🚫 Ezetimib: plads i behandlingen og forventet reduktion af LDL-kolesterol

Definition og farmakologisk grundlag

Ezetimib er et ikke-statinbaseret lipidsænkende middel, der hæmmer transporteren Niemann–Pick C1-like 1 (NPC1L1) i tarmen. Ved at reducere den intestinale kolesterolabsorption mindsker det mængden af kolesterol, der transporteres til leveren. Den efterfølgende hepatiske respons omfatter øget ekspression af low-density-lipoproteinreceptorer (LDLR), hvilket fremmer fjernelsen af cirkulerende LDL-partikler.

Den primære kliniske effekt er derfor en reduktion af LDL-kolesterol (LDL-C) gennem en mekanisme, der supplerer statinernes. Statiner reducerer den hepatiske kolesterolsyntese, mens ezetimib begrænser den intestinale kolesteroloptagelse.

Forventet reduktion af LDL-C

Ezetimib medfører en beskeden reduktion af LDL-C ved monoterapi og en yderligere reduktion, når det gives som tillæg til statinbehandling.

Den absolutte reduktion afhænger af LDL-C-koncentrationen før behandling og den ledsagende lipidsænkende behandling. Ezetimib er særligt relevant, når den resterende nødvendige reduktion af LDL-C er større, end hvad der med rimelighed kan opnås med et statin alene, men ikke nødvendigvis kræver den større effekt af en PCSK9-hæmmer.

Plads i den lipidsænkende behandling

Generel behandlingssekvens

Højintensiv statinbehandling er fortsat grundlaget for den lipidsænkende behandling hos patienter med kronisk koronarsyndrom, akut koronarsyndrom (ACS), aterosklerotisk perifer arteriesygdom og andre situationer med meget høj risiko, som er beskrevet i kildematerialet. Statinet bør ordineres i den højest tolererede dosis.

Når LDL-C fortsat ligger over målet trods maksimalt tolereret statinbehandling, er ezetimib det foretrukne første kombinationspræparat. Det er også et relevant førstevalg blandt farmakologiske behandlinger, når patienten ikke kan tåle nogen form for statinbehandling.

Behandlingssekvensen for patienter med kronisk koronarsyndrom er:

• Livsstilsintervention og et maksimalt tolereret højintensivt statin.

• Tilsæt ezetimib, hvis LDL-C-målet ikke nås.

• Tilsæt en PCSK9-hæmmer, hvis målet fortsat ikke nås trods maksimalt tolereret statin plus ezetimib.

• Overvej bempedoinsyre hos udvalgte patienter, især patienter med statinintolerans eller vedvarende manglende målopnåelse.

Hos patienter med statinintolerans kan ezetimib anvendes initialt. Hvis LDL-C fortsat ligger over målet, anbefales bempedoinsyre i den relevante guidelinekontekst; kombination med en PCSK9-hæmmer er også beskrevet til højrisikopatienter med aterosklerotisk perifer arteriesygdom.

Kronisk koronarsyndrom

Patienter med kronisk koronarsyndrom betragtes som værende i meget høj kardiovaskulær risiko. Det anbefalede LDL-C-mål er:

• LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), og

• mindst 50 % reduktion fra udgangsværdien.

Hos en patient, der får en recidiverende aterotrombotisk hændelse under behandling med et maksimalt tolereret statin, kan et LDL-C-mål under 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) overvejes. De citerede anbefalinger beskriver recidiv inden for 2 år i visse kliniske situationer, mens den bredere lipidsænkende anbefaling omhandler en recidiverende hændelse uden krav om, at den skal være af samme type som den initiale hændelse.

Ezetimib anbefales, når LDL-C-målet ikke nås med den maksimalt tolererede statindosis. Denne anbefaling har klasse I-status med evidensniveau B i anbefalingerne om lipidsænkende behandling ved kronisk koronarsyndrom.

Akut koronarsyndrom

Perioden umiddelbart efter ACS er forbundet med særligt høj risiko for recidiverende kardiovaskulære hændelser. Intensiv reduktion af LDL-C bør derfor påbegyndes tidligt og ikke udskydes til ambulant opfølgning.

Højdosistatinbehandling bør initieres eller fortsættes så tidligt som muligt uanset den initiale LDL-C-koncentration. Hos patienter, der allerede fik lipidsænkende behandling før indlæggelsen, bør behandlingen intensiveres under den aktuelle indlæggelse.

Ezetimib kan tilføjes under ACS-indlæggelsen i flere situationer:

• når patienten allerede får et maksimalt tolereret statin og næppe vil nå LDL-C-målet med statinbehandling alene;

• når patienten ikke tidligere har fået statin, men næppe vil nå målet med højintensiv statinmonoterapi;

• når patienten fik lav- eller moderatintensiv statinbehandling før ACS og har behov for intensivering af behandlingen.

