Kausal inferens (Kausalitet, Causality)

Før vi diskuterer kausalitet, er vi nødt til at definere inferens. Det engelske ord inference kan oversættes til slutning på dansk. Slutningsevne er evnen til at drage de rigtige konklusioner i en given sammenhæng. Det kan virke indlysende, men inden for forskning og analyse er korrekt inferens en stor udfordring, som kræver viden om kausalitet.

Kausalitet (årsagssammenhæng) beskriver en relation mellem to ting eller hændelser. En kausal sammenhæng er en årsagssammenhæng, hvilket betyder, at en ting/hændelse påvirker eller forårsager en anden ting/hændelse. En sådan sammenhæng siges at udvise årsag og virkning.

Kausalitet er fundamental inden for al forskning og analyse, hvilket skyldes, at kausale sammenhænge gør det muligt at påvirke hændelsesforløb. At kunne påvirke et hændelsesforløb kan være forskellen mellem liv og død for mennesker. Desværre er kausalitet de fleste forskeres og analytikeres akilleshæl. En erfaren forsker, der er trænet i kausal inferens, ved, at selv de mest meriterede professorer ofte mangler en basal forståelse af kausalitet. Forklaringen på dette er enkel: kausalitet er et svært emne, som kræver matematisk kompetence. Det er dog muligt at opnå en basal forståelse af kausalitet uden matematiske formler.

$$...$$ To appreciate the extent of this denial readers would likely be stunned to learn that only a few decades ago scientists were unable to write down a mathematical equation for the obvious fact that “Mud does not cause rain.” Even today, only the top echelon of the scientific community can write such an equation and formally distinguish “mud causes rain” from “rain causes mud.”

Pearl. The Seven Tools of Causal Inference, with Reflections on Machine Learning.

Kausale formuleringer og spørgsmål

Du har stillet kausale spørgsmål og fremsat kausale udsagn hele livet. Eksempler på kausale spørgsmål følger:

• Kan blodtryksmedicin forebygge hjerteinfarkt?
• Vil brug af blodtryksmedicin øge sundhedsudgifterne?
• Påvirkes vores indtægter, hvis vi hæver prisen på produkterne?
• Hvor stor lidelse forårsages af sjusk i sundhedsvæsenet?
• Fører Systembolagets alkoholmonopol til mindre alkoholmisbrug?

Disse spørgsmål er kendetegnet ved ordvalg, som antyder en kausal sammenhæng. Eksempler på ord med kausal betydning er forårsager, påvirker, øger, mindsker, fører til, forebygger osv. Vi bruger disse ord i vores hverdag uden at reflektere over deres kausale betydning. En sådan rutinemæssig brug af kausale ord bør undgås inden for forskning og udvikling. Ord med kausal betydning skal bruges med stor omhu.

Kausale og ikke-kausale (associationer) sammenhænge

I en kausal sammenhæng skal årsagen altid gå forud for virkningen, og al virkning har mindst én årsag. I dette kapitel anvendes nedenstående betegnelser til at beskrive sammenhænge. Årsag og virkning kan også kaldes eksponering og udfald. Eksponering (E) er den faktor/hændelse, der påvirker udfaldet (U).

Kausale sammenhænge betegnes med bogstavet K på pilen.

graph TD;
E(Eksponering) --> |K| U(Udfald)
style U fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Associationer betegnes med bogstavet A på pilen.

graph TD;
E(Eksponering) --> |A| U(Udfald)
style U fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Ukendte sammenhænge betegnes med et spørgsmålstegn (?) på pilen.

graph TD;
E(Eksponering) --> |?| U(Udfald)
style U fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

En association er en sammenhæng mellem to variable. Associationens natur og styrke siger intet om, hvorfor sammenhængen eksisterer. Sammenhængen kan være kausal eller ikke-kausal (dvs. forklares af noget andet). Associationer giver således ingen information om sammenhængens forklaring.

Nedenstående figur illustrerer en kausal og en ikke-kausal sammenhæng, som udspringer af rygning. Dette er et klassisk eksempel på en ikke-kausal sammenhæng, nemlig sammenhængen mellem gule fingre og lungekræft. Sammenhængen er rapporteret i mange studier. Sammenhængen er ikke en årsagssammenhæng og er således en association. Alle sammenhænge, der ikke er kausale, er per definition associationer. Selvom associationer ikke giver os mulighed for at påvirke et udfald (fx lungekræft), er vi ofte interesserede i dem, fordi de kan fungere som vigtige spor og risikomarkører.

graph LR;
R(Rygning) --> |K| LC(Lungekræft)
R -->  |K| G(Gule fingre) -->  |A| LC
style LC fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px
style G fill:#80e5ff, stroke: #0088aa, stroke-width:1px

Ovenstående flowdiagram er en forenkling af virkeligheden. For at rygning skal forårsage lungekræft, kræves en række cellulære forandringer, som til sidst munder ud i kræft. Det betyder, at der findes mediatorer mellem rygning og lungekræft.

