🚫 Kardiovaskulær risiko hos kvinder: kønsspecifikke faktorer

Definition og patofysiologi

Kardiovaskulær sygdom (CVD) er den hyppigste dødsårsag blandt kvinder på verdensplan og i USA. I USA tilskrives cirka hvert fjerde dødsfald blandt kvinder CVD. Den kardiovaskulære sygdomsbyrde hos kvinder omfatter koronar hjertesygdom, hjertesvigt og apopleksi; livstidsrisikoen for en 40-årig kvinde er estimeret til cirka én ud af to for CVD, én ud af tre for koronar hjertesygdom, én ud af fem for hjertesvigt og én ud af fem for apopleksi.

Biologisk køn og kønsidentitet er forskellige, men interagerende determinanter for den kardiovaskulære sundhed. Biologisk køn refererer primært til biologiske karakteristika, herunder kromosomsammensætning, anatomi, fysiologi og hormonelle påvirkninger. Kønsidentitet omfatter sociokulturelle roller, adfærd, relationer, magtstrukturer og sociale forventninger. Begge dele påvirker prævalens, manifestationer, diagnostik, håndtering, behandlingsrespons og udfald ved kardiovaskulær sygdom.

De biologiske forskelle mellem kvinder og mænd skyldes delvist kromosomforskellen mellem individer med henholdsvis XX- og XY-kromosomer og afspejles i den kardiovaskulære struktur og funktion. Sociokulturelle faktorer bidrager uafhængigt til forskelle i eksponering for risiko, adgang til behandling, klinisk vurdering og behandling. Disse påvirkninger er særligt vigtige, fordi kvinder historisk er blevet opfattet som havende lavere kardiovaskulær risiko, også efter menopausen, hvilket har bidraget til forsinket vurdering og utilstrækkelig behandling.

Traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer

Flere konventionelle risikofaktorer har kønsafhængige effekter:

• Blodtrykket stiger kraftigere hos kvinder fra den tidlige voksenalder, hvilket medfører en større livstidsbyrde af hypertension.

• Hypertension bliver mere prævalent hos kvinder end hos mænd efter cirka 65-årsalderen.

• Hypertensionrelateret venstre ventrikelhypertrofi, koncentrisk remodellering, reduceret longitudinel strain og hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion forekommer hyppigere hos kvinder.

• Diabetes medfører større kardiovaskulær risiko hos kvinder end hos mænd.

• Rygning, adipositas og psykosociale faktorer er forbundet med en større kardiovaskulær påvirkning hos kvinder.

• Adipositas, fysisk inaktivitet og depression er hyppigere hos kvinder.

• Dyslipidæmi, hypertension, diabetes og adipositas bliver stadig mere prævalente efter menopausetransitionen.

Kvinder med type 2-diabetes har også højere prævalens af kardiovaskulære komplikationer og død end mænd. På trods af effekten af forebyggende interventioner hos begge køn er det mindre sandsynligt, at kvinder får statiner, acetylsalicylsyre eller henvisning til hjerterehabilitering, og det er mindre sandsynligt, at de opnår behandlingsmål for blodtrykket.

Kvindespecifikke og kvindedominerende risikofaktorer

Risikovurderingen bør omfatte reproduktions- og graviditetsanamnese. Kvindespecifikke eller kvindedominerende faktorer, der er forbundet med senere kardiovaskulær risiko, omfatter:

• Prematur menopause

• Prematur ovarieinsufficiens

• Hypertensive graviditetskomplikationer

• Præeklampsi

• Præterm fødsel

• Gestationel diabetes

• Fødsel af et small-for-gestational-age-barn

• Placentaabruptio

• Graviditetstab

• Polycystisk ovariesyndrom

• Funktionel hypothalamisk amenoré

• Fertilitetsbehandling og assisteret reproduktionsteknologi

I hvilket omfang disse tilstande medfører risiko uafhængigt af konventionelle faktorer, og om de forbedrer risikoklassifikationen, er fortsat utilstrækkeligt afklaret. Data vedrørende prematur menopause og efterfølgende hypertension eller diabetes er utilstrækkelige til at understøtte sikre konklusioner.

