Cøliaki

Sammenfatning

Cøliaki er en kronisk, immunmedieret enteropati i tyndtarmen, som udløses af gluten (prolaminer i hvede, rug og byg) hos genetisk prædisponerede personer, der bærer HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 [1,2]. Den globale seroprævalens er omkring 1,4 % og den biopsiverificerede prævalens omkring 0,7 %, men en stor andel forbliver udiagnosticeret [2]. Billedet spænder fra klassisk malabsorption til ekstraintestinale og helt asymptomatiske former, hvilket forklarer den lange diagnostiske forsinkelse [1,2]. Diagnostikken bygger på IgA-antistoffer mod vævstransglutaminase type 2 (anti-TG2) som førstevalgstest under igangværende glutenindtag, samtidig bestemmelse af total-IgA samt duodenalbiopsier med Marsh II–III som reference [1,3]. Hos voksne under 45 år uden alarmsymptomer kan diagnosen stilles uden biopsi, når anti-TG2 er ≥10 gange øvre normalgrænse og bekræftes i en ny blodprøve [1]. Den eneste etablerede behandling er streng livslang glutenfri kost med struktureret diætiststøtte [2]. Opfølgningen omfatter symptomer, serologi, ernæringsstatus, knogletæthed og vaccinationsbeskyttelse [2]. Komplikationerne består af ernæringsmangler, osteoporose, øget infektionsmodtagelighed og, i sjældne tilfælde, refraktær cøliaki og tyndtarmsmalignitet [2,4].

Definition og patofysiologi

Cøliaki defineres som en systemisk, immunmedieret sygdom, der udløses af gluten og beslægtede prolaminer, og som hos genetisk disponerede individer giver en kronisk enteropati i den proksimale tyndtarm med cirkulerende sygdomsspecifikke antistoffer [1,2].

Gluten er rigt på prolin og glutamin og modstår fuldstændig nedbrydning i mave-tarm-kanalen. De resterende peptider deamideres af vævstransglutaminase (TG2), hvilket øger deres affinitet for HLA-DQ2- og HLA-DQ8-molekyler på antigenpræsenterende celler [2]. Når disse peptider præsenteres for glutenreaktive CD4-positive T-celler i lamina propria, starter en inflammatorisk kaskade med cytokinfrigivelse, B-celleaktivering med autoantistofproduktion og rekruttering af cytotoksiske intraepiteliale lymfocytter, som skader enterocytterne [1,2]. Interleukin-15 er central i det medfødte respons og medierer epitelskade og en NK-lignende cytotoksisk fænotype hos intraepiteliale lymfocytter [4]. Nettoeffekten er villusatrofi, krypthyperplasi, øget antal intraepiteliale lymfocytter og malabsorption [1,2].

Gluten er en nødvendig, men ikke tilstrækkelig faktor. Tab af glutentolerance kan indtræffe i alle aldre, og gastrointestinale infektioner, visse lægemidler, alfa-interferon og kirurgi er blevet foreslået som udløsende faktorer. Amningsvarighed og tidspunkt for introduktion af gluten har derimod ikke vist sig at påvirke risikoen [1].

Epidemiologi og genetik

Forekomsten af cøliaki er steget markant i de seneste årtier. En systematisk oversigt og metaanalyse angiver en global seroprævalens (positiv anti-TG2 og/eller endomysiumantistoffer) på ca. 1,4 % og en biopsiverificeret prævalens på ca. 0,7 % [2]. I den vestlige verden er den histologisk bekræftede prævalens omkring 0,7 % og prævalensen ved serologisk screening 1 til 1,6 % [1]. Prævalensen er lidt højere hos kvinder (0,6 %) end hos mænd (0,4 %) og højere hos børn (0,9 %) end hos voksne (0,5 %) [2]. Diagnosticeret cøliaki er hyppigere hos kvinder, med et kvinde-mand-forhold på 1,5:1 til 2:1 [1]. Incidensen af diagnosticeret sygdom er steget og når op til 50 tilfælde pr. 100 000 personår i regioner som Skandinavien, Finland og Spanien [1].

