🚫 ApoB og non-HDL-kolesterol ved vurdering af kardiovaskulær risiko

Definition og patofysiologi

Apolipoprotein B (apoB) og non-high-density-lipoprotein-kolesterol (non-HDL-C) er komplementære mål for den atherogene lipoproteinbelastning. Deres kliniske betydning skyldes den kausale rolle, som low-density-lipoprotein-kolesterol (LDL-C) og andre apoB-holdige lipoproteiner spiller ved aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom (ASCVD).

Aterosklerose udvikles gennem progressiv aflejring og retention af LDL-C og andre apoB-holdige lipoproteiner i arterievæggen. Dette udløser inflammatoriske reaktioner, som fremmer plakdannelse og -progression. Efterhånden som mængden af tilbageholdte atherogene partikler øges over tid, stiger sandsynligheden for en akut aterosklerotisk kardiovaskulær hændelse.

Non-HDL-kolesterol

Non-HDL-C beregnes som:

Non-HDL-C = total-kolesterol − HDL-C

Det repræsenterer det kolesterol, der findes i alle apoB-holdige lipoproteiner, herunder:

• LDL

• Intermediate-density lipoprotein (IDL)

• Lipoprotein(a) [Lp(a)]

• Very-low-density lipoprotein (VLDL)

• Kylomikroner og andre triglyceridrige partikler

Non-HDL-C giver således et bredere estimat af det atherogene kolesterol end LDL-C alene. Det er særligt informativt, når triglyceridrige lipoproteiner er forhøjede, som det ofte ses ved adipositas, diabetes, prædiabetes, insulinresistens, metabolisk syndrom og hypertriglyceridæmi.

Da triglyceridrige partikler bidrager med yderligere kolesterol—ofte cirka 30 mg/dL—er behandlingsmålene for non-HDL-C generelt cirka 30 mg/dL højere end de tilsvarende LDL-C-mål.

Apolipoprotein B

ApoB er det vigtigste strukturelle apolipoprotein i atherogene lipoproteiner. Hver atherogen lipoproteinpartikel bærer ét apoB-molekyle. Plasmakoncentrationen af apoB afspejler derfor omtrent antallet af cirkulerende atherogene partikler snarere end den mængde kolesterol, de indeholder.

De fleste apoB-holdige partikler er LDL-partikler, mens VLDL, IDL og Lp(a) bidrager i mindre grad. ApoB afspejler derfor partikelantallet, mens LDL-C og non-HDL-C primært afspejler kolesterolindholdet.

Den mængde kolesterol, som de enkelte partikler indeholder, varierer afhængigt af partikelstørrelse og -sammensætning. ApoB- og kolesterolmålinger kan derfor være diskordante. En patient kan have:

• Relativt højt apoB trods normalt eller lavt LDL-C eller non-HDL-C

• Relativt lavt apoB trods højere kolesterolkoncentrationer

Når apoB er diskordant med LDL-C eller non-HDL-C, kan den kardiovaskulære risiko fejlestimeres, hvis man alene anvender kolesterolmål. I disse situationer synes risikoen at være tættere knyttet til apoB. Diskordant højt apoB er især forbundet med metabolisk syndrom og let forhøjede triglycerider, selv når LDL-C er normalt eller lavt.

Klinisk betydning

Non-HDL-C er stærkt associeret med kardiovaskulær risiko både ved initial vurdering og under behandling. I de fleste studier er sammenhængen med kardiovaskulær risiko mindst lige så stærk som, og ofte stærkere end, sammenhængen for LDL-C.

ApoB har i mange studier også været tættere associeret med kardiovaskulær risiko end LDL-C, selv om den relative fordel ved apoB frem for non-HDL-C eller standardlipidmålinger fortsat er uafklaret. I et stort populationsstudie viste LDL-C, non-HDL-C og apoB tilsvarende sammenhænge med risiko ved baseline, hvilket understreger, at de tre mål er tæt relaterede hos mange patienter.

Den praktiske forskel er, at:

• LDL-C estimerer kolesterolet i LDL-partikler.

• Non-HDL-C estimerer kolesterolet i alle apoB-holdige partikler.

