🚫 Fraktionel flowreserve og ikke-hyperæmiske trykindeks

Definition og patofysiologi

Fraktionel flowreserve (FFR) er et invasivt, læsionsspecifikt fysiologisk indeks, der anvendes til at estimere den funktionelle betydning af en epikardiel koronarkarstenose. Den defineres under maksimal farmakologisk koronar vasodilatation som forholdet mellem middeltrykket distalt for stenosen og middeltrykket i aorta:

FFR = Pd/Pa under maksimal hyperæmi

Mere præcist sammenligner FFR det tryk, der driver flowet distalt for en stenose, med det tryk, der ville være til rådighed i fravær af denne stenose. Den fuldstændige fysiologiske formulering tager højde for det koronare venetryk:

• Distalt koronart perfusionstryk: distalt koronart tryk minus koronart venetryk

• Normalt koronart perfusionstryk: middeltryk i aorta minus koronart venetryk

I rutineklinisk praksis antages det koronare venetryk generelt at være nul, hvilket giver det forenklede forhold mellem middeltrykket distalt i koronararterien og middeltrykket i aorta. FFR varierer fra 0 til 1; en normal værdi er cirka 0,94–1,0.

Det fysiologiske grundlag for FFR er, at det distale koronare tryk under maksimal vasodilatation er proportionalt med den maksimalt opnåelige myokardieperfusion. Et trykfald over en epikardiel stenose identificerer derfor en begrænsning af det potentielle hyperæmiske flow. FFR er således et mål for den fysiologiske effekt af en individuel epikardiel læsion snarere end alene for dens anatomiske udseende.

Koronarangiografi giver kun et ufuldkomment estimat af den funktionelle sværhedsgrad. Den angiografiske tolkning påvirkes af interobservatørvariabilitet, og sammenhængen mellem diameterstenose og hæmodynamisk betydning er svag, især ved intermediære læsioner. Selv læsioner med en visuelt vurderet diameterreduktion på 50–70% kan forårsage iskæmi eller være uden funktionel betydning. Omvendt er nogle læsioner med tilsyneladende mindre forsnævring fysiologisk betydningsfulde. Læsionens lokalisation har også betydning: stenoser i venstre hovedstamme eller den proximale venstre forreste nedstigende koronararterie påvirker flowet mere sandsynligt, fordi de forsyner et større myokardieområde.

Koronarkredsløbets respons afspejler både epikardiel stenose og den koronare mikrocirkulation. Mikrovaskulær dysfunktion kan hæmme den maksimale vasodilatation, selv når de epikardielle arterier er normale, og den kan forstærke de fysiologiske konsekvenser af en epikardiel læsion. FFR er således primært et indeks for den epikardielle stenoses fysiologi og kvantificerer ikke direkte de myokardiale modstandskarers evne til at øge flowet.

Koronar flowreserve og dens relation til FFR

Koronar flowreserve (CFR) er forholdet mellem maksimalt hyperæmisk koronart flow og koronart flow i hvile. Den kan vurderes invasivt eller ved myokardieperfusionsundersøgelse med PET, SPECT eller CMR. Relativ flowreserve sammenligner perfusionen i et stenotisk område med perfusionen i et normalt referenceområde under tilsvarende hæmodynamiske forhold.

CFR og FFR undersøger relaterede, men forskellige komponenter af koronarfysiologien:

• FFR er overvejende et trykbaseret indeks for den funktionelle effekt af en epikardiel stenose.

• CFR afspejler den samlede indflydelse af epikardiel stenose, flow i hvile og mikrovaskulær vasodilatationskapacitet.

De to mål kan derfor være diskordante. Reduceret FFR med bevaret CFR tyder på en overvejende fokal epikardiel læsion, som muligvis ikke medfører en udtalt flowbegrænsning. Omvendt kan bevaret FFR med reduceret CFR indikere koronar mikrovaskulær dysfunktion eller diffus epikardiel sygdom. Samstemmende normal FFR og CFR er forbundet med en fremragende prognose, mens diskordante målinger kræver fortolkning i sammenhæng med den kliniske præsentation og øvrige fund.

Reduceret CFR kan forekomme ved angiografisk ubetydelig epikardiel sygdom på grund af abnormiteter i de koronare modstandskar. Venstre ventrikel-hypertrofi reducerer også den koronare flowreserve: Myokardiemassen øges uden en proportional forøgelse af det mikrocirkulatoriske modstandsnetværk, hvilket reducerer det maksimale flow pr. gram væv. En moderat stenose i et hypertrofieret hjerte kan derfor have en fysiologisk effekt, der minder om en mere udtalt læsion i et strukturelt normalt myokardium.

