🚫 Hjertesvigt med bevaret uddrivningsfraktion: Diagnostik og behandling

Definition og klassifikation

Hjertesvigt (HF) er et klinisk syndrom, hvor hjertet ikke kan levere blod med en hastighed, der svarer til vævets behov, medmindre fyldningstrykkene er forhøjede. Syndromet defineres derfor ved symptomer og tegn på stase eller nedsat hjertefunktion snarere end ved uddrivningsfraktionen alene.

Hjertesvigt med bevaret uddrivningsfraktion (HFpEF) er karakteriseret ved:

• Symptomer og/eller tegn på HF.

• En venstre ventrikulær uddrivningsfraktion (LVEF) ≥50 %.

• Objektiv evidens for strukturel eller funktionel hjerteabnormitet forenelig med venstre ventrikels diastoliske dysfunktion eller forhøjede fyldningstryk, herunder forhøjede natriuretiske peptider.

HF med let nedsat uddrivningsfraktion (HFmrEF) defineres ved symptomer og/eller tegn på HF med LVEF 41–49 %. I denne gruppe gør strukturelle abnormiteter såsom forstørrelse af venstre atrium eller venstre ventrikelhypertrofi eller ekkokardiografiske tegn på nedsat fyldning diagnosen mere sandsynlig. HFpEF og HFmrEF udgør tilsammen cirka halvdelen af patienter med symptomatisk HF.

Distinktionen er klinisk nyttig, men ikke absolut. Uddrivningsfraktionen er en kontinuert variabel, og ekkokardiografisk måling har en betydelig variabilitet. Patienter med LVEF >40 % har betydelig morbiditet og mortalitet, selv om de ofte har en større byrde af kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære komorbiditeter end patienter med nedsat EF.

Patofysiologi

Abnorm ventrikelrelaksation og forhøjede fyldningstryk

Den centrale hæmodynamiske abnormitet ved HFpEF er nedsat diastolisk funktion. Venstre ventrikel kan have tilsyneladende bevaret global systolisk tømning, samtidig med at der foreligger nedsat relaksation, øget passiv stivhed eller begge dele. Derfor kan relativt små stigninger i det venøse tilbageløb medføre uforholdsmæssigt store stigninger i trykket i venstre ventrikel og venstre atrium.

I hvile kan fyldningstrykkene være normale eller kun let forhøjede, særligt tidligt i sygdomsforløbet eller efter behandling. Under fysisk belastning bliver den begrænsede diastoliske reserve imidlertid tydelig, idet trykket i venstre atrium og lungekredsløbet stiger, hvilket bidrager til anstrengelsesudløst åndenød og nedsat fysisk kapacitet.

Multiorgansygdom og komorbiditetsdrevet sygdom

HFpEF er heterogen og udgør ikke én enkelt patofysiologisk entitet. Hypertension og diabetes bidrager til udviklingen, og overvægt anerkendes i stigende grad som en vigtig medvirkende faktor. Høj alder, kvindeligt køn, atrieflimren (AF), kronisk nyresygdom (CKD) og flere ikke-kardiovaskulære lidelser er hyppige karakteristika.

En foreslået sygdomsmekanisme involverer systemisk og koronar mikrovaskulær endotelial inflammation associeret med komorbiditeter. Dette kan fremme myokardiel remodellering, fibrose, nedsat koronar mikrovaskulær funktion og ændret relaksation af kardiomyocytterne. Koronar mikrovaskulær reduktion og myokardiefibrose er beskrevet ved HFpEF, mens nitrosativt stress og abnormiteter i den cellulære og molekylære myokardiefunktion yderligere kan nedsætte kontraktion og relaksation.

Strukturelle og vaskulære konsekvenser

Hyppige strukturelle konsekvenser omfatter venstre ventrikelhypertrofi, forstørrelse af venstre atrium og abnormiteter i den diastoliske fyldning. Mitralinsufficiens kan udvikles som følge af forskydning af papillærmusklerne, annulusdilatation eller begge dele; progressiv ventrikelremodellering kan også forekomme ved primær klapsygdom. Tiltagende sværhedsgrad af mitralinsufficiens er forbundet med dårligere prognose.