I det næste flowdiagram illustreres mediatorer mellem genetisk variation og hjerteanfald. Flowdiagrammet viser et sekventielt forløb fra genvarianter til hjerteinfarkt. Samtlige nedenstående sammenhænge er kausale, hvilket forklarer, hvorfor mennesker med høje blodfedtstoffer oftere rammes af hjerteinfarkt. Hvert element/hændelse i flowdiagrammet er en årsag til det næste. Alle elementer/hændelser mellem det første og det sidste kaldes mediatorer, fordi de medierer effekter. Det betyder også, at hvis man forhindrer mediation i et hvilket som helst trin, kan man forebygge hjerteinfarkter.

graph TD;
G(Genetisk prædisposition) --> |K| LDL(Højt LDL-kolesterol) --> |K| A1(Kolesterolaflejring i blodkar) --> |K| I(Inflammation) --> |K| Athero(Åreforkalkning) --> |K| AMI(Hjerteanfald)
style AMI fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:2px

Man bør bruge termen association om alle sammenhænge, der ikke er kausale. Undertiden bruges termen korrelation synonymt med association, men det bør undgås, fordi korrelationsanalyse er en specifik matematisk analyse (som indikerer, at der foreligger en lineær sammenhæng mellem to variable).

Det næste flowdiagram tydeliggør, hvorfor det er svært at kortlægge kausale sammenhænge. I diagrammet findes 9 risikofaktorer for hjerteanfald, og pilene viser associationer, kausale sammenhænge eller sammenhænge af ukendt natur. Diagrammet er faktisk en grov forenkling af virkeligheden, fordi de fleste risikofaktorer påvirker hinanden i flere led.

graph LR;
Athero(Åreforkalkning) --> |K| AMI(Akut hjerteinfarkt)
S(Rygning) --> |K| I(Inflammation i kranspulsårer) --> |K| Athero
L(Høje blodfedtstoffer) --> |K| LDL(Kolesterol i kranspulsårer) --> |K| Athero
D(Diabetes) --> |A| Glu(Højt blodsukker) --> |K| Athero
O(Abdominal fedme) --> |A| Athero
H(Hypertension) --> |K| Athero
PS(Psykosocial stress) -->  |?| AMI
F(Frugt og grøntsager) -->  |?| AMI
Alc(Alkohol) --> |?| AMI
PA(Fysisk aktivitet) --> |K| AMI
O--> |K| D
D--> |A| L
D--> |K| H
style AMI fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:2px

Kausalt hierarki

Korrekt kausal inferens kræver viden om det kausale hierarki, som beskriver kvaliteten af information set fra et kausalt perspektiv. Det kausale hierarki har tre niveauer, hvor det første niveau (1) har den laveste kvalitet, og det højeste niveau (3) repræsenterer den højeste kvalitet set fra et kausalt perspektiv. Forskellen mellem niveauerne i hierarkiet tydeliggøres gennem det spørgsmål, der kan besvares med information fra hierarkiet.

graph LR;
subgraph Forsta[Laveste niveau]
A("1. Association") --> S1("Spørgsmål: Er hjerteanfald hyppigere blandt<br>personer med højt blodtryk?")
end
subgraph Andra[Andet niveau]
B("2. Intervention") --> S2("Spørgsmål: Mindskes risikoen for hjerteanfald, hvis<br>vi sænker blodtrykket?")
end
subgraph Tredje[Højeste niveau]
C("3. Counterfactual") --> S3("Spørgsmål: Hvad ville der være sket, hvis vi ikke havde behandlet<br> patienterne med blodtrykssænkende medicin?")
end
style S1 fill: #ffcbaa, stroke-width:0px
style S2 fill: #ffcbaa, stroke-width:0px
style S3 fill: #ffcbaa, stroke-width:0px
style Tredje fill: #ffffff, stroke-width:1px
style Andra fill: #ffffff, stroke-width:1px
style Forsta fill: #ffffff, stroke-width:1px