Kliniske anvendelser

Den primære anvendelse af FFR og ikke-hyperæmiske trykindeks er vurdering af angiografisk intermediære koronare stenoser, når behovet for revaskularisering er usikkert. Dette er særligt relevant ved:

• Stabil iskæmisk hjertesygdom eller kroniske koronarsyndromer

• Angina eller en anginaækvivalent uden tidligere konklusiv iskæmiudredning

• Multikarsygdom med læsioner af usikker betydning

• Serielle, diffuse eller lange læsioner

• Stenoser i sidegrene

• Intermediær sygdom i venstre hovedstamme

• Vurdering af en residual læsion efter PCI

FFR kan ændre behandlingsplanen hos cirka 30–50% af patienter, der gennemgår invasiv angiografi, og hvor metoden anvendes på intermediære læsioner. Den kan forebygge unødvendig stentimplantation ved anatomisk tilsyneladende, men fysiologisk ikke-signifikant sygdom og identificere læsioner, hvis hæmodynamiske betydning undervurderes ved angiografi.

Hos patienter med akut koronarsyndrom anvendes invasiv fysiologi i stigende grad til intermediære læsioner i ikke-infarktrelaterede arterier. PCI af den infarktrelaterede arterie bør ikke udskydes alene på baggrund af en akut invasiv funktionel vurdering af den epikardielle arterie. Den koronare mikrocirkulation begynder at komme sig inden for cirka 24 timer efter primær PCI, og tidlig vurdering kan undervurdere læsionens endelige hæmodynamiske sværhedsgrad. Mere end en uge efter den akutte hændelse er det rapporteret, at FFR pålideligt kan forudsige abnorm nuklearmedicinsk perfusionsafbildning.

Evaluering og klinisk fortolkning

FFR eller et ikke-hyperæmisk trykindeks bør ikke fortolkes isoleret. Kliniske symptomer, ikke-invasiv stresstest, læsionens lokalisation, mængden af forsynet myokardium og mønstret for tryktab langs karret bidrager alle til beslutningen om revaskularisering.

Angiografisk sværhedsgrad og fysiologisk betydning

Visuelt angiografiske kategorier er upålidelige prædiktorer for funktionel betydning. I register- og forsøgsdata:

• Cirka 31% af læsioner, der visuelt blev vurderet til 40–49% stenose, var hæmodynamisk betydningsfulde.

• Kun cirka 35% af læsioner med 50–70% stenose var hæmodynamisk betydningsfulde.

• Cirka 20% af læsioner med 71–90% stenose var ikke hæmodynamisk betydningsfulde.

• Visuelt vurderet stenose over 90% var den eneste kategori, der med høj nøjagtighed forudsagde hæmodynamisk relevans, cirka 96%.

Disse observationer understøtter fysiologisk vurdering af intermediære læsioner frem for rutinemæssig afhængighed af det angiografiske udseende.

Pullback med tryktråd

Pullback med tryktråd kan vise, om tryktabet er fokalt eller progredierende:

• Et fokalt trykfald tyder på en afgrænset læsion, som kan have gavn af PCI.

• Et gradvist trykfald tyder på diffus sygdom, hvor fokal stentimplantation kan give begrænset fysiologisk gevinst.

Longitudinel undersøgelse er særlig nyttig ved serielle læsioner og diffus koronarsygdom.

Diagnostiske metoder

Invasiv FFR

FFR kræver placering af en tryktråd over koronarkarstenosen. Det proksimale tryk måles generelt i aorta gennem guidingkateteret, mens det distale tryk registreres distalt for læsionen. Maksimal hyperæmi induceres farmakologisk, sædvanligvis med adenosin administreret intravenøst eller intrakoronart.

Middeltrykkene midles over hjertecyklus. Den primære måling er forholdet mellem det distale koronare tryk og trykket i aorta under maksimal hyperæmi.

FFR er:

• Læsionsspecifik

• Hurtig at opnå i forbindelse med angiografi

• Reproducerbar

• Nyttig til vurdering af både ubehandlede læsioner og residual sygdom efter PCI

Tilstrækkelig maksimal vasodilatation er afgørende. Submaksimal hyperæmi medfører, at det distale koronare tryk er højere, end det ville være ved fuld vasodilatation, og undervurderer derfor stenoses fysiologiske betydning.