• ApoB estimerer antallet af atherogene partikler.

Hos de fleste personer, hvor målingerne er konkordante, er deres kliniske anvendelighed tilsvarende. Den største inkrementelle værdi ses, når triglyceriderne er forhøjede, LDL-C er meget lavt, eller kardiometaboliske forstyrrelser gør LDL-C til en ufuldstændig repræsentation af den atherogene belastning.

Klinisk præsentation og symptomer

Forhøjet apoB og øget non-HDL-C er laboratorieabnormiteter og giver ikke specifikke symptomer. Deres kliniske relevans ligger i den associerede ASCVD-risiko snarere end i et karakteristisk klinisk syndrom.

Patienter kan derfor præsentere sig:

• Uden symptomer ved screening for kardiovaskulær risiko

• Med etableret koronar, cerebrovaskulær eller perifer arteriesygdom

• Med diabetes, adipositas, metabolisk syndrom, insulinresistens eller hypertriglyceridæmi

• Med en familieanamnese, der giver mistanke om arvelig dyslipidæmi eller præmatur koronarsygdom

Et normalt eller moderat LDL-C-niveau udelukker ikke en betydelig atherogen risiko, når triglyceridrige lipoproteiner, remnants eller apoB-holdige partikler er forhøjede.

Udredning og fysisk undersøgelse

Udredningen begynder med en vurdering af den overordnede kardiovaskulære risikokontekst. Vigtige kliniske forhold omfatter:

• Kendt ASCVD

• Diabetes mellitus

• Kronisk nyresygdom

• Familiær hyperkolesterolæmi eller anden genetisk lipidforstyrrelse

• Hypertension og andre kardiovaskulære risikofaktorer

• Adipositas, især abdominal adipositas

• Metabolisk syndrom eller insulinresistens

• Hypertriglyceridæmi

• Præmatur koronarsygdom hos patienten eller i familien

• Risikomodifikatorer, herunder omfanget af arteriel plakdannelse, hvor det er relevant

Hos asymptomatiske voksne i alderen 40–89 år uden etableret ASCVD, diabetes, kronisk nyresygdom, familiær hyperkolesterolæmi eller genetiske eller sjældne lipid- og blodtryksforstyrrelser anbefaler europæiske retningslinjer estimering af 10-årsrisiko ved hjælp af de regionsspecifikke SCORE2- eller SCORE2-OP-algoritmer.

Fund ved den fysiske undersøgelse er ikke specifikke for forhøjet apoB eller øget non-HDL-C. Kildematerialet beskriver ikke en særskilt undersøgelsesprotokol eller karakteristiske fysiske tegn ved disse abnormiteter.

Diagnostik

Standardlipidprofil

Standardlipidmålingen bør omfatte:

• Total-kolesterol

• LDL-C

• HDL-C

• Triglycerider

Lipidprøvetagning kan ved generel screening for kardiovaskulær risiko foretages fastende eller ikke-fastende. Ikke-fastende måling har samme prognostiske værdi som fastende måling og er egnet til rutinevurdering. Der skal udvises særlig omhu ved fortolkning af beregnet LDL-C hos patienter med diabetes, metabolisk syndrom eller hypertriglyceridæmi.

Beregning af LDL-C

Når det er relevant, kan LDL-C estimeres ved hjælp af Friedewalds formel:

LDL-C = total-kolesterol − (triglycerider/5) − HDL-C

Denne metode er rimeligt nøjagtig, når prøven er fastende, og triglyceriderne ikke overstiger cirka 200 mg/dL. Efter konvention bør formlen ikke anvendes, når triglyceriderne overstiger 400 mg/dL. Direkte måling af LDL-C er tilgængelig med flere laboratoriemetoder.

Måling af non-HDL-C

Non-HDL-C kan let beregnes ud fra standardlipidprofilen:

Non-HDL-C = total-kolesterol − HDL-C

Målingen kræver ikke, at triglyceriderne er under 400 mg/dL, og den forbliver nøjagtig ved ikke-fastende prøvetagning. Disse egenskaber gør den særligt nyttig, når triglyceriderne er forhøjede, eller når beregnet LDL-C kan være upålideligt.

