Hereditær hæmoragisk telangiektasi (HHT): diagnostik og behandling

Resumé

Hereditær hæmoragisk telangiektasi (HHT), også kaldet Rendu-Osler-Webers sygdom, er en autosomal dominant vaskulær malformationssygdom med en prævalens på omkring 1 pr. 5 000 personer. Typiske manifestationer er recidiverende spontan epistaxis, mukokutane telangiektasier og arteriovenøse malformationer, især i lunger, lever og hjerne. Sygdommen diagnosticeres klinisk med Curaçao-kriterierne eller ved påvist patogen variant, sædvanligvis i ENG, ACVRL1 eller SMAD4 [1,2].

Håndteringen må ikke begrænses til synlig blødning. Alle med mulig eller sikker HHT skal vurderes for pulmonale arteriovenøse malformationer, da disse kan forårsage iskæmisk apopleksi og hjerneabsces trods normal iltmætning og fravær af lungesymptomer. Transthorakal kontrastekkokardiografi er førstevalgsmetode til screening hos voksne, efterfulgt af CT af thorax ved relevant højre-venstre-shunt. Behandlelige pulmonale malformationer emboliseres. MR-scanning af hjernen anvendes til screening ifølge internationale retningslinjer, især hos børn. Voksne bør tilbydes screening for hepatiske vaskulære malformationer, sædvanligvis med doppler-ultralyd [1].

Epistaxis behandles trinvist med befugtning og blødgørende lokalbehandling, peroral tranexamsyre, ablation ved øre-næse-hals-speciallæge og, ved svær blødning, systemisk antiangiogen behandling. Jernmangel skal aktivt eftersøges og behandles, også uden anæmi. Ved moderat eller svær gastrointestinal blødning og ved epistaxis, der kræver transfusion eller jerninfusion, er intravenøs bevacizumab et etableret, men sædvanligvis ikke godkendt, specialistalternativ. Pomalidomid har vist klinisk relevant effekt på epistaxis i et randomiseret studie, men tilgængelighed, godkendt indikation og sikkerhedskrav skal tages i betragtning [3,4].

Baggrund og epidemiologi

HHT er en systemisk vaskulær dysplasi, hvor telangiektasier optræder i hud og slimhinder, mens større arteriovenøse malformationer kan forekomme i indre organer. Telangiektasier og arteriovenøse malformationer mangler det normale mellemliggende kapillærnet. Konsekvenserne er blødning, højre-venstre-shunt, kredsløb med højt minutvolumen eller lokal iskæmi afhængigt af læsionens lokalisation [3].

Prævalensen anslås sædvanligvis til omkring 1 pr. 5 000 personer, men er højere i visse populationer med foundereffekt. Sygdommen er sandsynligvis underdiagnosticeret, fordi let epistaxis ofte normaliseres i familien, og fordi penetransen er aldersafhængig [1,3]. Fænotypen varierer betydeligt, også mellem nære slægtninge med samme genetiske variant.

HHT nedarves autosomalt dominant. Et barn af en person med HHT har 50 procents sandsynlighed for at arve den sygdomsfremkaldende variant. De hyppigste genetiske årsager er:

Patogene varianter i ENG eller ACVRL1 forklarer størstedelen af molekylært verificeret HHT. SMAD4 står for en mindre andel, men er særlig vigtig at identificere, fordi fundet ændrer opfølgningen [2,3]. Genotypen kan påvirke sandsynligheden for forskellige organmanifestationer, men udelukker ingen af dem. Screening skal derfor ikke begrænses ud fra genotype, med undtagelse af den særlige gastrointestinale overvågning ved SMAD4.

Patofysiologi

ENG, ACVRL1 og SMAD4 koder for proteiner i signalering via TGF-β (transforming growth factor beta) og BMP9/BMP10 (bone morphogenetic proteins). Signalvejen regulerer endotelcellers proliferation, migration, karmodning og rekruttering af murale celler. Haploinsufficiens giver nedsat vaskulær stabilitet og en ubalance mellem proangiogene og karstabiliserende signaler. Aktiviteten af vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF) er ofte øget [3,4].