Ikke-hyperæmiske trykindeks

Ikke-hyperæmiske indeks anvender trykmålinger i hvile og undgår farmakologisk vasodilatation. Der er udviklet flere indeks, herunder:

• Instantaneous wave-free ratio (iFR)

• Forholdet mellem distalt koronart tryk og aortatryk i hvile

• Diastolisk trykforhold

• Relativt trykforhold over hele hjertecyklus

• Andre fasespecifikke eller cyklusdækkende trykforhold

Det bedst etablerede ikke-hyperæmiske indeks er iFR. Det måles under den diastoliske wave-free-periode, der begynder cirka 25% inde i diastolen og slutter 5 ms før diastolens afslutning. I dette interval er den mikrovaskulære modstand relativt stabil og lav, og den translesionelle trykgradient kan vurderes uden at inducere hyperæmi.

Ikke-invasiv FFR bestemt ved koronar CT

Koronar CT-angiografi kan kombineres med computational fluid dynamics eller maskinlæringsanalyse for at estimere FFR i hele koronarkartræet. FFR-CT anvender en patientspecifik tredimensionel koronarmodel afledt af CT-billeddannelse og estimerer koronart tryk under simuleret vasodilatation.

FFR-CT kan supplere anatomisk CT-angiografi, forbedre den funktionelle karakterisering af koronare læsioner og reducere unødvendig invasiv angiografi. Metoden kræver ikke yderligere farmakologisk stress, kontrastindgift eller stråleeksponering ud over CT-undersøgelsen. Den kliniske anvendelighed afhænger af tilstrækkelig billedkvalitet og tilgængelighed.

FFR-CT har flere begrænsninger:

• Den er mindre nyttig, når CT-angiografi allerede viser svær koronarsygdom.

• Den kan ikke identificere koronar mikrovaskulær dysfunktion.

• Beregningsmodeller antager generelt en normal mikrocirkulation og vasodilatatorisk respons, hvilket kan overvurdere bidraget fra obstruktiv epikardiel sygdom hos patienter med mikrovaskulær dysfunktion.

• Den prognostiske sikkerhed ved at udskyde intervention på baggrund af FFR-CT er ikke fastslået i samme grad som for invasive målinger.

Andre fysiologiske og strukturelle metoder

Yderligere metoder omfatter:

• CFR, målt invasivt eller ved ikke-invasiv billeddannelse

• Indeks for mikrocirkulatorisk modstand

• Hyperæmisk stenosemodstand

• Mikrovaskulær modstandsreserve

• Koronar flowkapacitet, der integrerer hyperæmisk flow og CFR

• Intravaskulær ultralyd og optisk kohærenstomografi

Intravaskulær ultralyd og optisk kohærenstomografi kan bidrage til vurdering af sværhedsgrad og prognose ved stenose i venstre hovedstamme. Disse strukturelle metoder erstatter dog ikke fysiologisk vurdering ved alle intermediære læsioner.

Tærskelværdier og praktisk fortolkning

FFR-tærskler

De almindeligt anvendte tærskler er:

En FFR under 0,75 er stærkt forbundet med iskæmi ved nuklearmedicinsk perfusionsafbildning. En FFR over 0,80 korrelerer sjældent med iskæmi. Nutidige outcome-studier har generelt anvendt 0,80 som tærskel for PCI, selv om den historiske tærskel på 0,75 fortsat er vigtig ved fortolkning af tidligere evidens.

En værdi over 0,80 indebærer ikke fravær af al koronarsygdom. Den indikerer, at den pågældende epikardielle læsion med lav sandsynlighed er den dominerende flowbegrænsende abnormitet under de undersøgte forhold. Symptomer kan persistere på grund af diffus sygdom, mikrovaskulær dysfunktion eller en anden kardial eller ikke-kardial årsag.

iFR-tærskler

En iFR-tærskel på 0,89 anvendes almindeligvis som analog til en FFR-tærskel på 0,80. Tidligere tilgange anvendte værdier under 0,86 som positive og over 0,94 som negative, mens FFR blev reserveret til intermediære resultater.

Fordele og begrænsninger

Fordele ved FFR

FFR giver et direkte, læsionsspecifikt estimat af den hæmodynamiske effekt af en epikardiel stenose. Den er særlig værdifuld, når angiografien er tvetydig, og den kan udføres under samme procedure som diagnostisk angiografi eller PCI. FFR-styret PCI reducerer antallet af anvendte stents sammenlignet med angiografistyret intervention og forbedrer kliniske resultater hos udvalgte patienter med stabil koronarsygdom.

FFR påvirkes også relativt lidt af ændringer i flow i hvile, fordi den sammenligner stenotiske og ikke-stenotiske forhold under farmakologisk vasodilatation. Den kan anvendes umiddelbart efter PCI til vurdering af den fysiologiske effekt af residual sygdom.