Måling af apoB

ApoB kan måles direkte i plasma. Det kan anvendes:

• Som en supplerende risikomarkør

• Som et sekundært behandlingsmål, efter at LDL-C-målene er nået

• Som et alternativt primært lipidmål, når det er tilgængeligt

• Hos patienter med høje triglycerider, diabetes, adipositas, metabolisk syndrom eller meget lavt LDL-C

Materialet angiver ikke en specifik laboratoriemetode, et referenceinterval eller et universelt behandlingsmål for apoB.

Lp(a)

Lp(a) er en uafhængig, stærkt arvelig risikofaktor for ASCVD. Det kan bidrage til risikostratificeringen, især hos personer med:

• Meget højt LDL-C

• Præmatur koronarsygdom

• Stærk familieanamnese med koronarsygdom

Kildematerialet anbefaler, at Lp(a) måles mindst én gang i livet, især i disse situationer. Det angiver ikke et specifikt behandlingsmål for Lp(a).

Biomarkører og laboratoriefund

Fortolkning af vigtige lipidmål

Kardiometabolisk dyslipidæmi

Diabetes og insulinresistens medfører ofte et atherogent lipidmønster karakteriseret ved:

• Øget antal apoB-holdige partikler

• Øgede triglyceridrige lipoproteiner og remnants

• Reduceret HDL-C

• Øget antal små, tætte LDL-partikler

I disse situationer kan måling af apoB eller beregning af non-HDL-C estimere risikoen mere nøjagtigt end LDL-C alene. Dårligt reguleret diabetes, adipositas eller moderat til svær hyperglykæmi kan være forbundet med svær hypertriglyceridæmi, kylomikronæmi og øget VLDL-C.

HDL-C

Selv om HDL-C i observationsstudier er omvendt associeret med kardiovaskulær risiko, har farmakologisk øgning af HDL-C ikke vist klinisk gavn. Meget høje HDL-C-koncentrationer kan paradoksalt være forbundet med øget risiko. HDL-C er fortsat nyttigt ved risikovurdering, men bør ikke behandles som et terapeutisk mål på baggrund af de foreliggende oplysninger.

Anden laboratorievurdering

Hos patienter med etableret eller mistænkt koronarsygdom bør udredningen omfatte:

• Total-kolesterol

• LDL-C

• HDL-C

• Triglycerider

• Serumkreatinin eller cystatin-C med estimeret glomerulær filtrationsrate

• Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c)

Før statinbehandling påbegyndes, bør baselineundersøgelser omfatte:

• Et fastende eller ikke-fastende lipidpanel

• Alaninaminotransferase

• Kreatinkinase

Glukose bør monitoreres hos statinbehandlede personer, der har risikofaktorer for diabetes.

Rutinemæssig screening for homocystein anbefales ikke, da interventioner, som sænker homocystein, ikke har vist klinisk gavn.

Behandling og håndtering

Generelle principper

Det primære mål er at reducere belastningen af atherogene lipoproteiner, hvor LDL-C er det vigtigste behandlingsmål. Behandlingsintensiteten bør fastlægges ud fra den samlede kardiovaskulære risiko og den nødvendige grad af LDL-C-reduktion.

Større absolutte reduktioner i LDL-C medfører større reduktion i den kardiovaskulære risiko. Personer med højere risiko har derfor behov for mere intensiv behandling for at opnå en lavere residualrisiko.

Den overordnede behandlingssekvens er:

• Vurder den samlede kardiovaskulære risiko.

• Identificér etableret ASCVD, diabetes, kronisk nyresygdom, familiær hyperkolesterolæmi eller andre højrisikotilstande.

• Bestil standardlipidprofilen og overvej non-HDL-C, apoB og Lp(a) afhængigt af den kliniske kontekst.

• Håndtér livsstil og sekundære årsager.

• Påbegynd statinbehandling, når det er indiceret.

• Tilføj kombinationsbehandling, hvis LDL-C-målene ikke nås.

• Revurdér LDL-C og, når det er relevant, non-HDL-C eller apoB.

