🚫 Familiær og genetisk screening ved præmatur kardiovaskulær sygdom

Definition og afgrænsning

Familiær og genetisk screening inden for kardiovaskulær medicin er en systematisk vurdering af slægtninge og andre personer, som kan bære en nedarvet disposition til kardiovaskulær sygdom. Den kombinerer en struktureret familieanamnese, klinisk vurdering, hjerteundersøgelser, genetisk rådgivning og, hvor det er relevant, molekylærgenetisk testning.

Tilgangen er særlig relevant ved kardiomyopatier, kanalopatier, arvelige aortopatier, udvalgte medfødte hjertesygdomme, pulmonal arteriel hypertension og tromboemboliske sygdomme. De fleste anerkendte arvelige kardiovaskulære sygdomme nedarves autosomalt dominant, hvor en heterozygot afficeret person har 50 % risiko for at videreføre den relevante variant til hvert barn. Andre nedarvningsmønstre, de novo-varianter, inkomplet penetrans og variabel fænotypisk ekspression komplicerer imidlertid risikoforudsigelsen.

Familiær ophobning kan også afspejle fælles miljømæssige eller adfærdsmæssige faktorer snarere end en enkeltgenssygdom. Denne sondring er vigtig ved præmatur koronarsygdom, hypertension, type 2-diabetes og hyperlipidæmi, som sædvanligvis er polygenetiske tilstande, selv om familieanamnese fortsat er klinisk nyttig ved risikovurdering.

Patofysiologi og genetiske principper

Penetrans og variabel ekspression

En patogen variant medfører ikke nødvendigvis klinisk sygdom. Penetransen er inkomplet og aldersafhængig, og sygdommens sværhedsgrad og manifestationer kan variere betydeligt mellem bærere. En normal undersøgelse eller hjerteundersøgelse på et bestemt tidspunkt udelukker derfor ikke pålideligt senere sygdom hos en risikobehæftet slægtning.

Ved nedarvede kardiomyopatier følger den fænotypiske ekspression generelt et sigmoidalt mønster gennem livet. Ekspression er relativt sjælden i det første årti, tiltager gradvist gennem voksenalderen og bliver mindre stejl senere i livet, selv om diagnosen fortsat kan stilles efter 65-årsalderen. Den samlede penetrans i kardiomyopatifamilier kan nå 70–90 % ved 70-årsalderen. Ved hypertrofisk kardiomyopati (HCM) kan ekspressionen forekomme hurtigere i barndommen og den tidlige voksenalder; mandligt køn, diskrete elektrokardiografiske abnormiteter og bestemte gener kan forudsige tidligere sygdomsekspression. Ved mange kardiomyopatier manifesterer kvinder sygdom senere end mænd, idet tidspunktet i nogle studier er forskudt med cirka 10 år.

Nedarvningsmønstre

Autosomal dominant nedarvning er fremherskende ved mange kardiomyopatier og kanalopatier. Tilsyneladende sporadisk sygdom kan dog skyldes:

• Inkomplet penetrans af en variant, der er nedarvet fra en af forældrene.

• En de novo-variant.

• Sjældnere autosomal recessiv nedarvning.

• X-bunden eller anden ikke-autosomal-dominant mekanisme.

• Kompleks eller multifaktoriel genetisk arkitektur.

Nedarvningsmønsteret påvirker den relevante omfattelse og varighed af familieopfølgningen. Heterozygote bærere ved en klart recessiv kardiomyopati har eksempelvis ikke nødvendigvis behov for samme opfølgning som personer i risiko i en autosomal dominant familie, mens heterozygote bærere af en X-bunden tilstand kan udvikle fænotypen senere og have behov for forsinket eller individualiseret vurdering.

Sygdomsspecifik genetisk arkitektur

HCM er overvejende forbundet med varianter, der påvirker sarkomerproteiner, særligt MYH7 og MYBPC3. Hos cirka 40–60 % af de testede patienter identificeres en enkelt variant som årsag til sygdommen, selv om udbyttet varierer mellem kohorter. En årsagsgivende variant findes hyppigere hos en ung patient med klar familieanamnese og sjældnere hos en ældre patient med ikke-klassiske karakteristika.