Sygdommen er stærkt HLA-associeret. Omkring 90 til 95 % af patienterne bærer HLA-DQ2.5-heterodimeren, kodet af allelerne DQA105 og DQB102, mens de resterende 5 til 10 % bærer HLA-DQ8 (DQA103 og DQB103:02) eller HLA-DQ2.2 [1]. Homozygoti for HLA-DQ2.5 medfører den højeste risiko, op til 30 %, sammenlignet med ca. 3 % ved andre genotyper, og er forbundet med klassisk præsentation og kompliceret sygdom [1]. HLA-generne er nødvendige, men ikke tilstrækkelige og forklarer kun omkring 35 til 40 % af den genetiske risiko; et stort antal non-HLA-gener bidrager til patogenesen [1]. Risikoallelerne bæres af ca. 30 % af den generelle befolkning, mens fravær af dem gør cøliaki meget usandsynlig [2].

Arveligheden er betydelig. Førstegradsslægtninge har en livstidsrisiko i størrelsesordenen 10 % (rapporteret 5 til 15 %), mens andengradsslægtninge har lavere risiko, ca. 2 til 7 % [1,2]. Konkordansen er væsentligt højere hos monozygote end hos dizygote tvillinger (70 % mod 9 % kumulativ sandsynlighed for symptomatisk eller tavs sygdom inden for fem år) [1].

Klinisk billede

Traditionelt dominerer malabsorptionssymptomer: kronisk ikke-blodig diarré, steatoré, uforklaret vægttab og postprandial oppustethed [1]. Cøliaki præsenterer sig dog ofte med ikke-klassiske eller ekstraintestinale fund, såsom dyspepsi, recidiverende mavesmerter, obstipation, træthed, jernmangelanæmi, uforklarede leverenzymforhøjelser samt neurologiske og dermatologiske manifestationer [1]. En del patienter er asymptomatiske ved diagnosen (subklinisk cøliaki) og opdages ved screening [1].

Neurologiske manifestationer rapporteres hos 10 til 22 % af voksne med cøliaki og kan være den første præsentation [1]. Glutenataksi er den hyppigst rapporterede neurologiske forstyrrelse; færre end 10 % af disse patienter har gastrointestinale symptomer, men en tredjedel har enteropati ved biopsi [1]. Glutenneuropati optræder oftest som symmetrisk sensorimotorisk aksonal perifer neuropati, og effekten af glutenfri kost på neuropatien er begrænset [1]. Kognitive symptomer ("hjernetåge") og psykiatriske tilstande, især depression og angst, forekommer og kan forringe adhærensen til kosten [1].

Dermatitis herpetiformis er den kutane manifestation af cøliaki, et intenst kløende, blæredannende udslæt, som ofte optræder symmetrisk på albuer, knæ og balder [2]. Diagnosen bekræftes ved direkte immunfluorescens af perilæsionel hud, der viser granulære IgA-aflejringer i den papillære dermis, sammen med positiv anti-TG2-serologi [1]. Cøliakilignende enteropati ses hos omkring 75 % af patienterne med dermatitis herpetiformis [1].

Cøliakikrise (celiac crisis) er en sjælden, men livstruende komplikation med akut svær diarré eller opkastning, som fører til elektrolytforstyrrelser og dehydrering, oftest udløst af udiagnosticeret eller ubehandlet sygdom, infektion, kirurgi eller anden fysiologisk stress. Håndteringen omfatter væske- og elektrolytkorrektion, ernæringsstøtte og opstart af streng glutenfri kost [2].

Associerede sygdomme og risikogrupper

Cøliaki forekommer sammen med flere autoimmune, genetiske og gastrointestinale tilstande, hvor målrettet prøvetagning bør overvejes, fordi risikoen overstiger risikoen i den generelle befolkning [1,2]. Testning anbefales ved tilstande, hvor prævalensen af udiagnosticeret, biopsiverificeret cøliaki udgør mindst 2 til 2,5 % [1]. Tabellen sammenfatter rapporteret prævalens i udvalgte grupper.

Kilde: [2].