Systemiske inflammatoriske og autoimmune sygdomme, herunder systemisk lupus erythematosus og reumatoid artritis, er vigtige risikoforstærkende tilstande og er mere prævalente hos kvinder. Kronisk nyresygdom og flere andre komorbiditeter bidrager også til den uforholdsmæssigt store kardiovaskulære sygdomsbyrde hos kvinder.

Depression og angst er cirka dobbelt så prævalente hos kvinder og er vigtige risikofaktorer for akutte koronare syndromer og kardiovaskulær mortalitet. Kvinder påvirkes i højere grad af kronisk selvoplevet stress og ægteskabelig stress, mens arbejdsrelateret stress har større betydning hos mænd. Kvinder kan også have en kraftigere inflammatorisk respons på stress, hvilket er blevet forbundet med efterfølgende ugunstige kardiovaskulære udfald hos personer med iskæmisk hjertesygdom.

Menopause og hormonelle overvejelser

Menopausetransitionen ledsages af stigende prævalens af traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer. Tidligere menopause og længere tid siden menopausen er blevet forbundet med kardiovaskulære udfald, selv om kildematerialet ikke angiver kvantitative estimater for disse sammenhænge.

Hormonsubstitutionsbehandling hos postmenopausale kvinder reducerer ikke risikoen for iskæmisk myokardiesygdom og kan medføre andre helbredsrisici. Under perimenopausen kan midlertidig hormonbehandling lindre stemningsforstyrrelser og svære vasomotoriske symptomer; denne observation etablerer ikke en kardiovaskulær forebyggelsesindikation.

Genetiske overvejelser

Ingen genetisk markør eller polygen risikoscore er aktuelt etableret til forbedring af den kardiovaskulære risikovurdering hos kvinder ud over traditionelle metoder. En litteraturbaseret score baseret på 46 enkelt nukleotid-polymorfier prædikterede koronar hjertesygdom hos mænd, men ikke hos kvinder, i et multietnisk studie.

Klinisk præsentation og symptomer

Kvinder med myokardieiskæmi kan præsentere sig anderledes end mænd. Forskelle i symptomer kan bidrage til forskelle i triagering, udredning og tidlig behandling. Kvinder med tegn eller symptomer, der tyder på kardial iskæmi, kræver derfor omhyggelig vurdering frem for antagelser baseret på køn eller opfattet risiko.

Kvinder har hyppigere mindre obstruerende koronarsygdom end mænd. Symptomer på myokardieiskæmi kan derfor forekomme trods fravær af betydende obstruktiv sygdom ved koronarudredning. Kildematerialet identificerer iskæmi uden obstruktiv koronarsygdom, myokardieinfarkt med ikke-obstruktive koronararterier og Takotsubo-kardiomyopati som vigtige tilstande hos kvinder, men angiver ikke detaljerede symptombilleder eller diagnostiske kriterier for disse tilstande.

Depression, angst og psykosocial stress kan sameksistere med kardiovaskulære symptomer og påvirke den kardiovaskulære risiko negativt. Disse faktorer bør indgå i den samlede kliniske vurdering, uden at potentielt kardiale symptomer alene tilskrives psykiske årsager.

Udredning og objektiv undersøgelse

Vurderingen bør begynde med erkendelsen af, at CVD er hyppig og klinisk betydningsfuld hos kvinder i alle livsfaser. Der kræves særlig opmærksomhed hos yngre kvinder, blandt hvem den kardiovaskulære mortalitet kun har vist ringe forbedring gennem de seneste årtier og kan være særlig høj, når CVD er til stede.