Dilateret kardiomyopati (DCM) har et betydeligt mere heterogent genetisk grundlag. Patogene eller sandsynligvis patogene varianter i relevante DCM-gener blev identificeret hos cirka 22 % af tilfældene i et stort studie, mens varianter af usikker betydning blev fundet hos yderligere 44 %. Trunkerende varianter i TTN er blandt de hyppigst identificerede genetiske fund og tegner sig for cirka 10–20 % af tilfældene afhængigt af den undersøgte population. Andre gener kan bidrage til langt mindre andele af tilfældene.

Nogle genetiske sygdomme efterligner en konventionel kardiomyopatifænotype. Disse »genokopier« er klinisk vigtige, fordi de kan adskille sig med hensyn til nedarvningsrisiko, prognose og behandling. Ved HCM kan mindre end 5 % af voksne og op til 25 % af børn have en årsagsgivende variant i et gen, der er forbundet med en fænotypisk efterligning. HCM i barnealderen har et bredere ætiologisk spektrum, herunder medfødte stofskiftesygdomme, malformationssyndromer og neuromuskulære sygdomme; sarkomer sygdom er fortsat den hyppigste årsag uden for spædbarnsalderen.

Klinisk præsentation og symptomer

Slægtninge til patienter med arvelig kardiovaskulær sygdom kan være:

• Klinisk afficerede og symptomatiske.

• Klinisk afficerede, men asymptomatiske.

• Genetisk afficerede uden etableret fænotype.

• Midlertidigt fænotypenegative, men fortsat i risiko på grund af aldersafhængig penetrans.

• Reelt upåvirkede og uden genetisk disposition.

Kardiomyopatier

DCM har ofte en langvarig klinisk stum fase. Den første tydelige manifestation kan være symptomatisk hjertesvigt, en arytmi eller en embolisk hændelse. Klinisk påviselig sygdom kan også opdages tilfældigt ved rutineundersøgelse eller præoperativ vurdering, ofte efter at diskrete EKG-abnormiteter har givet anledning til ekkokardiografi.

HCM kan forblive klinisk stum indtil adolescens eller voksenalder, og symptomer eller tegn kan opstå i den tidlige eller midaldrende voksenalder eller senere. Kildematerialet indeholder ikke en detaljeret beskrivelse af symptomer eller objektive fund ved HCM; sygdommens kliniske relevans ved familiescreening ligger dog i muligheden for sen præsentation og alvorlige udfald, herunder pludselig død og symptomatisk hjertesvigt.

Arytmogen kardiomyopati kan identificeres før symptomdebut gennem familieudredning og genetisk testning. Familiescreening kan også bidrage til risikostratificering for arytmier.

Præmatur aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom

Præmatur kardiovaskulær sygdom betegner generelt klinisk sygdom, der opstår før 65-årsalderen hos kvinder eller før 55-årsalderen hos mænd. Familieanamnese med præmatur kardiovaskulær sygdom er forbundet med øget risiko hos afkom og anvendes som en risikoforøgende faktor ved overvejelse af forebyggende behandling hos voksne med borderline- eller intermediær risiko.

Udredning og objektiv undersøgelse

Familieanamnese

En multigenerationel familieanamnese er grundlaget for udredningen. Den bør om muligt registreres som et stamtræ og bør omfatte:

• Familiens struktur.

• Kardiovaskulære diagnoser.

• Pludselige dødsfald.

• Hjertesvigt.

• Arytmier.

• Emboliske hændelser.

• Alder ved sygdomsdebut.

• Alder og dødsårsag.

• Personer, der har fået foretaget hjerteundersøgelser eller genetisk testning.

• Etniske eller geografiske forhold, når de er relevante for fortolkningen.

Ved vurdering af genetiske kardiomyopatier anbefales en familieanamnese, der omfatter mindst tre generationer. Processen bidrager til at afgøre, om sygdommen er familiær, antyder det sandsynlige nedarvningsmønster og identificerer slægtninge, som kan have behov for vurdering.

En anamnese med kun én afficeret person udelukker ikke en genetisk årsag. Sporadisk HCM kan afspejle inkomplet penetrans eller en de novo-variant, og sporadisk DCM kan ligeledes have et underliggende genetisk grundlag.