Ud over disse bør cøliaki overvejes ved autoimmun atrofisk gastritis, uforklaret akut eller kronisk pankreatitis, uforklarede leverenzymforhøjelser, uforklaret ataksi, epilepsi, infertilitet med gentagne aborter, præmatur osteoporose med lavenergifrakturer samt ved fund, der taler for villusatrofi ved radiologi eller tyndtarmskapselendoskopi [1]. Screening anbefales hos førstegradsslægtninge, også når de er asymptomatiske, samt ved Downs, Turners og Williams' syndrom [1]. Massescreening af den generelle befolkning anbefales aktuelt ikke [1].

Serologi og HLA-typebestemmelse

Serologi

IgA-antistoffer mod vævstransglutaminase type 2 (anti-TG2) anbefales som eneste test ved den initiale udredning uanset alder. Total-IgA bør måles samtidig for at udelukke IgA-mangel, og prøvetagningen skal foregå under igangværende glutenholdig kost [1]. Rutinemæssig kombination af flere serologiske tests giver ringe diagnostisk gevinst og anbefales ikke, og endomysiumantistoffer (IgA anti-EMA) reserveres nu til uklare tilfælde frem for som rutinemæssig bekræftende test [1].

I en metaanalyse af diagnostisk nøjagtighed havde IgA anti-TG2 hos voksne en sensitivitet på 90,7 % og en specificitet på 87,4 %, mens testen hos børn havde højere sensitivitet, men lavere specificitet; endomysiumantistoffer havde meget høj specificitet [3]. Automatiserede højtydende analyser kan nå væsentligt højere værdier, hvilket er en forudsætning for biopsifri diagnostik [1].

Kilde: [3] (anti-TG2, anti-EMA), [1] (anti-DGP).

Et lavt glutenindtag før prøvetagningen giver risiko for falsk negativ serologi, hvorfor patienten skal spise gluten regelmæssigt [2]. Ved bekræftet total IgA-mangel skal IgG-baserede analyser anvendes (IgG anti-TG2 eller IgG anti-DGP); disse har lavere sensitivitet, så et negativt IgG-resultat udelukker ikke sygdommen. Ved tegn på malabsorption, der taler for cøliaki, bør der foretages gastroskopi med duodenalbiopsier uanset IgG-serologi [1]. Antistofbaserede hurtigtests (point-of-care), spyt- og fæcestests har lavere nøjagtighed; en positiv hurtigtest skal altid bekræftes med formel serologi og om nødvendigt biopsi [1].

HLA-typebestemmelse

Typebestemmelse af HLA-DQ2 og HLA-DQ8 har lav positiv prædiktiv værdi, men høj negativ prædiktiv værdi og anbefales derfor ikke i den initiale rutinediagnostik [1]. Testen er indiceret, når diagnosen er usikker, for eksempel ved tvetydige resultater, når glutenfri kost er påbegyndt før udredningen, ved potentiel cøliaki eller ved seronegativ villusatrofi, samt ved screening af visse risikogrupper [1]. Da næsten alle patienter bærer HLA-DQ2 eller HLA-DQ8, udelukker et negativt resultat i praksis cøliaki, hvilket gør typebestemmelsen mest værdifuld til at afkræfte diagnosen og som obligatorisk trin før en glutenprovokation [1,2].

Endoskopi, histopatologi og diagnostiske kriterier

Gastroskopi og duodenal biopsi

Til histologisk diagnostik anbefales mindst fire biopsier fra distale duodenum samt to fra bulbus [1]. Bulbusbiopsier øger det diagnostiske udbytte ved tidlig eller lokaliseret sygdom (poolet stigning ca. 6,9 %), men skal tages i et separat glas, fordi Brunners kirtler, peptisk duodenitis og gastrisk metaplasi i bulbus kan vanskeliggøre fortolkningen [1]. For at sikre god orientering anbefales enkeltbidsbiopsier, og prøverne skal indstøbes individuelt frem for at blive lagt i samme paraffinblok [1]. Prøvetagningen forudsætter igangværende glutenindtag [1,2].

Histopatologisk vurdering

Den modificerede Marsh-klassifikation er reference for den histologiske vurdering [1]. Et antal på ≥25 intraepiteliale lymfocytter pr. 100 epitelceller regnes som en signifikant stigning forenelig med Marsh I [1]. Et forhold mellem villushøjde og kryptdybde (Vh:Cr) under 2 taler for villusatrofi og aktiv sygdom, mens behandlede patienter typisk har et forhold over 3 [1].