Risikovurdering

En omfattende kardiovaskulær anamnese bør omfatte:

• Hypertension, dyslipidæmi, diabetes, rygning, adipositas og fysisk inaktivitet

• Kronisk nyresygdom

• Autoimmune og systemiske inflammatoriske sygdomme

• Depression, angst og kronisk psykosocial stress

• Menstruations- og menopausestatus

• Alder ved menopause og mulig prematur menopause

• Graviditetskomplikationer, herunder hypertensive tilstande, præeklampsi, gestationel diabetes, præterm fødsel, fødsel af et small-for-gestational-age-barn, placentaabruptio og graviditetstab

• Polycystisk ovariesyndrom

• Funktionel hypothalamisk amenoré

• Fertilitetsbehandling eller assisteret reproduktionsteknologi

• Socioøkonomiske forhold og adgang til behandling

Risikoscorer som PCE og SCORE2 anvender kønsspecifikke ligninger, men omfatter generelt ikke kvindespecifikke risikofaktorer. Estimering af livstidsrisiko kan være mere hensigtsmæssig end udelukkende at basere sig på et 10-årsestimat, eftersom CVD gennemsnitligt debuterer senere hos kvinder, som også har længere forventet levetid.

Den objektive undersøgelse bør rettes mod den mistænkte kardiovaskulære tilstand og konventionelle risikofaktorer. Kildematerialet specificerer ikke en kønsspecifik protokol for den objektive undersøgelse.

Graviditets- og motionsrelateret vurdering

Gravide kvinder med kendt strukturel hjertesygdom kræver kardiovaskulær vurdering før intensiv fysisk aktivitet. Graviditet øger plasmavolumen og cardiac output med cirka 50 %, og den ekstra hæmodynamiske belastning ved fysisk aktivitet kan medføre kompromittering hos kvinder med strukturel hjertesygdom.

Moderat aerob fysisk aktivitet anses generelt for sikker hos kvinder og er forbundet med lavere prævalens af udtalt vægtøgning, postpartum-adipositas, gestationel diabetes og præeklampsi. Kvindelige atleter kan fortsætte intensiv træning under graviditeten, selv om kildematerialet anbefaler at undgå en hjertefrekvens over 90 % af den aldersforventede maksimale hjertefrekvens for at reducere risikoen for føtal bradykardi.

Diagnostik

Iskæmisk hjertesygdom

Kvinder henvises sjældnere end mænd til diagnostisk udredning, selv om iskæmisk hjertesygdom er den hyppigste dødsårsag hos kvinder. Den diagnostiske vurdering kan være mindre præcis for obstruktiv koronarsygdom hos kvinder, og kvinder har hyppigere ikke-obstruktiv sygdom. Disse forskelle bør indarbejdes i den diagnostiske vurdering og bør ikke fortolkes som tegn på, at symptomerne ikke er kardiale.

Kildematerialet angiver ikke en EKG-algoritme, billeddiagnostisk modalitet, biomarkørtærskel eller invasiv udredningsstrategi for kvinder med mistænkt iskæmi.

Kardiovaskulær billeddiagnostik og strukturel sygdom

Kønsspecifik fortolkning er relevant ved kardiovaskulær billeddiagnostik. Tærskelværdier for aorta- og hjertekamrenes dimensioner normaliseret til kropsoverfladeareal kan give en mere hensigtsmæssig vurdering hos kvinder med mindre kropsstørrelse.

Ved medfødt hjertesygdom og hereditær eller medfødt aortopati er rådgivning før graviditet særlig vigtig. Tærsklen for aortakirurgi kan være lavere i absolutte termer hos kvinder med aortopati associeret med hereditær eller medfødt hjertesygdom. Tilsvarende individualiserede overvejelser kan være relevante ved pulmonalklapudskiftning hos patienter med opereret Fallots tetralogi.

Hjerteklapsygdom

Mænd og kvinder har overordnet samme sandsynlighed for hjerteklapsygdom, men fordelingen efter klap og patologi er forskellig:

Endokarditis, der involverer en hvilken som helst klap, forekommer hyppigere hos mænd. Kvindeligt køn er forbundet med højere mortalitet ved flere klapsygdomme, herunder tidlig mortalitet efter behandling. Risikoprædiktionsværktøjer som STS og EuroSCORE inkluderer køn som risikofaktor, men mange prædiktionsmodeller er primært udledt fra mandlige populationer og kan være påvirket af henvisningsbias. Dette kan bidrage til utilstrækkelig behandling eller forsinket intervention hos kvinder.