Niveau 1: Associationer

Associationer er udelukkende statistiske sammenhænge, uanset sammenhængenes natur. Der foreligger eksempelvis en association mellem overvægt og diabetes, hvilket vi kan bekræfte ved at undersøge kropsvægten blandt personer med diabetes og sammenligne den med kropsvægten blandt personer uden diabetes. En sådan analyse ville bekræfte, at overvægt er hyppigere blandt personer med diabetes, og dermed har vi konstateret, at der findes en association mellem diabetes og overvægt. Det er umuligt ud fra sådanne data at afklare, om der findes en kausal sammenhæng mellem overvægt og diabetes. En association er således det laveste niveau i det kausale hierarki. Den matematiske formel for en association er som følger:

$P(y|x)$

I eksemplet med diabetes kan vi skrive: $P(diabetes|overvægt)$. Dette læses som "$P$ er sandsynligheden for, at udfaldet $y$ bliver diabetes, hvis variablen $x$ er overvægt".

Associationsanalyser er de mest almindelige analyser inden for al forskning og analyse. Det betyder følgelig, at størstedelen af alle analyser inden for al forskning og udvikling har den laveste kvalitet set fra et kausalt perspektiv. Klassiske hypotesetest, regressionsmodeller og machine learning er eksempler på associationsanalyser.

Fordelen ved associationsanalyser er, at de ofte kan gennemføres hurtigt og til en lav omkostning. Ofte anvendes allerede indsamlede (observerede) data, som analyseres med forskellige mere eller mindre sofistikerede metoder. Det forhold, at data allerede er indsamlet, betyder, at det ikke er muligt at påvirke den datagenererende mekanisme, hvilket som regel betyder, at data lader noget tilbage at ønske.

Datamængden har ingen indflydelse på en associationsanalyses kausale kvalitet. Den kausale kvalitet stiger ikke, hvis antallet af observationer stiger fra 10000 til 1000000. Problemet med rent observationelle data består uafhængigt af stikprøvens størrelse (antal observationer).

Niveau 2: Interventioner (eksperimenter)

En intervention er altid et eksperiment. Ved at gennemføre et eksperiment kan man påvirke data (i stedet for blot at observere data). Et eksperiment kan gennemføres på makroniveau (eksempelvis ved at vedtage love, der forbyder et bestemt fødevareprodukt), på lokalt niveau (eksempelvis ved at gennemføre et lægemiddelstudie på patienter med højt blodtryk) eller på cellulært niveau (eksempelvis ved knockout af et gen). Alle typer af interventioner, der påvirker observerede data, udgør et eksperiment. Naturlige eksperimenter er sådanne, der finder sted utilsigtet (set fra analytikerens perspektiv). Et eksempel på et naturligt eksperiment er, hvordan den økonomiske krise på Cuba påvirkede forekomsten af diabetes og hjerte-kar-sygdom i 1980'erne (Franco et al). Et eksempel på et unaturligt eksperiment er et lægemiddelstudie, hvor deltagerne tilfældigt eksponeres for et nyt lægemiddel. Designede eksperimenter gør det muligt at påvirke den datagenererende mekanisme, hvilket borger for høj kvalitet set fra et kausalt perspektiv. Interventioner kan beskrives med en matematisk formel:

$P(y|do(x), z)$

Hvilket læses som "$P$ er sandsynligheden for, at $Y=y$, givet at vi påvirker $X$ til at være $x$ og derefter observerer, at hændelsen $Z=z$".

Randomiserede kontrollerede studier (forsøg)

Et randomiseret kontrolleret studie (eng. randomized controlled trial, RCT) er et eksperiment, hvor studieenhederne (eksempelvis patienter, forsøgsdyr, celler, bakterier, virus osv.) udsættes for en intervention, hvor eksponeringen tildeles tilfældigt. Eksponeringen kan eksempelvis være en lægemiddelbehandling eller et økonomisk tilskud. I figuren nedenfor illustreres dette med fire individer, der randomiseres til enten placebo (ingen behandling) eller behandling (med et lægemiddel). Hvis randomiseringen giver 50% chance for at få placebo og 50% chance for at få behandling, vil vi have to grupper, der kun adskiller sig på ét eneste punkt: behandlingen. Grupperne vil være identiske på alle andre punkter, hvilket omfatter alder, kønsfordeling, indkomst, tidligere sygdomme, etnicitet, religiøst tilhørsforhold, kostvaner, motionsvaner, hårfarve osv. Alle karakteristika vil blive fordelt helt ligeligt mellem de to grupper takket være randomiseringen. Det er randomiseringen, der fører til, at det eneste, der adskiller grupperne, er behandlingen. Hvis der følgelig observeres forskelle i udfaldet, kan forskellen tilskrives behandlingen.