Kilde: [1].

Underinddelingen af Marsh III (3A–3C) beskriver graden af slimhindeskade, men har begrænset betydning for behandlingsbeslutninger i klinisk rutine, selvom den kan anvendes til at følge den inflammatoriske aktivitet [1]. Marsh I er uspecifikt og ses i 1,3 til 6 % af tyndtarmsbiopsier; årsager omfatter glutenrelaterede tilstande, Helicobacter pylori-infektion, lægemiddelreaktioner, inflammatorisk tarmsygdom og immundefekt [1]. Den histologiske vurdering har betydelig interobservatørvariation, især ved milde forandringer, og bør derfor altid vejes op mod klinik og serologi [1].

Tyndtarmskapselendoskopi

Tyndtarmskapselendoskopi erstatter ikke gastroskopi med biopsi ved den primære diagnostik [1]. Den har en afgrænset rolle ved udredning af villusatrofi uden positiv serologi og ved mistanke om kompliceret sygdom, fordi den muliggør kortlægning af tyndtarmen ud over Treitz' ligament, hvor læsioner ved refraktær cøliaki og lymfom ofte er lokaliseret [1,4]. Fund af ulcerativ jejunitis eller større ulcerationer (≥1 cm) skal vække mistanke om refraktær cøliaki type II eller enteropatiassocieret T-cellelymfom [4]. Forud for kapselundersøgelse bør der foretages radiologisk tyndtarmsundersøgelse (CT- eller MR-enterografi) for at udelukke strikturer, der kan hindre kapslens passage [4].

Diagnostiske kriterier

Hos voksne bekræftes diagnosen af positiv cøliakispecifik serologi sammen med Marsh II eller Marsh III i duodenalbiopsi [1]. En biopsifri diagnose kan hos voksne stilles, når den initiale IgA anti-TG2 er ≥10 gange øvre normalgrænse, forudsat at resultatet bekræftes i en uafhængig blodprøve under fortsat glutenindtag, at patienten er under 45 år, at alarmsymptomer (for eksempel blod i afføringen, dysfagi eller tegn på obstruktion) mangler, og at beslutningen træffes i specialistregi efter fælles beslutningstagning [1]. Hos børn tillader ESPGHAN biopsifri diagnose ved tTG-IgA ≥10 gange øvre normalgrænse sammen med positivt endomysiumantistof i en separat prøve [2].

Symptombedring ved glutenudeladelse har meget lav prædiktiv værdi og må ikke anvendes til diagnose uden anden støtte [1]. Har patienten allerede udeladt gluten, kræves en glutenprovokation: HLA-DQ2/DQ8 bekræftes først (et negativt resultat udelukker cøliaki), og mindst 3 g gluten pr. døgn i 6 uger afvejer diagnostisk sikkerhed mod gener, med duodenal histologi som foretrukket endepunkt [1]. I praksis anvendes ofte 6 til 10 g gluten pr. døgn, svarende til ca. to skiver hvedebrød, i mindst 6 uger [2].

Personer med vedvarende positiv anti-TG2, men normal duodenal arkitektur (Marsh 0–I), opfylder ikke kriterierne for en sikker diagnose, men klassificeres som potentiel cøliaki, hvis de bærer HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 [1]. Ved Marsh I med negativ serologi er cøliaki usandsynlig, og andre årsager bør søges [1]. Ved villusatrofi uden positiv serologi (seronegativ villusatrofi) skal andre årsager udelukkes, før diagnosen hviler på klinisk og histologisk respons på glutenfri kost hos HLA-positive individer [1].

Kilde: [1]. Seronegativ villusatrofi har en dårligere prognose og begrunder henvisning til et center med særlig erfaring [1].

Behandling med glutenfri kost

Den eneste etablerede behandling er streng og livslang glutenfri kost, hvilket indebærer, at hvede, rug, byg og glutenholdige ingredienser udelukkes helt fra mad og drikke [2]. Henvisning til diætist med cøliakikompetence er en hjørnesten både ved behandlingsstart og i den fortsatte håndtering [2].