Klinisk vurdering

Alle førstegradsslægtninge til patienter med kardiomyopati bør tilbydes klinisk screening med EKG og hjertebilleddiagnostik ved hjælp af ekkokardiografi og/eller kardiovaskulær magnetisk resonans (CMR). Det præcise program bør individualiseres efter:

• Alder.

• Kardiomyopatiundertype.

• Familieanamnese.

• Nedarvningsmønster.

• Alder ved sygdomsdebut hos afficerede slægtninge.

• Sygdommens sværhedsgrad og komplikationer i familien.

• Genotype og forventet penetrans.

• Tilstedeværelse af abnormiteter ved tidligere vurderinger.

Objektiv undersøgelse indgår i den kliniske screening, særligt når genetisk testning ikke er tilgængelig eller ikke gennemføres, selv om kildematerialet ikke angiver konkrete undersøgelsesfund eller en detaljeret undersøgelsesprotokol.

Diagnostisk strategi

Initial vurdering af probanden

Den afficerede patient eller indeks patienten bør gennemgå en omfattende klinisk vurdering, før familieundersøgelse påbegyndes. Udredningen bør fastlægge fænotypen, vurdere sekundære fund og afgøre, om præsentationen er forenelig med en monogen sygdom.

Ved HCM er diagnostisk genetisk testning mest informativ, når fænotypen er karakteristisk, patienten er ung, eller der foreligger en stærk familieanamnese. I barnealderen er en grundig vurdering særlig vigtig, fordi den fænotypiske differentialdiagnose er bredere og omfatter metaboliske, malformationsrelaterede og neuromuskulære sygdomme.

Klinisk screening af slægtninge

Klinisk screening består primært af:

• Objektiv undersøgelse.

• 12-aflednings-EKG.

• Ekkokardiografi.

• CMR, når det er relevant.

• Holter-monitorering eller andre supplerende undersøgelser styret af alder, genotype og fænotype i familien.

En normal enkeltstående vurdering har begrænset eksklusionsværdi ved en tilstand med aldersafhængig penetrans. Slægtninge, der initialt er fænotypenegative, kan derfor have behov for longitudinel opfølgning.

Genetisk testning

Genetisk testning bør udføres i et multidisciplinært regi med ekspertise inden for:

• Genetisk rådgivning.

• Testmetodik.

• Fortolkning af sekvensvarianter.

• Klinisk anvendelse af resultater.

• Rådgivning før og efter testning.

Førstelinjetestning bør fokusere på gener med robust evidens for association med den aktuelle fænotype. Hvis der ikke findes en årsag, men mistanken om en monogen sygdom fortsat er høj, kan mere omfattende sekventering eller analyse overvejes afhængigt af familiestruktur og klinisk kontekst.

Genetisk testning hos en afficeret person kan have direkte fordel ved at:

• Understøtte eller bekræfte diagnosen.

• Bidrage til prognosevurderingen.

• Påvirke valg af behandling.

• Afklare reproduktive muligheder.

• Identificere slægtninge, der har behov for overvågning.

• Forebygge unødvendig livslang screening hos slægtninge, som viser sig ikke at bære den familiære variant.

En test kan fortsat være nyttig, selv om det er usandsynligt, at den ændrer håndteringen af probanden, fordi en molekylær diagnose kan ændre vurderingen af slægtninge betydeligt.

Variantfortolkning

Variantklassifikation afgør, om kaskadetestning kan tilbydes. Hvis der identificeres en patogen eller sandsynligvis patogen variant hos den afficerede person, kan slægtninge få udført målrettet testning for den specifikke variant.

En variant af usikker betydning bør ikke anvendes til prædiktiv testning hos raske slægtninge. Segregationsanalyse kan dog udføres hos udvalgte afficerede personer eller hos forældre for at bidrage til at afgøre, om den usikre variant er patogen. Familiemedlemmer skal informeres om, at sådan testning har til formål at afklare variantfortolkningen og ikke at stille en diagnose.

Variantklassifikationen bør revurderes regelmæssigt, fordi ændringer i fortolkningen kan ændre anbefalingerne for familiescreening.