Guidelineanbefalingerne angiver, at tilføjelse af ezetimib efter 4–6 ugers maksimalt tolereret statinbehandling anbefales, når LDL-C-målet ikke er nået. Desuden bør initiering af højintensivt statin plus ezetimib under den aktuelle indlæggelse overvejes hos behandlingsnaive ACS-patienter, som ikke forventes at nå målet med statinbehandling alene.

Hvis patienten allerede fik statin plus ezetimib før indlæggelsen og fortsat ligger over målet, bør en PCSK9-hæmmer initieres under ACS-indlæggelsen i henhold til de citerede anbefalinger.

Diabetes mellitus

Kombinationen af ezetimib og et statin er særligt relevant hos patienter med diabetes og nyligt ACS. I IMPROVE-IT-populationen var reduktionen i større uønskede kardiovaskulære hændelser større i subgruppen med diabetes end i den samlede kohorte.

Patienter med type 1-diabetes kan have øget kolesterolabsorption sammenlignet med patienter med type 2-diabetes. Dette giver et farmakologisk rationale for en potentielt større effekt af ezetimib ved type 1-diabetes, selv om kildematerialet bemærker, at specifikke randomiserede studier fortsat er nødvendige for at undersøge dette.

Hos yngre patienter med type 1-diabetes kan tidlig statinbehandling være indiceret, når sygdomsvarigheden er lang, der foreligger to yderligere risikofaktorer, eller der er mikroalbuminuri. Ezetimib kan være særligt nyttigt, når LDL-C fortsat ligger over målet trods statinbehandling.

Aterosklerotisk perifer arteriesygdom

Lipidsænkende behandling anbefales til patienter med aterosklerotisk perifer arteriesygdom. LDL-C-målet er <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) kombineret med en reduktion på mere end 50 % fra udgangsværdien.

Statiner anbefales til alle patienter med perifer arteriesygdom. Hvis LDL-C-målet ikke nås med maksimalt tolereret statinbehandling, er tillæg af ezetimib indiceret. Hvis kombinationen fortsat er utilstrækkelig, anbefales en PCSK9-hæmmer.

Hos statinintolerante patienter med høj kardiovaskulær risiko, som ikke når LDL-C-målet med ezetimib, kan bempedoinsyre tilføjes enten alene eller i kombination med en PCSK9-hæmmer.

Klinisk evidens for kardiovaskulær gevinst

Hos patienter med nyligt ACS har tillæg af ezetimib til statinbehandling vist en kardiovaskulær gevinst ud over reduktionen af LDL-C.

I IMPROVE-IT blev 18,144 patienter med nyligt ACS og baseline-LDL-C-værdier mellem 50 og 125 mg/dL (1.3–3.2 mmol/L) behandlet med statinbehandling med eller uden ezetimib. Ezetimib blev administreret i en dosis på 10 mg/dag. I løbet af 7 års opfølgning medførte kombinationen en yderligere relativ reduktion på 6.4 % i hændelser relateret til aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom.

Det guideline-definerede endepunkt for større uønskede kardiovaskulære hændelser omfattede kardiovaskulær død, non-fatalt myokardieinfarkt, ustabil angina med behov for genindlæggelse, koronar revaskularisering udført mindst 30 dage efter randomisering eller non-fatalt slagtilfælde. I guidelineoversigten reducerede simvastatin plus ezetimib dette sammensatte endepunkt sammenlignet med simvastatin alene med en hazard ratio på 0.94 og et 95 % konfidensinterval på 0.89–0.99. Behandlingseffekten var mere udtalt blandt patienter med diabetes, hvor hazard ratio var 0.85 med et 95 % konfidensinterval på 0.78–0.94.

Den absolutte gevinst blev beskrevet som beskeden med en absolut risikoreduktion på 2.0 % i den citerede ACS-kontekst. Resultaterne understøtter ikke desto mindre princippet om, at yderligere LDL-C-reduktion med ezetimib giver en inkrementel prognostisk gevinst, når det tilføjes til statinbehandling.

Et studie, der sammenlignede moderatintensivt statin plus ezetimib med højintensiv statinmonoterapi, viste, at kombinationen ikke var ringere med hensyn til et sammensat 3-års-endepunkt. I kombinationsgruppen nåede en større andel af patienterne LDL-C <70 mg/dL, og der var færre behandlingsophør eller dosisreduktioner på grund af intolerans. Dette understøtter anvendelsen af kombinationsbehandling, når et højintensivt statin tolereres dårligt eller er utilstrækkeligt effektivt.

Anvendelse og praktisk ordination

Dosis

Den dosis, der specifikt er angivet i kildematerialet, er:

• Ezetimib 10 mg én gang dagligt

Dette var den dosis, der blev anvendt i den ovenfor opsummerede ACS-prognostiske evidens.

Ezetimib anvendes ofte sammen med et statin, enten som separate tabletter eller i en fastdosiskombination. Fastdosiskombinationer, der omfatter statiner og bempedoinsyre, er også tilgængelige, selv om specifikke præparatdoser ikke er angivet i kildematerialet.