En nedarvet patogen variant er sandsynligvis ikke alene tilstrækkelig til at danne hver enkelt fokal læsion. Vævsskade, inflammation, hypoksi eller en erhvervet somatisk forandring kan fungere som et andet hit. Dette bidrager til at forklare, hvorfor telangiektasier tiltager med alderen, og hvorfor fænotypen varierer trods samme nedarvede variant.

Patofysiologien styrer behandlingen på tre måder:

1. Mukosale telangiektasier er mekanisk skrøbelige og forårsager kronisk blodtab.
2. Pulmonale arteriovenøse malformationer leder blodet uden om lungernes kapillærfilter, hvilket muliggør passage af tromber, bakterier og luft til det systemiske kredsløb.
3. Store hepatiske shunts kan give højt minutvolumen, portal hypertension eller iskæmi i galdevejene.

HHT er ikke en koagulationsfaktormangel. Patienten kan derfor samtidig have betydelig blødningstendens og normal eller øget trombosrisiko.

Klinisk billede

Epistaxis og telangiektasier

Recidiverende spontan epistaxis er den hyppigste manifestation. Debut sker i gennemsnit omkring 12-årsalderen, men tidspunktet varierer. Mere end 90 procent får epistaxis i løbet af livet [2]. Blødningerne kan være korte og hyppige eller mere sjældne, men kraftige. Sværhedsgraden tiltager ofte med alderen.

Telangiektasier udvikles sædvanligvis senere end epistaxis. Typiske lokalisationer er:

• læber
• tunge og mundslimhinde
• næseslimhinde
• ansigt
• fingerspidser
• gastrointestinal slimhinde

Kutane og orale telangiektasier er små, røde til violette forandringer, der blegner ved tryk og hurtigt genfyldes. Petekkier blegner derimod ikke. Hudsymptomerne er ofte kosmetiske, mens nasale og gastrointestinale læsioner kan give betydeligt blodtab.

Jernmangel og anæmi

Kronisk epistaxis og gastrointestinal blødning forårsager jernmangel med eller uden anæmi. Symptomerne kan omfatte træthed, nedsat fysisk kapacitet, hovedpine, hjertebanken, dyspnø, restless legs og kognitive gener. Anæmien kan være normocytær tidligt i forløbet. En normal MCV udelukker derfor ikke jernmangel.

Pulmonale arteriovenøse malformationer

Pulmonale arteriovenøse malformationer forekommer hos op til omkring halvdelen af personer med HHT. Mange er asymptomatiske. Mulige manifestationer er:

• anstrengelsesdyspnø
• hypoksæmi eller ortodeoksi
• cyanose og trommestikfingre
• migræne
• iskæmisk apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi
• hjerneabsces
• hæmoptyse eller hæmothorax

Neurologiske komplikationer skyldes oftere paradoks embolisering gennem en pulmonal malformation end en cerebral malformation. Jernmangel kan forringe kompensationen for hypoksæmi og er associeret med øget risiko for iskæmisk apopleksi [5].

Gastrointestinal blødning

Klinisk betydende gastrointestinal blødning forekommer hos omkring 13 til 30 procent og debuterer sædvanligvis efter 50-årsalderen. Telangiektasier er hyppigst i ventrikel, duodenum og tyndtarm. Blødningen er oftest kronisk og okkult, men melæna kan forekomme. Svær anæmi, der ikke svarer til den rapporterede epistaxis, skal vække mistanke [6].

Hepatiske vaskulære malformationer

Radiologisk påviselige leverforandringer er hyppige, men kun et mindretal bliver symptomatiske. Der forekommer tre hovedtyper af shunts:

• leverarterie til levervene, hvilket kan give hjertesvigt med højt minutvolumen
• leverarterie til portåre, hvilket kan give portal hypertension
• portåre til levervene, hvilket sjældnere giver encefalopati

Kliniske tegn er dyspnø, perifere ødemer, ascites, atrieflimren, mislyd over leveren, kolestase eller mavesmerter. Iskæmisk kolangiopati kan give galdegangsstrikturer, biliom, kolangitis og i svære tilfælde levernekrose [6].