Pulmonal hypertension sekundært til venstresidig hjertesygdom kan opstå, fordi forhøjede venstresidige fyldningstryk overføres til lungekredsløbet. Persisterende pulmonal karsygdom kan medføre belastning og dysfunktion af højre ventrikel, hvilket er forbundet med dårlig prognose. Bevarelse af højre ventrikels funktion er derfor et vigtigt behandlingsmål.

Nedsat fysisk kapacitet

Nedsat fysisk kapacitet er multifaktoriel. Ud over forhøjede fyldningstryk under fysisk belastning kan patienterne have:

• Nedsat kronotrop respons og abnorm hjertefrekvensrestitution.

• Begrænset kardiel reserve.

• Pulmonale vaskulære og højreventrikulære abnormiteter.

• Koronar mikrovaskulær dysfunktion.

• Abnormiteter i skeletmuskulaturen.

• Nedsat perifer iltekstraktion.

• Abnormiteter i preload-reserven og den autonome funktion.

• Overvægt, dekonditionering, lungesygdom, anæmi eller andre ikke-kardiale medvirkende faktorer.

Disse mekanismer forklarer, hvorfor symptomerne kan være svære, selv om LVEF i hvile er normal.

Klinisk præsentation og symptomer

Typiske symptomer omfatter:

• Anstrengelsesudløst dyspnø.

• Træthed og nedsat fysisk kapacitet.

• Perifere ødemer.

• Åndenød relateret til pulmonal stase.

• Symptomer forbundet med AF eller andre komorbiditeter.

Tegn på stase kan mangle tidligt ved HFpEF og hos patienter, der modtager effektiv behandling. Fravær af sådanne tegn udelukker ikke diagnosen.

HFpEF forekommer hyppigst hos ældre patienter og ses hyppigere hos kvinder end HFrEF. AF, CKD og ikke-kardiovaskulære komorbiditeter er også mere udbredte. Den kliniske vurdering skal derfor skelne HFpEF fra sygdomme, der giver lignende symptomer, herunder lungesygdom, anæmi, overvægt og dekonditionering. Disse tilstande kan sameksistere med HF og forværre det kliniske syndrom, men symptomer alene etablerer ikke diagnosen HF i fravær af kardiel dysfunktion.

Udredning og fysisk undersøgelse

Udredningen begynder med at bekræfte, at der foreligger et klinisk HF-syndrom, og fastlægger derefter EF-fænotypen. En grundig vurdering bør omfatte:

• Det tidsmæssige mønster for dyspnø og nedsat fysisk kapacitet.

• Tegn på volumenoverbelastning.

• Anamnese for blodtryk og blodtrykskontrol.

• AF og anden kardiovaskulær sygdom.

• Diabetes, overvægt, CKD, lungesygdom, anæmi samt thyroidea- eller leversygdom.

• Funktionel begrænsning og livskvalitet.

• Mulige specifikke årsager til eller differentialdiagnoser til HFpEF.

De objektive fund kan omfatte tegn på pulmonal eller systemisk stase, selv om tegnene kan være diskrete eller fraværende. Vurdering af blodtryk og volumenstatus er særlig vigtig, fordi både hypertension og volumenoverskud øger fyldningstrykkene.

Fund, der tyder på kardial amyloidose

Visse fund bør give mistanke om kardial amyloidose, herunder:

• Lavt eller lavt-normalt blodtryk hos en patient, der tidligere er beskrevet som hypertensiv.

• Intolerans over for betablokkere eller angiotensinkonverterende enzymhæmmere.

• Tidligere bilateral karpaltunnelsyndrom.

• Lavvolts-EKG.

• Fortykkelse af det interventrikulære septum, bagvæggen eller højre ventrikelvæggen.

• Forstørrede atrier.

• Lille perikardieansamling.

• Fortykkede hjerteklapper.

Disse fund er ikke diagnostiske hver for sig, men identificerer patienter, hvor en specifik infiltrativ årsag bør overvejes.

