens (uden hypotension) ved ACS-komplikationer med AF. | I | C |
| IV amiodaron for at facilitere elektrisk kardioversion og/eller nedsætte risikoen for tidligt recidiv af AF efter elektrisk kardioversion hos ustabile patienter med nyligt debuteret AF. | I | C |
| IV beta-blokker og/eller amiodaron til patienter med polymorf VT og/eller VF, medmindre kontraindiceret. | I | B |
| Behandling af asymptomatiske og hæmodynamisk irrelevante ventrikulære arytmier med antiarytmika. | III | C |
| Amiodaron under graviditet. | III | C |
Prognose og opfølgning
Flere prospektive, randomiserede kontrollerede forsøg og metaanalyser har demonstreret forbedret overlevelse med amiodaron sammenlignet med placebo. Imidlertid har amiodaron vist sig at resultere i dårligere overlevelse sammenlignet med ICD-terapi. I SCD-HeFT-populationen (NYHA klasse II eller III HF; EF ≤35%) var overlevelsen for amiodaronbehandlede patienter ikke forskellig fra placebogruppen.
Hos patienter med ICD kan amiodaron anvendes adjuvant for at mindske hyppigheden af shocks fra VT- og VF-episoder eller til at kontrollere supraventrikulære takyarytmier, der udløser devicterapi. Studier (OPTIC og ALPHEE) viser, at kombinationen amiodaron + beta-blokker er mest effektiv til at reducere ICD-shocks (årlig rate på 13% sammenlignet med 39% for sotalol og 45% for beta-blokker alene), og at amiodaron forbedrer primære endpoints (sudden death eller appropriate ICD-terapi) sammenlignet med placebo (45,3% vs 61,5%). Der observeres dog hyppigere bivirkninger i form af thyroidea- og pulmonale påvirkninger med amiodaron. Kateterablation kan i visse tilfælde (CAD med vedvarende VT trods antiarytmisk terapi) være overlegent i forhold til at eskalere amiodaron-dosis.
Behandling med amiodaron bør påbegyndes med patienten indlagt og overvåget i mindst flere dage pga. arytmernes alvorlige karakter, den usædvanlige farmakokinetik og bivirkningsprofilen. Kildegrundlaget indeholder ikke specifikke data om langtidsprognosen for patienter seponeret for amiodaron udover, at de fleste bivirkninger er reversible ved dosisreduktion eller ophør.