Cerebrale vaskulære malformationer

Cerebrale vaskulære malformationer forekommer hos omkring 10 til 20 procent afhængigt af undersøgelsesmetode og population. De fleste er små og asymptomatiske. Mulige manifestationer er intrakraniel blødning, epileptiske anfald, hovedpine eller fokale neurologiske symptomer. I en ældre kohorte blev blødningsrisikoen for HHT-associerede cerebrale arteriovenøse malformationer anslået til ca. 0,4 til 0,7 procent pr. år, hvilket var lavere end for mange sporadiske malformationer [7].

Børn

Kliniske kriterier har lavere sensitivitet hos børn, fordi epistaxis og telangiektasier udvikles over tid. I et multicenterstudie var Curaçao-kriteriernes samlede sensitivitet 68 procent og specificiteten 98 procent hos børn og unge, med lavest sensitivitet hos de yngste [8]. I en longitudinel kohorte med genetisk verificeret HHT opfyldte kun 41 procent kriterierne for sikker klinisk diagnose ved første vurdering [9]. Et barn med en afficeret forælder skal derfor betragtes som muligvis afficeret, indtil familiens patogene variant er udelukket.

Udredning og diagnostik

Curaçao-kriterierne

Tre eller fire kriterier betyder sikker klinisk HHT. To kriterier betyder mulig HHT. Nul eller ét kriterium gør HHT usandsynlig, men udelukker ikke sygdommen hos børn eller unge [1,2].

Genetisk diagnostik

Genetisk analyse er særlig værdifuld:

• hos børn og unge med HHT i familien
• ved mulig, men ikke sikker klinisk diagnose
• for at muliggøre målrettet testning af slægtninge
• ved mistanke om SMAD4-associeret juvenil polypose
• ved en HHT-lignende fænotype, hvor differentialdiagnoser skal overvejes

Analysen bør omfatte sekventering og kopiantalsanalyse af mindst ENG, ACVRL1 og SMAD4. Et negativt resultat udelukker ikke klinisk sikker HHT. En variant af usikker betydning må ikke anvendes som grundlag for prædiktiv testning eller for at erklære slægtninge raske.

Basal klinisk vurdering

Anamnesen skal omfatte epistaxisfrekvens, blødningsvarighed, transfusioner, jernbehandling, gastrointestinal blødning, dyspnø, hæmoptyse, neurologiske hændelser, infektioner, graviditetsplanlægning og familieanamnese. Epistaxis kan følges med Epistaxis Severity Score (ESS), som graderes fra 0 til 10.

Den objektive undersøgelse bør omfatte inspektion af mundhule, læber, ansigt og fingre, blodtryk, undersøgelse af hjerte og lunger, iltmætning, tegn på hjertesvigt samt undersøgelse af abdomen.

Basale laboratorieprøver:

• blodstatus
• ferritin
• transferrinmætning
• CRP ved vanskeligt tolkelig ferritin
• retikulocytter ved anæmi
• levertal
• kreatinin
• NT-proBNP ved mistanke om belastning fra højt minutvolumen eller hjertesvigt

Alle voksne med HHT bør kontrolleres for jernmangel og anæmi, uafhængigt af symptomer [1].