Diagnostisk strategi

Diagnosen HFpEF kræver mere end en normal LVEF. Der kræves overensstemmelse mellem det kliniske syndrom og objektiv evidens for abnorm hjertestruktur, hjertefunktion eller forhøjede fyldningstryk.

En praktisk diagnostisk rækkefølge er:

• Påvis symptomer og/eller tegn forenelige med HF.

• Mål LVEF, sædvanligvis ved ekkokardiografi.

• Vurder hjertets struktur og diastoliske funktion.

• Mål natriuretiske peptider, når det er relevant.

• Identificer associeret kardiovaskulær og ikke-kardiovaskulær sygdom.

• Udred alternative diagnoser og specifikke årsager.

• Anvend belastningstest eller invasiv hæmodynamik, når vurderingen i hvile er inkonklusiv.

Der er udviklet flere strukturerede tilgange til understøttelse af diagnosen, herunder screeningsscorer og HFA–PEFF-diagnostikalgoritmen. Jo flere forenelige abnormiteter der foreligger, desto mere sandsynlig bliver HFpEF.

Ekkokardiografi

Ekkokardiografi er central for både diagnostik og behandling. Undersøgelsen giver mulighed for:

• Måling af LVEF.

• Vurdering af venstre ventrikels struktur og hypertrofi.

• Vurdering af venstre atriums størrelse.

• Vurdering af diastolisk funktion og fyldning.

• Påvisning og kvantificering af mitralinsufficiens.

• Vurdering af højre ventrikels struktur og funktion.

• Identifikation af tegn, der tyder på infiltrativ sygdom.

Abnormiteter i den diastoliske funktion er hyppige ved HF med både nedsat og bevaret EF og kan have prognostisk betydning. En normal LVEF indebærer ikke normal myokardiemekanik; strain-billeddannelse kan påvise nedsat systolisk funktion trods bevaret EF, og strain af venstre atrium har prognostisk værdi.

Kardiel magnetisk resonans

Kardiel magnetisk resonans (CMR) kan bidrage til diagnostik og behandling, når de ekkokardiografiske fund er utilstrækkelige, eller når der er mistanke om myokardieinfiltration, fibrose eller anden specifik kardiomyopati. Kildematerialet angiver ikke en komplet CMR-protokol eller diagnostiske tærskelværdier.

Kardiopulmonal arbejdsbelastningstest

Kardiopulmonal arbejdsbelastningstest kan bidrage til at kvantificere nedsat fysisk kapacitet og undersøge mekanismen. Testen kan påvise abnorm hæmodynamisk reserve og skelne kardial begrænsning fra pulmonale mekanismer, skeletmuskulære mekanismer, nedsat perifer iltekstraktion eller dekonditionering.

Diastolisk belastningstest

Ekkokardiografi under fysisk belastning og samtidig invasiv–ekkokardiografisk vurdering kan påvise belastningsudløst hypertension i venstre atrium hos patienter, hvis undersøgelser i hvile ikke er diagnostiske. Hæmodynamik under fysisk belastning kan derfor øge muligheden for at identificere tidlig HFpEF.

Invasiv hæmodynamik

Højresidig hjertekateterisation kan påvise forhøjede fyldningstryk og karakterisere pulmonal hypertension. Passiv benløftning under kateterisation kan give yderligere diagnostisk information ved at øge det venøse tilbageløb og afdække abnorm preload-reserve. Invasiv hæmodynamisk undersøgelse under fysisk belastning er særlig nyttig, når symptomerne er ude af proportion med fundene i hvile, eller når diagnosen fortsat er usikker.

EKG, billeddiagnostik og elektrofysiologi

Elektrokardiografi

EKG bidrager til fænotypning og identifikation af associeret sygdom. Lav voltstyrke er et advarselstegn på kardial amyloidose, især når det ledsages af øget ventrikelvæggelse ved ekkokardiografi. AF er hyppig ved HFpEF og kan bidrage til symptomer, forhøjede fyldningstryk og nedsat fysisk kapacitet.