Arytmi og pludselig hjertedød

Anstrengelsesudløst pludselig hjertedød er betydeligt mindre hyppig hos kvinder end hos mænd. Blandt unge konkurrenceatleter varierer de rapporterede forhold mellem mænd og kvinder fra 3:1 til 10:1; blandt ældre motionsatleter er det rapporteret, at dødsfald hos mænd forekommer 20 gange hyppigere.

Kvindelige atleter dør sjældent pludseligt af hypertrofisk kardiomyopati. I et amerikansk register udgjorde kvinder kun 3 % af 302 personer, der døde af hypertrofisk kardiomyopati. Kvinder med mitralklapsprolaps kræver mere detaljeret risikostratificering før intensiv fysisk aktivitet: I et italiensk patologiregister med 650 tilfælde af pludselig hjertedød blev 7 % tilskrevet mitralklapsprolaps, og størstedelen af de berørte var kvinder med udtalt forlængelse af begge flige på grund af omfattende myxomatøs degeneration.

Mange tilfælde af anstrengelsesudløst pludselig død hos unge kvinder forekommer ved obduktion i et strukturelt normalt hjerte, hvilket tyder på et vigtigt bidrag fra arvelige elektriske sygdomme, herunder langt QT-syndrom, Brugada-syndrom og katekolaminerg polymorf ventrikulær takykardi.

Kvinder har et længere korrigeret QT-interval end mænd, både hos raske personer og hos personer med langt QT-syndrom. Selvom sygdomsgenotypen er ligeligt fordelt mellem kønnene, er kvinder hyppigere klinisk afficerede. Kvindeligt køn er også forbundet med større følsomhed for arytmier udløst af QT-forlængende lægemidler og elektrolytforstyrrelser og er en uafhængig risikofaktor for kardiale hændelser ved langt QT-syndrom.

Kildematerialet angiver ikke en specifik EKG-protokol, QTc-tærskel, strategi for elektrofysiologisk undersøgelse eller anbefaling vedrørende devicebehandling.

Biomarkører og laboratoriefund

Kildematerialet angiver ikke kønsspecifikke biomarkørkoncentrationer, laboratorietærskler eller anbefalinger for laboratorieundersøgelser.

Risikovurderingen bør ikke desto mindre identificere diabetes, dyslipidæmi, kronisk nyresygdom og systemisk inflammatorisk eller autoimmun sygdom, fordi disse tilstande bidrager betydeligt til den kardiovaskulære risiko hos kvinder. Fraværet af en valideret kvindespecifik genetisk markør eller polygen risikoscore betyder, at genetisk testning aktuelt ikke tilfører en etableret metode til kardiovaskulær risikoklassifikation ud over konventionel vurdering.

Behandling og håndtering

Primær og sekundær forebyggelse

Kvinder bør modtage de samme guidelineanbefalede forebyggende behandlinger som mænd, når indikationerne er til stede. Evidensbaserede livsstilsinterventioner, statiner, antihypertensiva og glukosemodificerende behandlinger gavner kvinder og mænd i omtrent samme grad.

Håndteringen bør omfatte:

• Blodtrykskontrol

• Lipidsænkende behandling

• Diabetesbehandling

• Rygestop

• Vægtregulering

• Fysisk aktivitet

• Psykosocial stress, depression og angst

• Henvisning til hjerterehabilitering, når det er indiceret

Kvinder har mindre sandsynlighed for at modtage forebyggende behandling eller nå behandlingsmål; der kræves derfor en aktiv indsats for at undgå behandlingsmæssige forskelle. Henvisning til hjerterehabilitering bør ikke undlades på grund af køn.

Risikoforstærkende faktorer

Ved primær forebyggelse anerkendes prematur menopause og præeklampsi som kvindespecifikke risikoforstærkende faktorer, der kan tale for initiering eller intensivering af statinbehandling. Andre risikoforstærkende faktorer omfatter systemiske inflammatoriske sygdomme som lupus og reumatoid artritis.