Begrænsninger ved FFR

FFR er invasiv og kræver farmakologisk hyperæmi. Nøjagtigheden afhænger afgørende af, at der opnås maksimal vasodilatation. Ufuldstændig hyperæmi medfører et falsk højt distalt tryk og kan undervurdere stenoses sværhedsgrad.

Det forenklede forhold forudsætter ubetydeligt koronart venetryk og et lineært tryk-flow-forhold under vasodilatation. Disse antagelser er mindre pålidelige ved lave koronare tryk og ved betydelig kollateral flow. Hvis det venøse modtryk ignoreres, kan stenoses fysiologiske betydning undervurderes, især ved vurdering af kollateralafhængigt myokardium.

FFR kan ikke selvstændigt kvantificere mikrovaskulær flowbegrænsning. Mikrovaskulær dysfunktion kan dæmpe det vasodilatatoriske respons, hvilket resulterer i et højere distalt tryk og en tilsyneladende mindre udtalt FFR end ved en normal mikrocirkulation. FFR kan derfor undervurdere den epikardielle stenoses sværhedsgrad i denne situation.

Fremføring af en tryktråd over en svær læsion kan i sig selv ændre flowet og overvurdere stenoses sværhedsgrad, især ved diffus sygdom og i små sidegrene. Serielle stenoser og diffus aterosklerose kan også gøre det vanskeligt at henføre tryktabet til en enkelt anatomisk læsion.

Fordele ved iFR

iFR undgår adenosin og eliminerer dermed adenosinrelaterede symptomer og forenkler arbejdsgangen i kateterisationslaboratoriet. Procedurerne er generelt kortere, og målingen afhænger ikke af, at der opnås maksimal farmakologisk vasodilatation. Fordi iFR udføres i hvile, kan den være mindre påvirket af et svækket adenosinrespons forårsaget af koronar mikrovaskulær dysfunktion.

Begrænsninger ved iFR

Ved flow i hvile er trykgradienten over en stenose mindre, og det distale tryk er højere end under hyperæmi. iFR kan derfor overvurdere stenoses funktionelle betydning, når flowet i hvile er abnormt øget, eksempelvis ved anæmi.

Selv om iFR-styret behandling var non-inferior til FFR-styret behandling efter et år i to store randomiserede studier, rapporterede længerevarende poolede analyser en højere hyppighed af total mortalitet og større kardiovaskulære hændelser ved iFR-styret behandling. Dette var ikke ledsaget af højere forekomst af myokardieinfarkt eller ikke-planlagt revaskularisering. Ikke-hyperæmiske indeks bør derfor anvendes med omtanke, og FFR er fortsat den invasive referencemetode i situationer, hvor der består usikkerhed.

Behandling og håndtering

Udskydelse af PCI

Udskydelse af PCI er passende, når en intermediær læsion ikke er fysiologisk betydningsfuld, og de kliniske fund er samstemmende. Ved stabil iskæmisk hjertesygdom har læsioner med FFR over 0,75 vist fremragende langtidsresultater, når intervention blev udskudt. Læsioner med FFR over 0,80 er sjældent forbundet med iskæmi og kan generelt behandles medicinsk, når symptomer, stresstest og øvrige fund ikke indikerer behov for revaskularisering.

Beslutningen om at udskyde PCI bør ikke baseres alene på tryktærskler. Symptomer, ikke-invasiv iskæmitestning, læsionens lokalisation, det forsynede myokardieområde, diffus sygdom og mulig mikrovaskulær dysfunktion skal tages i betragtning.

FFR-styret PCI

Når FFR er ≤0,80, kan PCI i tillæg til optimal medicinsk behandling reducere større kardiovaskulære hændelser sammenlignet med medicinsk behandling alene ved stabile koronare læsioner. Den primære tidlige gevinst er en reduktion i akut nødvendig revaskularisering, mens der også er rapporteret en senere reduktion i myokardieinfarkt. FFR-styret intervention reducerer antallet af nødvendige stents sammenlignet med angiografistyret PCI og er forbundet med færre kombinerede kardiale hændelser efter et år.

Ved multikarsygdom har rutinemæssig fysiologisk undersøgelse af hvert epikardielt kar ikke konsekvent forbedret resultaterne sammenlignet med angiografi alene. Den fysiologiske vurdering bør derfor generelt fokusere på intermediære læsioner frem for systematisk måling i kar, der klinisk og angiografisk er klart svære eller klart beskedne.