Kildematerialet indeholder ikke en omfattende beskrivelse af EKG-mønstre eller et elektrofysiologisk diagnostisk skema for HFpEF.

Elektrofysiologi

Elektrofysiologisk undersøgelse er ikke beskrevet som en rutinemæssig del af den diagnostiske udredning af HFpEF i kildematerialet. Arytmivurdering bør dog integreres i den kliniske evaluering, særligt med henblik på AF og kronotrop inkompetence.

Biomarkører og laboratoriefund

Natriuretiske peptider

Forhøjede natriuretiske peptider understøtter diagnosen ved at indikere øget belastning af hjertevæggen og forhøjede fyldningstryk. De indgår i den diagnostiske definition og i diagnostiske algoritmer.

Normale koncentrationer af natriuretiske peptider udelukker ikke altid HFpEF. Normale niveauer er rapporteret hos patienter med klinisk erkendt HFpEF, og fortolkningen skal tage højde for den samlede kliniske og ekkokardiografiske kontekst.

Natriuretiske peptider kan også påvirkes af patientens fænotype. Overvægt er blandt de tilstande, der kan vanskeliggøre diagnosen og reducere den diagnostiske værdi af peptidkoncentrationerne.

Troponin

Højfølsomt troponin kan identificere myokardieskade ved HFpEF. Myokardieskade og nedsat kardiel reserve er relevante komponenter af HFpEF-fænotypen, selv om kildematerialet ikke angiver diagnostiske grænseværdier eller behandlingsbeslutninger baseret på troponinkoncentrationen.

Anden laboratorieudredning

Kildematerialet understreger betydningen af at identificere komorbiditeter og differentialdiagnoser, herunder nyre-, lunge-, thyroidea-, lever- og hæmatologisk sygdom. Der angives ikke et komplet laboratoriepanel, specifikke referenceintervaller eller behandlingsgrænser.

Nyrefunktion og kalium er særligt relevante, når behandlinger, der påvirker renin–angiotensin–aldosteron-systemet eller mineralokortikoidvejene, overvejes, men detaljerede monitoreringsplaner er ikke angivet.

Behandling og håndtering

Generelle principper

Behandlingen sigter mod:

• Lindring og forebyggelse af stase.

• Behandling af den underliggende årsag.

• Kontrol af blodtryk og volumenbelastning.

• Behandling af kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære komorbiditeter.

• Reduktion af HF-indlæggelser og kardiovaskulære hændelser.

• Forbedring af fysisk kapacitet og livskvalitet.

• Bevarelse af højre ventrikels funktion ved samtidig pulmonal hypertension.

Da HFpEF er heterogen, bør behandlingen tilpasses den dominerende fænotype og den associerede sygdom frem for at følge et ensartet regime.

Diuretika og aflastning af stase

Diuretika anbefales til patienter med stase for at lindre symptomer og tegn. De er fortsat hovedbehandlingen til aflastning af stase og grundstenen i behandlingen, når der foreligger væskeretention, herunder ved pulmonal hypertension som følge af venstresidig hjertesygdom.

Kildematerialet angiver ikke specifikke diuretika, startdoser, protokoller for dosisøgning eller mål for væskefjernelse. Behandlingen kræver klinisk vurdering af volumenstatus samt opmærksomhed på nyrefunktion og elektrolytter.

Natrium-glukose-cotransporter-2-hæmmere

SGLT2-hæmmere er blevet en standardkomponent i moderne behandling af HFpEF. Dapagliflozin eller empagliflozin anbefales ved symptomatisk HFpEF for at reducere risikoen for HF-indlæggelse eller kardiovaskulær død. Den samme anbefaling gælder for HFmrEF.

Anbefalingen er klasse I, evidensniveau A. Den observerede effekt i den citerede evidens var drevet af en reduktion i HF-indlæggelser; der blev ikke påvist en reduktion i kardiovaskulær mortalitet.

Kildematerialet angiver ikke lægemiddeldoser eller detaljerede kriterier for behandlingsstart.