Livsstilsintervention

Livsstilsændringer er grundlaget for forebyggelse af ASCVD. De kan reducere LDL-C med cirka 10 %–20 %. Håndteringen bør omfatte kost- og motionsindsatser med henblik på en sund kost og idealvægt.

Ved hypertriglyceridæmi bør livsstilstiltag samt identifikation og behandling af sekundære årsager gå forud for farmakologisk behandling. Kostmønstre med linolsyre og planteolier i stedet for animalsk fedt er forbundet med reduktioner i LDL-C og triglyceridrige lipoproteiner samt med kardiometabolisk gavn.

Statiner

Statiner er førstevalg til farmakologisk reduktion af LDL-C. Højdosis statinbehandling kan sænke LDL-C med op til 50 %. Den kardiovaskulære effekt er relateret til størrelsen af LDL-C-reduktionen og er ikke specifik for statinbehandling alene.

Hvis LDL-C fortsat ligger over det anbefalede mål, kan kombinationsbehandling være nødvendig.

Kombineret lipidsænkende behandling

Behandlinger, der øger LDL-clearance, kan anvendes i kombination med statiner. Materialet identificerer følgende muligheder:

• Ezetimib

• Bempedoinsyre

• PCSK9-monoklonale antistoffer

• Inclisiran

Disse behandlinger anvendes afhængigt af den nødvendige grad af LDL-C-sænkning, tilstedeværelsen af funktionelle LDL-receptorer, patientens karakteristika og patientens præferencer.

Lægemidler, der reducerer LDL-produktionen, såsom lomitapid og evinacumab, er forbeholdt patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi. Obicetrapib identificeres som en anden ny behandlingsmulighed.

Håndtering af residual atherogen belastning

Når LDL-C-målene er nået, kan non-HDL-C eller apoB anvendes som sekundære behandlingsmål, især ved:

• Forhøjede triglycerider

• Adipositas

• Metabolisk syndrom

• Diabetes

• Meget lavt LDL-C

Denne tilgang adresserer residualrisiko fra triglyceridrige lipoproteiner og andre apoB-holdige partikler, som muligvis ikke i tilstrækkelig grad fanges af LDL-C.

Hypertriglyceridæmi

Den initiale strategi består af:

• Livsstilsintervention

• Identifikation og korrektion af sekundære årsager

• Statinbehandling for at reducere ASCVD-risikoen og nå LDL-C-målet

Når LDL-C-målet er nået, kan højdosis icosapent ethyl overvejes hos patienter med høj risiko. Fibrater sænker triglyceriderne, men evidensen for makrovaskulær kardiovaskulær beskyttelse hos statinbehandlede patienter er uklar. De kan have gavnlig effekt ved mikrovaskulær sygdom.

Lp(a)-relateret risiko

PCSK9-hæmmere sænker Lp(a) med cirka 20 %–25 %, hvilket kan bidrage til deres samlede behandlingsgevinst. Aferese kan opnå en langt større reduktion af Lp(a), men målrettede behandlinger er fortsat under udvikling. Niacin bør ikke anvendes specifikt til at sænke Lp(a), da randomiserede studier ikke har vist klinisk gavn.

Retningslinjeanbefalinger

Risikovurdering

Europæiske retningslinjer for forebyggelse anbefaler:

• SCORE2 eller SCORE2-OP til asymptomatiske voksne i alderen 40–89 år uden ASCVD, diabetes, kronisk nyresygdom, familiær hyperkolesterolæmi eller genetiske eller sjældne lipid- eller blodtryksforstyrrelser.

• Prioriteret behandling af alle modificerbare risikofaktorer hos personer med ASCVD, diabetes, moderat til svær nyresygdom, genetiske eller sjældne lipidforstyrrelser eller høj eller meget høj beregnet risiko.

• Overvejelse af livstidsrisiko, skrøbelighed, polyfarmaci og patientens præferencer ved planlægning af behandlingen.

Lipidanalyser

Retningslinjeanbefalinger opsummeret i kildematerialet omfatter:

• LDL-C som det primære lipidmål ved screening, diagnostik og behandling.