flowchart TD
A["Mistanke om HHT<br>anamnese og objektiv undersøgelse"] --> B["Vurder Curaçao-kriterier<br>og familieanamnese"]
B -->|"Tre eller fire kriterier"| C["Sikker klinisk HHT"]
B -->|"To kriterier"| D["Mulig HHT<br>tilbyd genetisk analyse"]
B -->|"Nul eller ét kriterium"| E["Vurder alder og arvelighed"]
E -->|"Barn eller tydelig arvelighed"| D
E -->|"Voksen uden arvelighed"| F["Overvej differentialdiagnose"]
C --> G["Organscreening<br>lunger, hjerne og lever"]
D -->|"Patogen variant"| G
D -->|"Negativ eller usikker analyse"| H["Tag udgangspunkt i klinisk risiko<br>og følg over tid"]
G --> I["Blodstatus og jernstatus<br>vurdering af blødning"]
I --> J["Multidisciplinær behandling<br>og livslang opfølgning"]

Screening for pulmonale malformationer

Alle med mulig eller sikker HHT skal screenes, også ved normal iltmætning. Hos voksne er førstevalgsmetoden transthorakal kontrastekkokardiografi med agiteret saltvand. Metoden har meget høj sensitivitet, men begrænset specificitet [3,10].

En ubetydelig shunt med få mikrobobler behøver ikke altid at blive fulgt op af CT, mens en tydelig shunt skal udredes med tyndsnits-CT af thorax til anatomisk kortlægning og vurdering forud for embolisering. Intravenøs kontrast er ikke altid nødvendig for at identificere malformationen, men kan være nødvendig til planlægning af intervention.

Hvis den initiale screening er negativ, gentages den sædvanligvis hvert femte år, især hos børn og yngre voksne. Efter embolisering foretages billedkontrol sædvanligvis efter 6 til 12 måneder og derefter ca. hvert tredje til femte år, tilpasset anatomi og resterende læsioner [10]. Kontrastekkokardiografi forbliver ofte positiv efter vellykket embolisering og er derfor mindre egnet til at vurdere behandlingsresultatet.

Screening for cerebrale malformationer

MR-scanning af hjernen skal udføres med og uden kontrast samt med sekvenser, der er følsomme for blodnedbrydningsprodukter, medmindre kontrast er kontraindiceret. Børn med sikker HHT eller vedvarende risiko skal screenes tidligt. En undersøgelse foretaget i barndommen kan have behov for at blive gentaget i voksenalderen [1,2].

Nytten af generel screening hos asymptomatiske voksne er mere omdiskuteret end screening for pulmonale malformationer. Internationale anbefalinger går ind for, at MR-scanning tilbydes, men beslutning om invasiv udredning eller profylaktisk behandling skal individualiseres på et neurovaskulært center.

Screening for hepatiske malformationer

Voksne med mulig eller sikker HHT bør tilbydes screening for leverinvolvering. Doppler-ultralyd er en egnet førstevalgsmetode. Ved symptomer, afvigende levertal, hjertesvigt, pulmonal hypertension eller mistanke om kompliceret vaskulær malformation anvendes doppler-ultralyd, multifase-CT eller kontrastforstærket MR-scanning. Ekkokardiografi anvendes til at vurdere minutvolumen og pulmonale tryk [1,6].

Leverbiopsi skal undgås ved sikker eller mistænkt HHT med rigt vaskulariseret leverinvolvering på grund af blødningsrisikoen.

Udredning af gastrointestinal blødning

Gastroskopi er førstevalgsundersøgelse ved mistanke om HHT-relateret gastrointestinal blødning. Koloskopi udføres efter sædvanlige indikationer for kolorektal cancer eller ved mistanke om SMAD4-associeret sygdom. Hvis gastroskopi ikke forklarer blødningen, anbefales kapselendoskopi, om nødvendigt efterfulgt af målrettet enteroskopi [1,6].

Test for blod i fæces er vanskelig at tolke, fordi synket blod fra epistaxis kan give et positivt resultat.

Differentialdiagnoser

Behandling

Behandlingen bør koordineres multidisciplinært mellem intern medicin, klinisk genetik, hæmatologi, øre-næse-hals, gastroenterologi, kardiologi, lungemedicin, interventionel radiologi og neurovaskulær ekspertise.