Kontrol af blodtrykket

Blodtrykket bør kontrolleres, fordi hypertension bidrager til myokardiel remodellering, øger fyldningstrykkene og forværrer HFpEF-syndromet. Håndtering af blodtryk, volumenbelastning og risikofaktorer kan sænke fyldningstrykkene og pulmonalarterietrykket.

Kildematerialet angiver ikke et universelt blodtryksmål eller en foretrukken rækkefølge for antihypertensiv behandling ved HFpEF.

Behandling rettet mod renin–angiotensin–aldosteron-systemet

Evidensen for angiotensinkonverterende enzymhæmmere, angiotensinreceptorblokkere, mineralokortikoidreceptorantagonister og sacubitril/valsartan har været mindre entydig ved HFpEF end ved HFrEF. Disse behandlinger kan overvejes hos udvalgte patienter afhængigt af blodtryk, nyrefunktion, kalium, komorbiditeter og den individuelle HF-fænotype, men kildematerialet indeholder ingen universel behandlingsanbefaling, dosis eller monitoreringsprotokol for disse lægemidler ved HFpEF.

Patienter med HFmrEF kan have gavn af behandlinger, der er etableret ved HFrEF, herunder blokade af renin–angiotensin-systemet og sacubitril/valsartan.

Sacubitril/valsartan

Sacubitril/valsartan er blevet undersøgt på tværs af EF-spektret, herunder ved HFpEF og HFmrEF. Kildematerialet angiver, at behandlingseffekten kan variere med EF og klinisk fænotype, men indeholder ingen definitiv dosering eller generel anbefaling til alle patienter med HFpEF.

Mineralokortikoidreceptorantagonister

Spironolacton er blevet undersøgt ved HFpEF, herunder hos patienter med CKD og på tværs af forskellige EF-intervaller. Kildematerialet fastlægger ingen universel anbefaling, dosis eller monitoreringsplan for spironolacton ved HFpEF.

Betablokkere

Betablokkere anvendes hyppigt ved HFpEF på grund af samtidig hypertension, koronarsygdom, AF eller andre indikationer. Deres rolle som sygdomsmodificerende behandling ved HFpEF er imidlertid ikke fastslået i kildematerialet. Betablokade kan have betydning for fysisk kapacitet og kronotrop inkompetence, og seponering er blevet undersøgt i relation til funktionel kapacitet.

Behandlingen bør derfor styres af en specifik indikation frem for antagelsen om, at betablokkere giver samme gevinst som ved HFrEF.

Behandling af pulmonal hypertension

Ved pulmonal hypertension forbundet med venstresidig hjertesygdom er den primære strategi optimering af den underliggende hjertesygdom. Diuretika er fortsat centrale, når der foreligger væskeretention.

Lægemidler, der er godkendt til pulmonal arteriel hypertension, har ikke vist entydig effekt ved HFpEF-associeret pulmonal hypertension. Endotelinreceptorantagonister, herunder bosentan og macitentan, var forbundet med bivirkninger såsom væskeretention uden påvist effekt i de beskrevne populationer. Sildenafil havde ingen effekt hos patienter med overvejende isoleret postkapillær profil, mens begrænset evidens tydede på mulig effekt ved en overvejende kombineret post- og prækapillær profil. Disse observationer understøtter ikke rutinemæssig anvendelse af behandlinger mod pulmonal arteriel hypertension ved HFpEF.

Nitrater, fosfodiesterase-5-hæmmere og andre lægemidler

Der er gennemført undersøgelser af langtidsvirkende nitrater, uorganitrit, fosfodiesterase-5-hæmning, vericiguat og ivabradin i populationer med HFpEF. Kildematerialet understøtter ikke rutinemæssig anvendelse af disse behandlinger ved generel håndtering af HFpEF.

Overvægt og metabolisk fænotype

Overvægt er både en mulig medvirkende faktor til udviklingen af HFpEF og en væsentlig determinant for den funktionelle begrænsning. Kildematerialet identificerer forsøg med semaglutid hos patienter med overvægtsrelateret HFpEF, herunder patienter med type 2-diabetes, samt forsøg med tirzepatid ved overvægtsrelateret HFpEF. Lægemiddeldoser og en fuldstændig retningslinjeposition er imidlertid ikke angivet.