• Triglycerider som en del af rutinemæssig lipidanalyse.

• Non-HDL-C til risikovurdering, især ved høje triglycerider, diabetes, adipositas eller meget lavt LDL-C.

• ApoB til risikovurdering i de samme kliniske situationer.

• ApoB som et alternativ til LDL-C ved screening, diagnostik og behandling, når det er tilgængeligt; det kan foretrækkes frem for non-HDL-C hos patienter med høje triglycerider, diabetes, adipositas eller meget lavt LDL-C.

• Non-HDL-C som et rimeligt alternativt behandlingsmål for alle patienter, især personer med hypertriglyceridæmi eller diabetes.

• LDL-C som det primære behandlingsmål, med non-HDL-C og apoB som sekundære mål, når residual atherogen belastning giver anledning til bekymring.

American Heart Association/American College of Cardiology-retningslinjerne angiver apoB ≥130 mg/dL og non-HDL-C ≥190 mg/dL som risikoforøgende faktorer, der kan påvirke drøftelser om påbegyndelse eller intensivering af statinbehandling ved primær forebyggelse hos personer med borderline- eller intermediær risiko. Måling af apoB foreslås især, når triglyceriderne er ≥200 mg/dL.

Canadiske retningslinjer anbefaler især monitorering af apoB eller non-HDL-C, når triglyceriderne er ≥1.5 mmol/L.

LDL-C-mål

De opsummerede europæiske anbefalinger angiver følgende mål:

Disse mål gælder inden for de kliniske situationer, der er beskrevet i retningslinjeopsummeringen, herunder diabetes med høj eller meget høj risiko samt udvalgte tilsyneladende raske personer klassificeret ved SCORE2 eller SCORE2-OP.

Monitorering af behandlingen

Et fastende eller ikke-fastende lipidpanel bør udføres som baseline før statinbehandling sammen med alaninaminotransferase og kreatinkinase.

Lipidresponsen bør revurderes med et gentaget fastende eller ikke-fastende lipidpanel inden for 1–3 måneder efter behandlingsstart. Denne vurdering omfatter:

• Adherence

• Behandlingsrespons

• Procentvis reduktion i LDL-C

• Opnåelse af det relevante LDL-C-mål

• Behovet for intensivering af behandlingen

Hos patienter med kardiometaboliske risikofaktorer bør monitoreringen også omfatte overvejelse af non-HDL-C eller apoB. Glukosemonitorering er relevant hos statinbehandlede personer med risikofaktorer for diabetes.

Langtidsbehandlingen bør fortsat integreres med kost- og motionsinterventioner med henblik på en sund kost og idealvægt.

Prognose og opfølgning

Forhøjet apoB og non-HDL-C angiver en større belastning af atherogene partikler og er forbundet med øget ASCVD-risiko. Sammenhængen mellem non-HDL-C og kardiovaskulær risiko er mindst lige så stærk som sammenhængen for LDL-C, mens apoB kan give en bedre risikodiskrimination, når der er diskordans mellem partikelantal og kolesterolindhold.

Den prognostiske betydning er særlig vigtig hos patienter med:

• Diabetes

• Adipositas

• Metabolisk syndrom

• Insulinresistens

• Hypertriglyceridæmi

• Meget lavt LDL-C

• Øgede triglyceridrige lipoproteiner eller remnants

Sænkning af LDL-C reducerer fatalt og non-fatalt myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og iskæmiske hændelser i perifere arterielle karområder. Den absolutte gevinst afhænger både af den initiale kardiovaskulære risiko og den absolutte reduktion i LDL-C. Den samme lipidsænkning medfører derfor en større absolut gevinst hos patienter med højere initial risiko.

Opfølgningen bør omfatte periodisk revurdering af lipidparametre og kardiovaskulær risiko med særlig opmærksomhed på LDL-C som det primære mål samt non-HDL-C eller apoB, når residual atherogen belastning er sandsynlig. Risikoberegningsværktøjer er populationsbaserede og kan under- eller overvurdere risikoen for den enkelte; kliniske risikomodifikatorer og patientens karakteristika bør derfor indgå i behandlingsbeslutninger.