Kostens indhold og omfang

Produkter mærket som glutenfri må ifølge internationale regelsæt indeholde under 20 ppm (mg/kg) gluten, en ubetydelig mængde for personer med cøliaki [2]. Havre er sikker for de fleste patienter, forudsat at den er mærket glutenfri og fremstillet efter renhedsprotokoller; ukontrolleret havre er ofte kontamineret og kan vedligeholde symptomer og sygdomsaktivitet. Der er ikke konsensus om, hvorvidt havre bør undgås de første seks måneder efter diagnosen [2]. Der findes et bredt udvalg af naturligt glutenfri kornsorter og stivelseskilder, blandt andet boghvede, majs, hirse, quinoa, ris, sorghum og teff [2].

Kostbehandlingen er krævende. Glutenfri produkter kan være fire til fem gange dyrere end deres glutenholdige modstykker, hvilket bidrager til manglende adhærens [2]. Mange forarbejdede glutenfri produkter er baseret på ris og majs og kan være ernæringsmæssigt ringere, med en højere andel mættet fedt og raffinerede kulhydrater, hvilket kan øge den kardiometaboliske risiko [2].

Diætistkontakt og ernæringsvurdering

Diætisten underviser i at undgå utilsigtet gluteneksponering og krydskontaminering, identificerer yderligere fødevareintolerancer, som kan give symptomer, og sikrer, at kosten forbliver ernæringsmæssigt tilstrækkelig [2]. En ernæringsmæssigt ubalanceret glutenfri kost er forbundet med mikronæringsstofmangler, metabolisk syndrom og leversteatose, som er blevet stadig hyppigere hos patienter med cøliaki [2]. Ved diagnosen og ved tegn på malabsorption bør status for blandt andet jern, ferritin, folat, vitamin B12, zink, selen, kobber og vitamin D vurderes og mangler korrigeres [2]. Patienter med osteopeni bør sikre et tilstrækkeligt indtag af protein (ca. 1 g/kg/døgn), vitamin D3 (1000 til 2000 IE/døgn) og mindst 1 g calcium dagligt, fra kost eller tilskud [2].

Patientuddannelse og adhærens

Rapporteret manglende adhærens varierer mellem 42 og 91 % og er hyppigere hos mænd, unge og asymptomatiske personer med histologisk aktiv sygdom [2]. Praktiske situationer som udlandsrejser, restaurantbesøg og religiøse ritualer kræver særlig planlægning; til nadver findes for eksempel oblater med kraftigt reduceret glutenprotein eller alternativer af kartoffel- og tapiokastivelse [2]. Kolleger, selvhjælpsgrupper og patientforeninger kan støtte adhærensen, og ved tegn på psykisk mistrivsel, overdreven kostmæssig hyperårvågenhed eller spiseforstyrret adfærd bør en socialrådgiver eller tilsvarende inddrages [2]. Måling af glutenimmunogene peptider (GIP) i urin eller fæces kan påvise faktisk gluteneksponering; fæcestesten har et længere detektionsvindue (3 til 4 døgn) end urintesten (12 til 24 timer), men metoden anbefales endnu ikke til rutinebrug [2].

Behandlingsmål og opfølgning

Målet er symptomfrihed, normaliseret serologi og heling af tarmslimhinden. IgA anti-TG2 normaliseres sædvanligvis inden for 12 måneder ved streng kost, men det kan tage 2 til 3 år hos patienter med kraftigt forhøjede niveauer ved diagnosen; tendensen er vigtigere end enkeltværdier [2]. Vedvarende eller stigende niveauer taler for fortsat gluteneksponering, mens umålelige niveauer ikke beviser streng adhærens og ikke sikkert afspejler histologisk heling [2]. Rutinemæssig rebiopsi er som regel ikke indiceret, før der er gået tilstrækkelig tid til heling, oftest omkring 2 år på glutenfri kost. Hos voksne kan rebiopsi overvejes ved vedvarende forhøjet anti-TG2 trods adhærens eller ved vedvarende symptomer trods normaliseret serologi [2].

Opfølgning og komplikationer

Regelmæssig opfølgning er nødvendig, fordi en del patienter har vedvarende afvigende serologi, symptomer eller ufuldstændig slimhindeheling og dermed forhøjet komplikationsrisiko [2]. Opfølgning anbefales 3 til 6 måneder og 12 måneder efter diagnosen og derefter årligt, når sygdommen er velkontrolleret [2].