Risikovurderingen bør inddrage reproduktions- og graviditetsanamnese frem for udelukkende at basere sig på traditionelle scores. Estimering af livstidsrisiko kan være særligt nyttig hos kvinder, hvis korttidsrisiko synes lav, men hvis kumulative eksponering for risikofaktorer er betydelig.

Iskæmisk hjertesygdom og koronar intervention

Kvinder med symptomer eller tegn, der tyder på myokardieiskæmi, bør udredes omhyggeligt. De samme forebyggende og medicinske behandlinger, som anbefales til mænd, bør tilbydes kvinder.

Kvinder henvises sjældnere til udredning og behandles i utilstrækkelig grad med sekundærforebyggende behandling. Efter perkutan koronar intervention har kvinder i samlede data fra moderne studier haft højere risiko for større ugunstige kardiovaskulære hændelser og iskæmidrevet revaskularisering af mållæsionen efter fem år; denne overdødelighed og overrisiko blev primært forklaret af en større byrde af kardiovaskulære risikofaktorer og komorbiditeter. Efter to år i en moderne population behandlet med perkutan intervention var risikoen for død eller nyt Q-taks-myokardieinfarkt ens mellem kønnene, men kvinder havde større risiko for blødning og hæmorrhagisk apopleksi.

Efter koronar bypasskirurgi og perkutan koronar intervention er der i nogle analyser rapporteret kortere overlevelse hos kvinder end hos mænd. Disse fund understreger betydningen af risikofaktormodifikation, relevant henvisning og individualiseret vurdering af blødningsrisiko.

Hormonbehandling

Hormonsubstitutionsbehandling efter menopausen bør ikke ordineres for at forebygge iskæmisk myokardiesygdom. Potentielle ikke-kardiovaskulære og andre helbredsrisici bør drøftes, når hormonbehandling overvejes af andre årsager.

Motion og sport

Regelmæssig fysisk aktivitet bør anbefales til kvinder uanset alder, etnicitet og kardiovaskulær komorbiditet. Moderat aerob fysisk aktivitet er generelt sikker under graviditet.

Kvinder med strukturel hjertesygdom bør vurderes før intensiv fysisk aktivitet under graviditet. Aktiviteter, der indebærer kraftig fysisk kontakt, betydelig risiko for fald eller abdominalt traume, tunge løft, scuba-dykning eller fysisk aktivitet i stor højde uden akklimatisering, anbefales ikke under graviditet ifølge kildematerialet.

Kvinder med mistænkt eller sikker langt QT-syndrom kræver særlig forsigtighed, når konkurrencesport overvejes, fordi kvindeligt køn er forbundet med længere QTc-intervaller og øget sårbarhed over for QT-forlængende lægemidler og elektrolytforstyrrelser. Kvinder med mitralklapsprolaps kræver også detaljeret risikostratificering før intensiv fysisk aktivitet.

Lægemidler og praktiske overvejelser

Kildematerialet angiver ikke lægemiddelnavne, doser, titreringsskemaer eller protokoller for laboratorieovervågning.

Følgende terapeutiske principper er specificeret:

• Statiner bør overvejes eller intensiveres ved primær forebyggelse, når den samlede risiko og risikoforstærkende faktorer, herunder prematur menopause eller præeklampsi, taler for behandling.

• Antihypertensiv behandling bør anvendes i henhold til guidelineindikationer med opmærksomhed på den dokumenterede undertreatment af kvinder og lavere grad af målopnåelse.

• Glukosemodificerende behandling bør gives til kvinder med diabetes, idet diabetes kan medføre større kardiovaskulær risiko hos kvinder.

• Acetylsalicylsyre er identificeret som en behandling, kvinder sjældnere modtager, når den er indiceret, men der angives ingen ordinationskriterier eller dosis.

• QT-forlængende lægemidler kræver særlig forsigtighed hos kvinder, især ved langt QT-syndrom eller elektrolytforstyrrelser.

• Hormonbehandling efter menopausen bør ikke anvendes som strategi til forebyggelse af iskæmisk myokardiesygdom.

Retningslinjeanbefalinger

Kildematerialet understøtter følgende kliniske anbefalinger:

• Forebyggelse af CVD bør prioriteres aktivt hos kvinder, fordi CVD fortsat er deres hyppigste dødsårsag.