Epistaxis

Akut blødning

Patienten skal sidde foroverbøjet og komprimere den bløde del af næsen kontinuerligt. Ved blødning, der kræver behandling i sundhedsvæsenet, anvendes lokale vasokonstriktorer og tamponade. Tamponademateriale skal være smurt eller have lav vedhæftning for at mindske reblødning ved fjernelse. Gentagne traumatiske forsøg på kemisk eller elektrisk kauterisation bør undgås.

Hæmodynamisk påvirkning, pågående stor blødning eller symptomgivende akut anæmi håndteres med sædvanlig akut blødningsresuscitation og tidlig kontakt til øre-næse-hals-afdeling.

Forebyggende behandling

Førstevalgsbehandling er daglig befugtning og blødgørende lokalbehandling, eksempelvis saltvandsspray eller gel. Patienten bør undgå at pille i næsen, kraftig pudsning af næsen og udtørrende miljø.

Ved utilstrækkelig effekt kan peroral tranexamsyre forsøges efter individuel vurdering af trombosrisiko og nyrefunktion. I to randomiserede overkrydsningsstudier reducerede tranexamsyre epistaxis, men gav ingen sikker forbedring af hæmoglobin. I det største studie blev den samlede blødningsvarighed reduceret med 17,3 procent [11,12].

Topisk intranasal tranexamsyre, østriol eller bevacizumab har ikke vist bedre effekt end saltvand i et randomiseret studie [13]. Intranasal bevacizumab i gentagne doser var også uden effekt i et separat randomiseret studie og bør ikke sidestilles med systemisk bevacizumab [14].

Ved vedvarende klinisk betydende epistaxis anvendes lokalbehandling ved øre-næse-hals-speciallæge:

• laserablation
• radiofrekvensablation
• elektrokirurgi
• skleroterapi

En systematisk oversigt over skleroterapi omfattede 196 patienter, og samtlige inkluderede studier rapporterede reduceret epistaxis, men heterogene effektmål forhindrede metaanalyse [15]. Risikoen for septumperforation, ardannelse og forringet slimhindefunktion øges ved gentagne destruktive indgreb.

Septodermoplastik kan overvejes ved svær, behandlingsrefraktær epistaxis. Kirurgisk lukning af næsen ifølge Young er det mest effektive lokale tiltag, men medfører permanent eller langvarig mundånding og påvirkning af lugte- og smagssans. Det forbeholdes meget svær blødning med transfusionsafhængighed eller stærkt forringet livskvalitet.

Medicinsk behandling ved svær blødning

I det retrospektive multicenterstudie InHIBIT-Bleed blev 238 patienter behandlet med intravenøs bevacizumab. I det første behandlingsår steg middelhæmoglobin fra 86 til 118 g/L, og ESS faldt med 3,4 point. Antallet af transfunderede portioner erytrocytter faldt med 82 procent i de første seks behandlingsmåneder sammenlignet med de seks måneder før behandling. Hypertension forekom hos 18 procent, proteinuri hos 9 procent og venøs tromboemboli hos 2 procent [16]. Resultaterne er klinisk betydningsfulde, men studiet var ikke randomiseret.

PATH-HHT randomiserede 144 patienter til pomalidomid 4 mg dagligt eller placebo. Efter 24 uger var forskellen i ESS 0,94 point til fordel for pomalidomid, hvilket oversteg den prædefinerede klinisk vigtige forskel på 0,71 point. Neutropeni, obstipation og hududslæt var hyppigere, og 4 procent fik venøs tromboemboli [17].

Thalidomid gav respons hos samtlige 31 patienter i et åbent fase 2-studie, oftest ved 50 mg dagligt, men studiets udvælgelse og korte behandlingstid undervurderer sandsynligvis langtidsrisikoen for neuropati og trombose [18]. Pomalidomid kan have en gunstigere sikkerhedsprofil, men direkte sammenligning mangler.

I Sverige skal anvendelse af bevacizumab, pomalidomid og thalidomid ved HHT betragtes som specialistbehandling uden for godkendt indikation, medmindre den aktuelle markedsføringstilladelse angiver andet. Lokal tilgængelighed, finansiering og krav til graviditetsforebyggelse kan afvige fra international praksis.