Biomarkører og laboratoriefund

Kildematerialet indeholder ingen specifikke anbefalinger vedrørende biomarkører eller laboratorieundersøgelser ved familiær og genetisk screening. De primære beskrevne screeningundersøgelser er klinisk vurdering, EKG og hjertebilleddiagnostik suppleret med Holter-monitorering eller andre undersøgelser efter indikation.

Håndtering af genetisk risikobehæftede slægtninge

Genotypepositive, fænotypepositive slægtninge

Slægtninge, som bærer den familiære patogene variant og har en klinisk fænotype, bør behandles på grundlag af fænotypen. Kildematerialet angiver, at behandlingen bør baseres på den udtrykte fænotype, men indeholder ikke detaljerede lægemiddelregimer, indikationer for devicebehandling eller sygdomsspecifikke behandlingsalgoritmer.

Disse personer bør gennemgå løbende klinisk vurdering, sædvanligvis inklusive EKG, multimodal billeddiagnostik og supplerende undersøgelser styret af alder, genotype og fænotype i familien. De bør også rådgives om muligheden for at videreføre varianten til afkom.

Genotypepositive, fænotypenegative slægtninge

En bærer af en familiær patogen variant er fortsat i risiko, fordi penetrans samt tidspunktet for og sværhedsgraden af ekspressionen ikke kan forudsiges pålideligt. En normal aktuel vurdering eliminerer derfor ikke behovet for overvågning.

Seriel opfølgning bør sædvanligvis omfatte EKG og hjertebilleddiagnostik. Supplerende undersøgelser, såsom Holter-monitorering, bør udvælges efter alder, fænotype i familien og genotype. Overvågningen strækker sig fra barndommen gennem den ældre alder i familier med kardiomyopatiassocierede patogene eller sandsynligvis patogene varianter.

Genotypenegative slægtninge

En slægtning, som ikke bærer den etablerede familiære patogene variant og ikke har en klinisk fænotype, kan generelt beroliges med, at hverken personen selv eller dennes børn har øget risiko for at udvikle den familiære kardiomyopati. Sådanne personer kan sædvanligvis afsluttes fra rutinemæssig longitudinel screening med råd om at søge fornyet vurdering ved symptomudvikling eller ved fremkomst af klinisk relevant ny information i familien.

Denne beroligelse gælder kun, når den familiære variant er fastslået med tilstrækkelig sikkerhed, og slægtningen har fået udført relevant målrettet testning. Den gælder ikke, når probanden kun har en variant af usikker betydning, eller når der ikke er identificeret en årsagsgivende variant.

Slægtninge i genotype-negative eller ikke-testede familier

Når probanden ikke har en identificeret patogen eller sandsynligvis patogen variant, eller når genetisk testning ikke er udført, er prædiktiv genetisk testning ikke tilgængelig. Seriel klinisk vurdering er da den eneste strategi for slægtninge i risiko.

Klinisk screening begynder generelt med førstegradsslægtninge og udvides til yderligere slægtninge, når der stilles nye diagnoser. I familier uden kendt sygdomsfremkaldende variant bør børn følges fortsat på grund af aldersafhængig penetrans. Opfølgning af voksne bør fastlægges ud fra familieanamnese og andre risikofaktorer.

Når der kun er identificeret én afficeret person, og der ikke findes en genetisk variant, kan hyppigheden og varigheden af opfølgningen reduceres. Hvis en omfattende vurdering af probanden og et informativt familiestamtræ viser, at kardiomyopatien er isoleret, kan ophør med periodisk overvågning overvejes hos førstegradsslægtninge på 50 år eller derover, som konsekvent har haft normale hjerteundersøgelser.

Screeningsplaner

Der findes ikke ét interval, der gælder for alle familier. Følgende planer sammenfatter de intervaller, der er beskrevet for kardiomyopatifamilier.

Screening kan påbegyndes tidligere end i rutineplanerne ved anamnese med tidligt debuterende HCM, særligt ved alvorlige udfald i familien eller betydelig bekymring hos forældrene. Ved familiær HCM kan vurdering af børn begynde, når probanden diagnosticeres, og bør generelt senest påbegyndes ved puberteten, selv om tidligere vurdering er relevant ved højere risiko.