Behandlingen bør omfatte overvægt som en sygdomsassocieret fænotype og skelne overvæ gtsrelateret dyspnø fra kardial stase, samtidig med at det erkendes, at begge tilstande kan være til stede.

Fysisk træning og rehabilitering

Nedsat fysisk kapacitet er en væsentlig determinant for livskvaliteten. Fysisk træning er blevet undersøgt i form af aerob træning, moderat kontinuerlig træning, højintens intervaltræning, kalorierestriktion og retningslinjebaserede råd om fysisk aktivitet. Kildematerialet understøtter den kliniske betydning af fysisk rehabilitering, men angiver ikke én foretrukken træningsordination.

Ved vurdering af fysisk kapacitet bør der tages højde for lungesygdom, dysfunktion af skeletmuskulaturen, nedsat perifer iltekstraktion, autonom dysfunktion og dekonditionering.

Interatriale shunt-enheder og hæmodynamisk monitorering

Trådløs monitorering af pulmonalarterietryk og interatriale shunt-enheder er blevet undersøgt ved HFpEF. Kildematerialet fastslår ikke, at disse metoder er rutinemæssig behandling. Deres rolle afhænger fortsat af den specifikke evidens og den kliniske situation.

Retningslinjeanbefalinger

De vigtigste angivne anbefalinger er sammenfattet nedenfor.

Anbefalingen om SGLT2-hæmmere er baseret på en reduktion i det kombinerede endepunkt, der blev anvendt i de relevante forsøg og samlede analyser, hvor den primære observerede effekt skyldtes færre HF-indlæggelser snarere end reduceret kardiovaskulær mortalitet.

Prognose

HFpEF er ikke en benign tilstand. Patienterne har betydelig morbiditet og mortalitet samt en markant højere risiko for død og indlæggelse end baggrundsbefolkningen. Den samlede risiko forstærkes af den høje prævalens af AF, CKD, overvægt, diabetes, hypertension, pulmonal hypertension og andre komorbiditeter.

Indlæggelse er en vigtig markør for efterfølgende risiko. Patienter med tidligere HF-indlæggelse har en betydelig byrde af gentagne indlæggelser og mortalitet efter udskrivelsen. Dødsårsagerne er heterogene og omfatter både kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære årsager.

Prognosen påvirkes af:

• Alder og komorbiditetsbyrde.

• Tidligere HF-indlæggelse.

• Graden af stase.

• Pulmonal hypertension og højreventrikulær dysfunktion.

• Nedsat nyrefunktion.

• AF.

• Myokardieskade.

• Fysisk kapacitet og kardiel reserve.

• Specifikke ætiologier såsom amyloidose.

• Strukturelle abnormiteter, herunder forstørrelse af venstre atrium og betydende mitralinsufficiens.

Opfølgning

Opfølgningen bør være longitudinel og multidisciplinær med gentagen vurdering af:

• Symptomer, fysisk kapacitet, ødemer og stase.

• Blodtryk og volumenstatus.

• AF og andre klinisk betydende arytmier.

• Nyrefunktion og elektrolytter, når det er klinisk indiceret.

• Respons på og tolerabilitet af diuretika og SGLT2-hæmmere.

• Kontrol af hypertension, diabetes, overvægt, CKD og andre komorbiditeter.

• Fysisk kapacitet og helbredsrelateret livskvalitet.

• Behov for fornyet vurdering af EF, diastolisk funktion, klapsygdom, pulmonale tryk eller højre ventrikels funktion.

Da tegn i hvile kan mangle, og symptomer kan skyldes flere interagerende mekanismer, bør vedvarende eller uforklaret funktionsbegrænsning føre til fornyet overvejelse af alternative diagnoser, gentaget ekkokardiografi, kardiopulmonal arbejdsbelastningstest, belastningsekkokardiografi, CMR eller invasiv hæmodynamisk vurdering efter behov. Patienter med røde flag for infiltrativ kardiomyopati kræver målrettet udredning frem for fortsat empirisk behandling alene.