Jernmangel og anæmi

Jernmangel skal behandles, selv om hæmoglobin endnu er normalt. Peroralt jern er førstevalg ved let jernmangel og håndterbar blødning. Dosering og præparat vælges ud fra mængden af elementært jern og tolerabilitet. Lavere dosis eller dosering hver anden dag kan forbedre den gastrointestinale tolerance.

Intravenøst jern anvendes, når:

• peroralt jern ikke tolereres
• absorptionen er utilstrækkelig
• blodtabet overstiger mulig peroral substitution
• anæmien er svær
• hurtig korrektion er nødvendig

Kontroller blodstatus, ferritin og transferrinmætning efter påbegyndt behandling. Ved fortsat blødning kan planlagte jerninfusioner være nødvendige. Valg af præparat og dosis skal følge produktresuméet og det beregnede jernunderskud.

Erytrocyttransfusion overvejes ved hæmodynamisk ustabilitet, symptomgivende svær anæmi, behov for hurtig præoperativ korrektion, graviditet med utilstrækkelig ilttransport, betydende hjerte- eller lungesygdom eller utilstrækkeligt hæmoglobin trods gentagne jerninfusioner [1]. En universel HHT-specifik transfusionsgrænse findes ikke. Målet skal individualiseres, især ved hypoksæmi, hjertesvigt eller pulmonal hypertension.

Pulmonale arteriovenøse malformationer

Kateterbaseret embolisering med plugs eller coils er standardbehandling. Traditionelt er malformationer med en tilførende arterie på mindst 2 til 3 mm blevet behandlet, men mindre læsioner kan også emboliseres, hvis det er teknisk sikkert, da den emboliske risiko ikke alene afgøres af kardiameteren [2,5].

Behandlingen reducerer højre-venstre-shunt og risikoen for paradoks embolisering. Vedvarende eller recidiverende flow forekommer hos op til omkring 25 procent og kan skyldes rekanalisering eller ny blodforsyning [10]. Fornyet embolisering overvejes ved reperfusion.

Patienter med dokumenteret pulmonal shunt skal:

• have antibiotikaprofylakse før tandindgreb og andre procedurer med forventet bakteriæmi
• have god tandsundhed og regelmæssig tandpleje
• beskyttes mod intravenøs luft, om nødvendigt med kompatibelt luftfilter
• undgå dykning med komprimeret gas

Det præcise antibiotikavalg skal følge lokale retningslinjer og allergiprofil. Anbefalingen gælder også efter embolisering, hvis relevant pulmonal shunt persisterer.

Gastrointestinal blødning

Blødningens sværhedsgrad kan klassificeres funktionelt:

Argonplasmakoagulation kan anvendes sparsomt mod større eller aktivt blødende læsioner. Gentagen behandling af samtlige telangiektasier er sjældent holdbar, fordi læsionerne ofte er talrige og recidiverer. Ved let blødning kan tranexamsyre overvejes. Ved moderat eller svær blødning anbefales vurdering med henblik på systemisk antiangiogen behandling, primært intravenøs bevacizumab [1,6,16].

Hepatiske vaskulære malformationer

Asymptomatiske radiologiske forandringer behandles ikke. Ved hjertesvigt med højt minutvolumen korrigeres anæmi, og patienten behandles med diuretika og øvrig individuelt tilpasset hjertesvigtsbehandling. Atrieflimren, portal hypertension, encefalopati og kolangitis behandles efter den respektive komplikation.

Ved symptomgivende hjertesvigt med højt minutvolumen, der ikke responderer tilstrækkeligt på standardbehandling, kan intravenøs bevacizumab overvejes. I et fase 2-studie med 25 patienter faldt medianværdien for hjerteindeks fra 5,05 til 4,2 L/min/m² efter tre måneder, samtidig med at epistaxis og livskvalitet blev forbedret [19].