Kombination med statiner

Ezetimib bør generelt kombineres med den højest tolererede statindosis, når patienten kan tage et statin. Kombinationen er farmakologisk komplementær og giver en yderligere reduktion af LDL-C på ca. 15–20 %.

Den tilgængelige evidens viser, at tillæg af ezetimib til et statin ikke øger forekomsten af kreatinkinaseforhøjelser eller muskelbivirkninger sammenlignet med statinbehandling alene. Dette er klinisk vigtigt, når behandlingen skal intensiveres hos patienter, der er bekymrede for muskelsymptomer eller ikke tåler højere statindoser.

Statinintolerans

Hos patienter, der ikke tåler nogen form for statinbehandling, kan ezetimib anvendes som førstevalgsbehandling uden statin. Hvis LDL-C-målet fortsat ikke nås, understøtter de citerede anbefalinger tillæg af bempedoinsyre. Hos patienter med høj eller meget høj risiko kan andre ikke-statinbaserede midler med dokumenteret kardiovaskulær gevinst vælges afhængigt af den nødvendige reduktion af LDL-C.

Hepatisk og muskulær sikkerhed

Livstruende leversvigt forbundet med ezetimib beskrives som meget sjældent. Tillæg af ezetimib til statinbehandling medførte ikke flere kreatinkinaseforhøjelser eller muskelbivirkninger end statinmonoterapi i den opsummerede evidens.

Lipidniveauerne bør kontrolleres efter initiering eller ændring af behandlingen med fokus på sikkerhedsforhold og tolerabilitet. ACS-anbefalingerne angiver kontrol efter 4–6 uger.

Guidelineanbefalinger

Kronisk koronarsyndrom

Akut koronarsyndrom

Perifer arteriesygdom

Monitorering og opfølgning

LDL-C bør måles 4–6 uger efter initiering eller intensivering af behandlingen og efter hver efterfølgende behandlingsjustering. Vurderingen bør afklare:

• om LDL-C-målet er nået;

• om den nødvendige procentvise reduktion fra udgangsværdien er opnået;

• om behandlingen tolereres;

• om sikkerhedsproblemer kræver ændring af behandlingsregimet.

Efter ACS bør den lipidsænkende behandling fortsættes livslangt med det formål at opretholde det anbefalede LDL-C-mål. Tidlig behandlingsstart fremhæves, fordi perioden efter ACS er særlig sårbar, og forsinket intensivering kan forlænge eksponeringen for utilstrækkeligt kontrolleret LDL-C.

Opfølgningen bør også omfatte behandlingsadhærens, da manglende behandlingsintensivering, bivirkninger, modvilje mod statinbehandling og forsinket kontrol efter udskrivelsen alle kan bidrage til, at LDL-C-målene ikke nås. En polypille kan overvejes som en strategi til forbedring af adhærensen i den sekundære prævention efter ACS.

Livsstil og samlet risikoreduktion

Ezetimib bør integreres i et bredere kardiovaskulært forebyggelsesprogram og ikke anvendes som en isoleret intervention. De citerede anbefalinger fremhæver:

• fuldstændigt tobaksstop;

• en sund kost af middelhavstypen;

• begrænsning af alkohol;

• regelmæssig aerob træning og styrketræning;

• reduktion af stillesiddende tid;

• vægtkontrol;

• deltagelse i struktureret, medicinsk superviseret hjerterehabilitering efter ACS.

Hos rygere kan opfølgende støtte og farmakologisk rygestopbehandling med nikotinsubstitution, vareniclins eller bupropion overvejes, individuelt eller i kombination.

Prognose

Den prognostiske værdi af ezetimib er bedst dokumenteret i kombination med statinbehandling hos patienter med nyligt ACS. Den inkrementelle reduktion i større kardiovaskulære hændelser er beskeden i absolutte tal, men klinisk meningsfuld, især hos patienter, der fortsat ligger over de strenge LDL-C-mål trods statinbehandling.

Gevinsten er i overensstemmelse med det overordnede behandlingsprincip, at lavere LDL-C er forbundet med lavere forekomst af kardiovaskulære hændelser. Den er også relevant på tværs af de kliniske subgrupper, der er beskrevet i kildematerialet, herunder patienter med diabetes, perifer arteriesygdom og kvinder, hvor de relative effekter af ezetimib som tillæg til højintensiv statinbehandling rapporteres at være tilsvarende dem, der ses hos mænd.

Ezetimib indtager således en central andenlinjeposition efter maksimalt tolereret statinbehandling og en førstevalgsrolle hos patienter, der ikke tåler statiner. Den beskedne LDL-C-sænkende effekt, den dokumenterede prognostiske gevinst, den komplementære virkningsmekanisme samt den gunstige muskulære og hepatiske sikkerhedsprofil gør ezetimib til det foretrukne initiale ikke-statinbaserede kombinationspræparat hos de fleste patienter, der ikke når LDL-C-målet med statinbehandling alene.