Kilde: [2].

Pneumokokvaccination anbefales, fordi patienterne har øget risiko for pneumokokpneumoni, sandsynligvis som følge af nedsat B-cellefunktion og hyposplenisme, som ses hos omkring 30 % af patienterne med behandlet eller ubehandlet sygdom [2]. Øget risiko er også rapporteret for svær influenza og herpes zoster [2].

Situationer, der kræver uddybende vurdering

Omkring 40 % af patienterne får non-responsiv cøliaki, defineret som vedvarende symptomer trods glutenfri kost i mindst 12 måneder [2]. Den hyppigste årsag er utilsigtet gluteneksponering, som skal udelukkes ved en grundig kostgennemgang, før andre undersøgelser foretages. Alternative eller medvirkende diagnoser omfatter laktose- eller fruktoseintolerans, irritabel tyktarm, bakteriel overvækst, eksokrin pankreasinsufficiens og mikroskopisk kolitis [2]. Ved vedvarende diarré og histologisk skade trods adhærens kan en åbnet budesonidkapsel give symptomlindring [2]. Når adhærensen er sikret, bør gastroskopi og biopsier gentages, og ifølge ESGE bør tyndtarmskapselendoskopi også overvejes for at kortlægge tyndtarmen [4].

Refraktær cøliaki og langtidskomplikationer

Refraktær cøliaki rammer omkring 1 % af patienterne og defineres som vedvarende malabsorptionssymptomer og villusatrofi trods streng glutenfri kost i mere end et år [2,4]. Tilstanden inddeles efter de intraepiteliale lymfocytters fænotype: type I med normale lymfocytter (CD3+/CD8+) og type II med aberrante lymfocytter (overflade-CD3-negative, cytoplasmatisk CD3-positive, CD8-negative) [4]. Type I er sandsynligvis en glutenuafhængig dysimmun reaktion, mens type II bedst betragtes som et tidligt, aggressivt T-cellelymfom in situ med høj risiko for progression til enteropatiassocieret T-cellelymfom (EATL) [4].

Kilde: [4].

Risikofaktorer for refraktær sygdom er mandligt køn, høj alder ved diagnosen, klassisk symptomatisk præsentation og seronegativitet ved diagnosen [4]. Forhøjede niveauer af laktatdehydrogenase, beta-2-mikroglobulin og kromogranin A kan tale for refraktær sygdom og anvendes i den tidlige udredning [4]. Ved systemiske symptomer (nattesved, feber, vægttab), strikturer eller obstruktion skal EATL mistænkes, og der bør foretages udredning med tyndtarmskapselendoskopi, device-assisteret enteroskopi og tværsnitsbilleddiagnostik [4].

Patienter med cøliaki har øget risiko for tyndtarmsmalignitet, herunder adenokarcinom og lymfom, men disse kræftformer er sjældne med en incidens på 0,01 til 0,04 % [2]. Risikoen er højere hos personer over 50 år, hos dem, der ikke opnår fuldstændig slimhindeheling, og frem for alt ved refraktær cøliaki, hvilket understreger betydningen af fortsat specialistopfølgning [2]. Andre langtidskomplikationer består af osteopeni og osteoporose med frakturer, vedvarende ernæringsmangler, infertilitet og ugunstige graviditetsudfald [2].

Kilder

1. Al-Toma A, Zingone F, Branchi F et al. European Society for the Study of Coeliac Disease 2025 Updated Guidelines on the Diagnosis and Management of Coeliac Disease in Adults. Part 1: Diagnostic Approach. United European Gastroenterol J 2025. PMC12704582
2. Blom JJ, Gidrewicz D, Turner J et al. Diagnosis and management of celiac disease. CMAJ 2025. PMC12594544
3. Sheppard AL, Elwenspoek MMC, Scott LJ et al. Systematic review with meta-analysis: the accuracy of serological tests to support the diagnosis of coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2022. PMC9305515
4. Scarmozzino F, Pizzi M, Pelizzaro F et al. Refractory celiac disease and its mimickers: a review on pathogenesis, clinical-pathological features and therapeutic challenges. Front Oncol 2023. PMC10662059