• Den kardiovaskulære risikovurdering bør omfatte kønsspecifikke og kønsrelaterede påvirkninger frem for udelukkende at basere sig på konventionelle risikofaktorer.

• Prematur menopause og præeklampsi bør betragtes som risikoforstærkende faktorer ved beslutning om statinbehandling i primær forebyggelse.

• Graviditetsrelaterede komplikationer, herunder hypertensive graviditetstilstande, gestationel diabetes, præterm fødsel, fødsel af et small-for-gestational-age-barn, placentaabruptio og graviditetstab, bør indgå i den langsigtede kardiovaskulære risikovurdering.

• Kvinder med mulig myokardieiskæmi bør udredes omhyggeligt under hensyntagen til, at de kan have mindre obstruktiv koronarsygdom, og at diagnostiske undersøgelser kan have en anden ydeevne end hos mænd.

• Kvinder og mænd bør modtage den samme guidelineanbefalede forebyggende behandling, når de kliniske indikationer er ækvivalente.

• Henvisning, behandling og opfølgning bør tilrettelægges med henblik på at reducere kønsrelaterede forskelle i adgang til behandling og behandlingsintensitet.

• Kønsspecifik fortolkning og normalisering til kropsoverfladeareal bør overvejes ved vurdering af hjertekamre og aortadimensioner hos kvinder.

• Kvinder med strukturel hjertesygdom bør vurderes før intensiv fysisk aktivitet under graviditet.

• Rådgivning om konkurrencesport bør være særligt forsigtig hos kvinder med langt QT-syndrom, og detaljeret risikostratificering er indiceret hos kvinder med mitralklapsprolaps.

• Hormonbehandling efter menopausen bør ikke anvendes til at reducere risikoen for iskæmisk myokardiesygdom.

• Beslutninger om intervention hos kvinder med klap-, medfødt eller aortasygdom bør individualiseres, fordi risikoscorer kan være påvirket af derivationskohorter med overvægt af mænd og af henvisningsbias.

Prognose og opfølgning

Kvinder har betydelig kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, herunder en uforholdsmæssigt stor byrde af apopleksi efter 65-årsalderen. Den kardiovaskulære mortalitet er steget globalt, med særligt hurtige stigninger blandt midaldrende kvinder. I USA er mortaliteten af CVD hos kvinder under 55 år ikke forbedret signifikant gennem de seneste to årtier, og yngre kvinder med CVD har den højeste mortalitet.

Prognosen varierer afhængigt af den kardiovaskulære tilstand. Kvindeligt køn er forbundet med højere mortalitet ved flere klapsygdomme og med øget tidlig risiko efter behandling. Efter perkutan koronar intervention kan kvinder have højere langsigtet risiko for større ugunstige kardiovaskulære hændelser og revaskularisering af mållæsionen, selv om forskellene i betydelig grad er relateret til den større byrde af risikofaktorer og komorbiditet. Risikoen for blødning og hæmorrhagisk apopleksi kan også være højere hos kvinder efter moderne perkutan intervention.

Opfølgningen bør være longitudinel og omfatte fornyet vurdering af:

• Blodtryk, lipidstatus og glykæmisk kontrol

• Vægt, fysisk aktivitet og rygestatus

• Nye eller vedvarende symptomer, der tyder på myokardieiskæmi

• Graviditetsrelaterede og menopausale risikofaktorer

• Autoimmun, inflammatorisk og renal sygdom

• Depression, angst og kronisk stress

• Adherence til forebyggende behandling

• Deltagelse i hjerterehabilitering, når det er indiceret

Da kvinder kan have lavere korttidsrisiko, men højere livstidsrisiko, bør opfølgningen ikke ophøre alene på grundlag af et lavt 10-årsrisikoestimat. Den kliniske journal bør indeholde relevant reproduktions- og graviditetsanamnese, så den kardiovaskulære risiko kan revurderes, efterhånden som risikofaktorerne udvikler sig, især under og efter menopausetransitionen.