Levertransplantation er den definitive behandling ved:

• behandlingsrefraktært hjertesvigt med højt minutvolumen
• iskæmisk kolangiopati eller galdevejsnekrose
• kompliceret portal hypertension

Embolisering af leverarterien skal som regel undgås, da den kan forårsage leverinfarkt og galdevejsnekrose [1,6].

Cerebrale vaskulære malformationer

Akut intrakraniel blødning håndteres på et neurovaskulært center. For øvrige læsioner skal behandlingen individualiseres ud fra tidligere blødning, størrelse, anatomi, venøst afløb, lokalisation og behandlingsrisiko. Mulighederne er mikrokirurgi, embolisering, stereotaktisk strålebehandling eller observation. Evidensen for profylaktisk behandling af asymptomatiske HHT-associerede læsioner er begrænset.

Antikoagulantia og trombocythæmmere

HHT-relateret blødning er ikke en absolut kontraindikation for indiceret antikoagulation eller trombocythæmning. Venøs tromboemboli, atrieflimren eller akut koronarsyndrom må ikke underbehandles alene på grund af HHT. Epistaxisbehandling og jernstatus optimeres samtidig.

Behandlingen er alligevel ofte problematisk. I en oversigt over 587 antitrombotiske behandlingsepisoder forværredes HHT-blødningen i 38,9 procent, og behandlingen blev afbrudt for tidligt i 28,9 procent [20]. I en senere kohorte afbrød eller dosisreducerede 50 procent behandlingen på grund af blødning. Tidligere gastrointestinal blødning var associeret med godt tredoblet odds for afbrydelse (oddsratio 3,25 i multivariabel analyse), og reduceret startdosis gav ikke bedre tolerabilitet (afbrydelse 49 mod 43 procent) [21].

Standarddosis anvendes, når indikationen kræver det, med tæt opfølgning af blodstatus og jernstatus. Kombinationer af flere antitrombotiske lægemidler bør undgås, når et fuldgyldigt alternativ med ét præparat findes. Evidensen er utilstrækkelig til kategorisk at foretrække warfarin eller heparin frem for direkte orale antikoagulantia.

Graviditet og fødsel

Prækonceptionel vurdering bør omfatte genetisk rådgivning, jernstatus samt aktuel screening og behandling af pulmonale arteriovenøse malformationer. De fleste graviditeter forløber uden alvorlige komplikationer, men i en litteraturoversigt indtraf svære maternelle komplikationer i 2,7 til 6,8 procent og maternel død i omkring 1 procent. Hændelserne indtraf primært i andet og tredje trimester og var ofte relateret til udiagnosticerede pulmonale malformationer [22].

En gravid kvinde uden aktuel lungescreening undersøges med kontrastekkokardiografi eller lavdosis-CT uden kontrast. Symptomer som hæmoptyse, pludselig dyspnø, brystsmerter eller hypoksæmi kræver akut udredning uanset gestationsalder. Behandlingskrævende pulmonale malformationer emboliseres sædvanligvis i andet trimester.

HHT i sig selv er ikke indikation for kejsersnit og udgør ikke en kontraindikation for epiduralanalgesi. Rutinemæssig screening for spinale vaskulære malformationer forud for epiduralanalgesi anbefales ikke. Fødselsmåden afgøres obstetrisk, med neurovaskulær planlægning, hvis en højrisikomalformation i hjernen er kendt [1].

Opfølgning og prognose

Patienten bør følges mindst årligt af en læge med kendskab til HHT. Opfølgningen individualiseres, men bør omfatte:

Ved SMAD4-associeret HHT kræves et særligt program for juvenil polypose. Koloskopi påbegyndes sædvanligvis i teenageårene og gentages efter polypfund og familieanamnese. Aktuelle retningslinjer for juvenil polypose skal følges, da intervallerne kan afvige fra ældre HHT-anbefalinger.