Medicinsk behandling

Kildematerialet identificerer optimal medicinsk behandling som sammenligningsgrundlag og en væsentlig del af behandlingen, men specificerer ikke lægemiddelklasser, doser eller detaljerede sekundærprofylaktiske regimer. Der gives ingen anbefalinger om lægemiddeldosering.

Vurdering efter PCI

FFR kan måles efter PCI for at bestemme den fysiologiske effekt af en residual læsion. En vedvarende abnorm post-PCI-værdi kan afspejle residual fokal stenose, diffus sygdom eller andre fysiologiske abnormiteter. Pullback med tryktråd kan hjælpe med at skelne mellem et fokalt residualt trykfald, som potentielt kan behandles yderligere, og diffust tryktab, hvor yderligere fokal stentimplantation muligvis ikke er gavnlig.

Retningslinjeanbefalinger

Aktuelle europæiske retningslinjer støtter trådbaseret fysiologisk vurdering, når invasiv angiografi identificerer en intermediær epikardiel stenose, og ikke-invasiv stresstest er inkonklusiv eller ikke er udført. FFR under maksimal hyperæmi eller iFR i hvile anbefales for at forbedre risikovurderingen og vejlede beslutninger om revaskularisering.

De relevante praktiske tærskler er:

• FFR ≤0,80: hæmodynamisk relevant stenose; understøtter overvejelse af PCI i den rette kliniske sammenhæng.

• iFR ≤0,89: hæmodynamisk relevant stenose; understøtter overvejelse af PCI i den rette kliniske sammenhæng.

• FFR eller iFR over den relevante tærskel: Revaskularisering kan ofte udskydes, forudsat at patientens symptomer, stresstestresultater og samlede kliniske kontekst er samstemmende.

Fysiologisk vurdering er særlig vigtig ved intermediære læsioner, typisk visuelt vurderet til cirka 40–90% stenose i kar, der ikke er venstre hovedstamme, og 40–70% i venstre hovedstamme. Ved multikarsygdom bør trykmåling generelt reserveres til intermediære læsioner.

Anvendelsen af FFR er anbefalet som en klasse I-anbefaling hos patienter med angina eller en anginaækvivalent, uden tidligere iskæmiudredning og med angiografisk intermediære stenoser i de citerede amerikanske retningslinjer for koronar revaskularisering og kronisk koronarsygdom.

Prognose og opfølgning

Fysiologisk klassifikation giver prognostisk information ud over angiografien. Patienter med funktionelt ikke-signifikante læsioner, hvor PCI udskydes, har fremragende langtidsresultater, herunder betydeligt lavere forekomst af myokardieinfarkt end patienter, der gennemgår profylaktisk intervention trods en ikke-iskæmisk FFR.

Ved stabil koronarsygdom er FFR-styret PCI sammenlignet med angiografistyret PCI forbundet med:

• Færre stentbehandlede læsioner

• Lavere forekomst af større kardiovaskulære hændelser efter ét år

• Færre myokardieinfarkter

• Færre gentagne revaskulariseringer

• Ingen påvist forskel i mortalitet i den primære etårssammenligning

Hos patienter med FFR <0,80 reducerer PCI plus optimal medicinsk behandling større kardiovaskulære hændelser sammenlignet med medicinsk behandling alene, primært gennem færre akutte revaskulariseringer og med en senere reduktion i myokardieinfarkt. En metaanalyse af individuelle patientdata tydede også på en reduktion i det kombinerede endepunkt kardial død eller myokardieinfarkt.

iFR-styret behandling har sammenlignelige resultater med FFR-styret behandling efter ét år og giver praktiske proceduremæssige fordele. Poolede femårsanalyser har imidlertid givet anledning til bekymring for en mulig øget total mortalitet og flere større kardiovaskulære hændelser ved iFR-styret behandling, trods ingen øget forekomst af myokardieinfarkt eller ikke-planlagt revaskularisering. Disse fund understøtter fortsat klinisk forsigtighed og omhyggelig sammenholdning af iFR med symptomer, ikke-invasiv testning og, hvor det er relevant, konfirmerende FFR.

Opfølgningen bør derfor styres af patientens symptomer, funktionelle status, ventrikelfunktion, omfanget af koronarsygdommen og de fysiologiske fund ved den initiale procedure. Vedvarende symptomer efter udskydelse af behandling af en ikke-signifikant epikardiel læsion bør give anledning til overvejelse af mikrovaskulær dysfunktion, diffus sygdom eller en anden diagnose frem for automatisk gentagen PCI.