Reproduktiv rådgivning

En bekræftet familiær patogen variant har betydning for reproduktiv planlægning. Mulighederne omfatter:

• Prænatal testning under en igangværende graviditet ved hjælp af amniocentese eller chorionvillussampling.

• Præimplantationsgenetisk testning efter in vitro-fertilisering med oplægning af embryoner uden den familiære patogene variant.

Genetisk rådgivning før graviditet bør foregå på et specialiseret kardiogenetisk center eller i et relevant tilknyttet multidisciplinært netværk. Rådgivningen bør omfatte risikoen for videreførelse, variabel ekspression, begrænsningerne ved forudsigelser samt de medicinske og psykologiske konsekvenser af testning.

Genetisk rådgivning og praktiske overvejelser

Genetisk rådgivning er nødvendig før og efter testning. Den bør forklare:

• Muligheden for et positivt, negativt eller usikkert resultat.

• Forskellen mellem en patogen variant og en variant af usikker betydning.

• Begrænsningerne som følge af inkomplet penetrans.

• Den manglende mulighed for pålideligt at forudsige, hvornår sygdom vil udvikles, eller hvor svær den vil blive.

• Konsekvenserne for børn og andre slægtninge.

• Resultaternes betydning for overvågningen.

• Reproduktive muligheder.

• Mulige psykiske konsekvenser.

Testning bør tilbydes på en måde, der anerkender belastningen ved langvarig overvågning. En definitiv familiær diagnose kan fritage genotypenegative slægtninge og deres børn for unødvendig longitudinel screening, mens uafklaret genetisk risiko nødvendiggør fortsat klinisk vurdering.

Bred populationsscreening for kardiomyopatiassocierede gener og opportunistisk analyse af hjertegenetiske fund, der identificeres ved testning for en anden indikation, har aktuelt ikke tilstrækkelig evidens til at fastslå et fordelagtigt forhold mellem gavn og skade. Sådanne tilgange bør derfor begrænses til forskningsmæssige sammenhænge, medmindre den kliniske kontekst og lokale anbefalinger taler for andet.

Familiescreening ved præmatur aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom

Familieanamnese indgår rutinemæssigt i den forebyggende kardiovaskulære vurdering. Maternel eller paternal anamnese med kardiovaskulær sygdom er forbundet med cirka 1,5- til 2-fold øget risiko hos afkom, med særlig høj risiko, når sygdommen opstod hos moderen før 50-årsalderen eller hos faderen før 55-årsalderen.

Familieanamnese med præmatur aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom er en risikoforøgende faktor, som kan tale for initiering eller intensivering af statinbehandling hos voksne med borderline- eller intermediær estimeret risiko. Internationale retningslinjer betragter også præmatur aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom eller genetisk dyslipidæmi i familien som en indikation for vurdering af lipider og andre risikofaktorer samt som en relativ indikation for måling af lipoprotein(a).

Monogene risikovarianter kan medføre svær sygdom efter klassiske mendelske mønstre. Eksempler af relevans for den kardiovaskulære praksis omfatter varianter i LDLR, APOB og PCSK9, som medfører familiær hyperkolesterolæmi. Kaskadescreening i afficerede familier er en vigtig del af udredningen.

Polygenetiske risikoscorer sammenfatter effekten af flere almindelige varianter. De er blevet associeret med subklinisk sygdom og koronare hændelser med en omtrentlig 1,5-fold stigning i risiko pr. standardafvigelsesstigning i scoren i de citerede data. Deres inkrementelle prædiktive værdi ud over standardrisikofaktorer har imidlertid generelt været marginal, deres anvendelighed er begrænset af repræsentationen af forskellige ancestrier, og deres omkostningseffektivitet er fortsat usikker. Deres rolle i rutinemæssig primær forebyggelse er derfor fortsat uafklaret.

Retningslinjeanbefalinger

De vigtigste anbefalinger er:

• Indhent en detaljeret familieanamnese, helst omfattende mindst tre generationer og med dokumentation af sygdomshændelser samt alder ved debut eller død.