Prognosen er god for patienter, der identificeres tidligt, screenes og får forebyggende behandling. Ubehandlede pulmonale malformationer kan derimod give pludselig apopleksi, hjerneabsces eller livstruende lungeblødning. Symptomatiske hepatiske malformationer og svær gastrointestinal blødning er markører for mere kompliceret sygdom. Livskvaliteten påvirkes ofte mere af recidiverende blødning, jernmangel og social begrænsning end af asymptomatiske organfund.

Patienten skal instrueres i at søge akut lægehjælp ved hæmoptyse, pludselige brystsmerter eller dyspnø, nyopstået fokalt neurologisk udfald, epileptisk anfald, tegn på hjerneabsces, stor gastrointestinal blødning eller epistaxis, der ikke kan kontrolleres med kompression.

Kilder

1. Faughnan ME et al. Second International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Annals of Internal Medicine 2020. PMID: 32894695
2. McDonald J et al. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. GeneReviews 1993, uppdaterad 2026. PMID: 20301525
3. Viteri-Noël A et al. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: Genetics, Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 36079173
4. Kritharis A et al. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: diagnosis and management from the hematologist's perspective. Haematologica 2018. PMID: 29794143
5. Shovlin CL. Pulmonary Arteriovenous Malformations. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2014. PMID: 25420112
6. Tortora A et al. Rendu-Osler-Weber disease: a gastroenterologist's perspective. Orphanet Journal of Rare Diseases 2019. PMID: 31174568
7. Willemse RB et al. Bleeding risk of cerebrovascular malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Journal of Neurosurgery 2000. PMID: 10794291
8. Pahl KS et al. Applicability of the Curaçao Criteria for the Diagnosis of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia in the Pediatric Population. Journal of Pediatrics 2018. PMID: 29655863
9. Pollak M et al. Longitudinal Assessment of Curaçao Criteria in Children with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Journal of Pediatrics 2023. PMID: 37572862
10. Salibe-Filho W et al. Update on pulmonary arteriovenous malformations. Jornal Brasileiro de Pneumologia 2023. PMID: 37132738
11. Gaillard S et al. Tranexamic acid for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia patients: a European cross-over controlled trial in a rare disease. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2014. PMID: 25040799
12. Geisthoff UW et al. Treatment of epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia with tranexamic acid: a double-blind placebo-controlled cross-over phase IIIB study. Thrombosis Research 2014. PMID: 25005464
13. Whitehead KJ et al. Effect of Topical Intranasal Therapy on Epistaxis Frequency in Patients With Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016. PMID: 27599329
14. Dupuis-Girod S et al. Effect of Bevacizumab Nasal Spray on Epistaxis Duration in Hereditary Hemorrhagic Telangectasia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016. PMID: 27599328
15. Thiele B et al. Sclerotherapy for Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia-Related Epistaxis: A Systematic Review. Annals of Otology, Rhinology and Laryngology 2023. PMID: 35152768
16. Al-Samkari H et al. An international, multicenter study of intravenous bevacizumab for bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the InHIBIT-Bleed study. Haematologica 2021. PMID: 32675221
17. Al-Samkari H et al. Pomalidomide for Epistaxis in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 39292928
18. Invernizzi R et al. Efficacy and safety of thalidomide for the treatment of severe recurrent epistaxis in hereditary haemorrhagic telangiectasia: results of a non-randomised, single-centre, phase 2 study. Lancet Haematology 2015. PMID: 26686256
19. Dupuis-Girod S et al. Bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic vascular malformations and high cardiac output. JAMA 2012. PMID: 22396517
20. Zhang E et al. Anticoagulation and antiplatelet therapy in hereditary hemorrhagic telangiectasia: A scoping review. Thrombosis Research 2023. PMID: 37163869
21. Virk ZM et al. Safety, tolerability, and effectiveness of anticoagulation and antiplatelet therapy in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2023. PMID: 36695393
22. Dupuis O et al. Hereditary haemorrhagic telangiectasia and pregnancy: a review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases 2020. PMID: 31910869