graph TD;
I1(Individ 1) --> R1(Randomisering) --> P1(Placebo) & S1(Behandling)
I2(Individ 2) --> R2(Randomisering) --> P2(Placebo) & S2(Behandling)
I3(Individ 3) --> R3(Randomisering) --> P3(Placebo) & S3(Behandling)
I4(Individ 4) --> R4(Randomisering) --> P4(Placebo) & S4(Behandling)

I dag anses det randomiserede kontrollerede studie for at være gold standard inden for klinisk medicin. Det er yderst få behandlinger og udredninger, der får den højeste anbefaling i fravær af randomiserede studier.

I dag er der dog udviklet en lang række metoder, som kan simulere ovenstående ad matematisk vej. En af de mest anvendte metoder er propensity score, som er en metode, der bruges både inden for machine learning og klassisk regressionsanalyse.

Mendelsk randomisering (Mendelian randomization)

Mendelsk randomisering er et naturligt eksperiment, der finder sted, når en sædcelle og en oocyt (ægcelle) dannes. Sædceller dannes under spermatogenesen og oocytten under oogenesen. En sædcelle kan kun få én af faderens to varianter af hvert gen, og hvilken det bliver, er tilfældigt. Det samme gælder ægcellen. Det betyder, at når en sædcelle og en ægcelle forenes og danner et embryo, får fosteret et tilfældigt udvalg af genvarianter fra mor og far. Denne tilfældighed kaldes mendelsk randomisering (fra mendelsk arvegang) og udnyttes til at drage kausale konklusioner. Dette er muligt, fordi genvarianterne gik forud for alle andre hændelser i livet og er tilfældigt tildelt. Der findes dog faktorer, som kan påvirke geners udtryk, men det ligger uden for denne diskussions formål. Mendelsk randomisering har resulteret i hundredvis af nye effektive lægemidler.

Niveau 3: Counterfactuals (kontrafaktisk)

Den højeste kvalitet af kausalitet repræsenteres af counterfactuals (kontrafaktisk). Counterfactual reasoning indebærer, at man ræsonnerer over, hvad der ville være sket, hvis noget i fortiden var blevet gjort anderledes. Med en counterfactual kan et spørgsmål formuleres som følger: hvad ville der være sket, hvis vi i stedet for behandling A havde givet patienten behandling B?

Counterfactuals besidder en højere kausal kvalitet end både associationer og interventioner, hvilket skyldes, at svaret på en counterfactual også besvarer de spørgsmål, der stilles på niveau 1 (association) og niveau 2 (intervention). En intervention er således trinnet før, en counterfactual kan specificeres. Matematisk beskrives en counterfactual som følger:

$P(yx |x′,y′)$

Dette læses som "$P$ er sandsynligheden for, at $Y=y$ ville være blevet observeret, hvis $X=x$, givet at $X$ faktisk var $x'$ og $Y$ var $y'$. Spørgsmålet kan formuleres som følger: Hvad er sandsynligheden for, at patienten ville være død, hvis han havde fået behandling A, givet at han faktisk fik behandling B og ikke døde?

Med svar fra niveau 3 (counterfactuals) kan også spørgsmål på niveau 2 (interventioner) og 1 (associationer) besvares. Det omvendte gælder ikke. Associationsanalyser kan ikke besvare spørgsmål, der kræver en intervention. Svaret på en intervention besvarer ikke en counterfactual. En counterfactual kan være svær at acceptere begrebsmæssigt, fordi vi sammenligner virkeligheden med en situation, der aldrig har fundet sted.

Kausale grafiske modeller

Kausal tænkning kan styrkes ved at bruge grafiske repræsentationer. En grafisk model er en beskrivelse af kausalitet. At skabe en grafisk model betyder, at de kausale antagelser gøres transparente og testbare. Dette er afgørende for, at antagelserne kan udfordres og revurderes. Ovenstående flowdiagrammer kan betragtes som kausale modeller.

Læs mere om kausale grafiske modeller her.