• Tilbyd EKG og hjertebilleddiagnostik til alle førstegradsslægtninge til patienter med kardiomyopati.

• Tilbyd kaskadegenetisk testning til slægtninge, når der er identificeret en definitiv familiær patogen eller sandsynligvis patogen variant.

• Udfør genetisk testning for kardiomyopati i et multidisciplinært regi med relevant ekspertise inden for rådgivning og variantfortolkning.

• Anvend fænotyperettet genetisk førstelinjetestning med bredere analyse, når den kliniske mistanke fortsat er høj trods et ikke-konklusivt initialt testresultat.

• Anvend ikke en variant af usikker betydning til prædiktiv testning hos upåvirkede slægtninge.

• Fortsæt klinisk overvågning af slægtninge, hvis risiko ikke kan afklares genetisk.

• Afslut genotypenegative slægtninge uden fænotype fra rutinemæssig overvågning i familier med en bekræftet årsagsgivende variant, men rådgiv om fornyet vurdering ved symptomudvikling eller nye familieoplysninger.

• Fortsæt longitudinel vurdering af genotypepositive slægtninge, også når de aktuelt er fænotypenegative.

• Individualisér screeningsintervaller efter alder, sygdomsundertype, genotype, familieanamnese, penetrans og komplikationer.

• Tilbyd fortsat overvågning fra barndom til høj alder hos bærere af kardiomyopatiassocierede patogene eller sandsynligvis patogene varianter og hos slægtninge fra familier med etableret kardiomyopati.

• Overvej reproduktive genetiske muligheder, herunder prænatal testning og præimplantationsgenetisk testning, efter relevant rådgivning.

• Anvend familieanamnese med præmatur aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom som risikoforøgende faktor ved forebyggende vurdering, og vurder lipider og andre relevante risikofaktorer.

• Overvej måling af lipoprotein(a), når præmatur aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom eller genetisk dyslipidæmi forekommer i familien.

• Begræns bred populationsscreening eller opportunistisk screening for kardiomyopatigener til forskningsmæssige sammenhænge, så længe forholdet mellem fordele og ulemper ikke er tilstrækkeligt afklaret.

Prognose og opfølgning

Formålet med familiescreening er at identificere sygdom, før større komplikationer udvikles, og at muliggøre rettidig iværksættelse af relevant behandling. Tidlig erkendelse kan bidrage til at begrænse ugunstige udfald, særligt pludselig død og symptomatisk hjertesvigt.

Prognosen kan ikke udledes alene af tilstedeværelsen eller fraværet af en familiær variant. Selv blandt bærere er penetransen variabel, og tidspunktet for og sværhedsgraden af ekspressionen er vanskelige at forudsige. Omvendt er en initialt normal fænotype ikke nødvendigvis ensbetydende med livslang sygdomsfrihed, medmindre det er påvist, at personen ikke bærer den kendte familiære patogene variant.

Opfølgningen bør derfor være risikobaseret og longitudinal. Genotypepositive slægtninge har behov for periodisk EKG og billeddiagnostik samt Holter-monitorering eller andre undersøgelser efter indikation. Slægtninge i familier uden afklaret genetisk årsag har behov for fortsat klinisk vurdering, fordi en normal initial undersøgelse ikke pålideligt kan udelukke senere sygdom. Genotypenegative slægtninge fra en genotypepositiv familie kan derimod generelt fritages for rutinemæssig overvågning, hvilket reducerer unødvendig medicinsk og psykisk belastning.

Screeningsprogrammet bør revurderes, når:

• Et nyt familiemedlem udvikler kardiomyopati.

• Der opstår pludseligt dødsfald, arytmi, hjertesvigt eller en embolisk hændelse.

• Variantklassifikationen ændres.

• Der bliver tilgængelig yderligere genetisk information.

• Der fremkommer nye abnormiteter på EKG, billeddiagnostik eller ambulant monitorering.

• Familiens nedarvningsmønster bliver tydeligere.

En koordineret kardiogenetisk funktion er derfor central for den langsigtede håndtering og integrerer familieanamnese, fænotype, genotype, rådgivning, overvågning og reproduktiv planlægning gennem familiens levetid.