Bradford-Hill-kriterier for kausalitet

Hills kriterier blev udviklet i 1965 af biostatistikeren Austin Bradford Hill og er traditionelt blevet brugt til at vurdere, om en sammenhæng mellem en eksponering og et biologisk udfald er kausal. Hill mente, at nedenstående 9 kriterier er opfyldt for kausale sammenhænge. Hill påpegede dog, at der ofte mangler viden til at kunne vurdere alle 9 kriterier, og i en sådan situation kan kausalitet ikke udelukkes.

Bradford-Hill-kriterier for kausalitet.

Hills kriterier er flere årtier gamle og mangler flere essentielle komponenter i moderne kausal inferens. Eksempelvis anvendes ræsonnementet med counterfactuals ikke i Hills kriterier. Hills kriterier bør kun anvendes som et supplement til de øvrige metoder.

Ikke-kausale sammenhænge

Systematiske fejl i inferens kaldes bias. Der findes en lang række forskellige typer af bias, men nedenfor nævnes kun dem, der vedrører analysen af sammenhænge.

Confounding (skinsammenhæng)

Confounding er også en type association. En confounder (forstyrrende faktor, forvekslingsfaktor) er en faktor, der forklarer den association, som observeres for en anden faktor. I nedenstående flowdiagram er rygning en confounder for nedsat lungefunktion. Rygning forårsager både nedsat lungefunktion og lungekræft. Personer, der rammes af lungekræft, har ofte nedsat lungefunktion, hvilket er en association.

graph LR;
E(Nedsat lungefunktion) --> |A| LC(Lungekræft)
S(Rygning<br>confounder for fysisk aktivitet) --> |K| E
S -->  |K| LC
style LC fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Hvis nedsat lungefunktion var den eksponering, der blev undersøgt i ovenstående studie, og der ikke justeres for rygning, vil der blive observeret en sammenhæng mellem nedsat lungefunktion og lungekræft. Denne sammenhæng er da en falsk sammenhæng (skinsammenhæng) og forsvinder, hvis der justeres for rygning (fordi rygning er en confounder).

En confounder opfylder følgende kriterier:

1. En confounder er associeret med både eksponeringen og det udfald, der undersøges.
2. En confounder påvirkes ikke af den eksponering, der undersøges.

Mediator (mediation)

Mediation er også en type association. En mediator udgør et mellemtrin på den kausale vej (eng. causal pathway). Nedenstående flowdiagram viser, at vægt er en mediator mellem fysisk aktivitet og blodtryk. Fysisk aktivitet påvirker blodtrykket direkte, men fysisk aktivitet kan også påvirke vægten, som igen påvirker blodtrykket.

graph LR;
E(Fysisk aktivitet) & V(Vægt<br>mediator for fysisk aktivitet) --> |K| B(Blodtryk)
E --> |K| V
style B fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Hvis en statistisk model konstrueres med blodtryk som udfald, bør vægt (mediator) ikke indgå som kovariat, fordi vægt vil "mediere effekten af fysisk aktivitet bort", medmindre formålet er at kvantificere, hvor stor en del af effekten af fysisk aktivitet der medieres gennem vægt.

Collider

Kollision (collision) er endnu en type association. En collider er en faktor, der påvirkes af både eksponeringen og udfaldet. I nedenstående eksempel er velbefindende en collider, fordi både eksponeringen (fysisk aktivitet) og udfaldet (vægt) påvirker velbefindende. At justere en analyse for en collider fører som regel til forkerte konklusioner.

graph TD;
E(Fysisk aktivitet) & W(Vægt) --> V(Velbefindende<br>collider)
style W fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Kovariat (covariate)

Ordet kovariat kommer fra engelsk covariate (co-variation), dvs. samvariation. En kovariat er en variabel, der samvarierer med en anden. En kovariat kan påvirke udfaldet. Når man opstiller regressionsmodeller, kaldes prædiktorerne undertiden kovariater.

graph TD;
E(Fysisk aktivitet) & W(Vægt) --> V(Velbefindende)
I(Indkomst<br>kovariat)-->V
style W fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Moderator

En moderator modificerer effekten af en anden årsag. Nedenstående figur viser en moderator mellem eksponeringen og udfaldet. En sådan moderator kan forstærke eller svække sammenhængen mellem udfaldet og eksponeringen.

graph LR;
E(Eksponering) --> |"(Moderator)"| U(Udfald)
E(Eksponering) --> |Direkte effekt| U(Udfald)
E --> M(Mediator) --> U
C(Confounder) --> E & U
CV(Kovariat) --> U