🚫 LDL-kolesterolmål på tværs af kardiovaskulære risikokategorier

Definition og patofysiologi

Low-density lipoprotein-kolesterol (LDL-C) er det primære behandlingsmål ved lipidbehandling, fordi LDL og andre apolipoprotein B-holdige lipoproteiner spiller en kausal rolle ved aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom (ASCVD). Denne kausale sammenhæng understøttes af genetiske, observationelle og interventionelle data.

Sammenhængen mellem eksponering for LDL-C og ASCVD-risiko er karakteriseret ved flere principper:

• Lavere LDL-C er forbundet med lavere ASCVD-risiko i hele det undersøgte koncentrationsområde, herunder ved koncentrationer under 1.4 mmol/L (55 mg/dL).

• Den proportionelle reduktion i kardiovaskulær risiko er relateret til den absolutte reduktion i LDL-C, uanset hvilket lægemiddel der anvendes for at opnå den.

• Den absolutte gevinst afhænger af den kardiovaskulære risiko ved baseline og størrelsen af LDL-C-reduktionen. Selv en beskeden absolut reduktion kan derfor være klinisk betydningsfuld hos personer med høj eller meget høj risiko.

• Langvarig eksponering for lavere LDL-C-koncentrationer er forbundet med lavere ASCVD-risiko.

Belastningen af aterogene partikler afspejles ikke fuldstændigt af LDL-C alene. Non-HDL-kolesterol (non-HDL-C) omfatter kolesterol transporteret i LDL, intermediate-density lipoprotein, lipoprotein(a), very-low-density lipoprotein og kylomikronrester. Det beregnes som:

Non-HDL-C = total-kolesterol − HDL-C

Apolipoprotein B (apoB) afspejler koncentrationen af cirkulerende aterogene partikler, fordi hver apoB-holdig partikel indeholder ét apoB-molekyle. LDL-C, non-HDL-C og apoB er som regel korrelerede, men der kan forekomme diskordans, når partiklerne varierer i kolesterolindhold eller størrelse. I sådanne tilfælde kan den kardiovaskulære risiko være tættere knyttet til apoB end til LDL-C eller non-HDL-C, særligt hos patienter med metabolisk syndrom eller forhøjede triglycerider trods normalt eller lavt LDL-C.

HDL-kolesterol (HDL-C) er omvendt associeret med kardiovaskulær risiko i observationelle studier, men er ikke et valideret behandlingsmål. Det er ikke påvist, at farmakologisk forhøjelse af HDL-C reducerer kardiovaskulære hændelser. Meget højt HDL-C kan paradoksalt være forbundet med øget risiko, og HDL-C bør derfor fortolkes som en variabel til risikovurdering snarere end som et terapeutisk mål.

LDL-C som det primære behandlingsmål

Aktuelle rammer for lipidbehandling placerer LDL-C centralt i behandlingen. Livsstilsintervention er grundlæggende, men farmakologisk LDL-C-sænkning er nødvendig, når den kardiovaskulære risiko er tilstrækkeligt høj, eller når LDL-C er markant forhøjet.

Non-HDL-C og apoB er sekundære mål eller mål til risikopræcisering, særligt hos patienter med:

• Diabetes eller andre kardiometaboliske risikofaktorer

• Adipositas

• Insulinresistens eller metabolisk syndrom

• Forhøjede triglycerider

• Lavt eller tilsyneladende velkontrolleret LDL-C med mistanke om residual belastning af aterogene partikler

Hos patienter med diabetes og kombineret dyslipidæmi er non-HDL-C særligt relevant, fordi det ud over LDL og andre apoB-holdige partikler også omfatter triglyceridrige lipoproteiner.

Kardiovaskulære risikokategorier

Primær forebyggelse

Hos voksne i alderen 40–75 år uden diabetes og med LDL-C mellem 70 og 189 mg/dL bør 10-årsrisikoen for en første alvorlig ASCVD-hændelse — fatalt eller nonfatalt myokardieinfarkt eller apopleksi — estimeres.

Risikokategorierne er:

Behandlingen bør omfatte den estimerede risiko, risikoforøgende faktorer samt en samtale mellem læge og patient om den forventede nettogevinst ved behandling. Livsstilsændringer er relevante i hele risikospektret. Statinbehandling overvejes, når den forventede gevinst er tilstrækkelig, og koronararteriekalcium (CAC)-scoring kan anvendes, når behandlingsbeslutningen fortsat er usikker.

Sekundær forebyggelse

Personer med etableret klinisk ASCVD har behov for LDL-C-sænkning for at reducere recidiverende alvorlige kardiovaskulære hændelser, herunder myokardieinfarkt, apopleksi, hændelser relateret til perifer arteriesygdom og mortalitet. Den citerede forebyggelsesvejledning anbefaler statinbehandling, der medfører en LDL-C-reduktion på 30%–49% hos voksne med hjerte-kar-sygdom uanset alder.

Kildematerialet indeholder ikke en komplet numerisk tabel over LDL-C-mål for de enkelte risikostratificeringer ved sekundær forebyggelse. Det understøtter dog mere intensiv LDL-C-sænkning hos patienter med højere absolut risiko samt anvendelse af yderligere LDL-C-sænkende behandling, når statiner alene er utilstrækkelige eller ikke tåles.

Diabetes mellitus

LDL-C er fortsat det primære lipidmål ved diabetes. Behandlingsmålene varierer afhængigt af den kardiovaskulære risiko, selv om kildematerialet ikke angiver de numeriske LDL-C-grænser for de enkelte diabetesrelaterede risikokategorier. Non-HDL-C bør også overvejes hos patienter med diabetes og kombineret dyslipidæmi.

Der gives ingen klar anbefaling om lipidmål ved type 2-diabetes med lav kardiovaskulær risiko på grund af begrænset evidens.

Familiær hyperkolesterolæmi og genetiske lipidforstyrrelser

SCORE2-algoritmen er ikke beregnet til patienter med en genetisk lipidforstyrrelse såsom familiær hyperkolesterolæmi. Hos sådanne personer anvendes specifikke LDL-C-grænser og behandlingsmål uafhængigt af den estimerede samlede kardiovaskulære risiko.

Det tilgængelige materiale angiver ikke de numeriske LDL-C-mål ved familiær hyperkolesterolæmi.

Ældre voksne

LDL-C og total-kolesterol kan stabilisere sig eller falde med alderen, og sammenhængen mellem LDL-C og kardiovaskulære hændelser bliver svagere. Ikke desto mindre er LDL-C fortsat associeret med fatale kardiovaskulære hændelser hos voksne på 65 år og derover.

Ved sekundær forebyggelse anbefales statinbehandling med henblik på at sænke LDL-C med 30%–49% uanset alder. Ved primær forebyggelse bør behandlingsbeslutninger hos ældre tage højde for den fremtidige kardiovaskulære risiko og den usikkerhed, der skyldes alders betydelige indflydelse i samlede kohortebaserede risikoberegninger. En CAC-score på nul angiver relativt lav risiko i alle aldre, selv om forhøjet CAC har mindre prognostisk betydning hos ældre end hos yngre voksne.

Retningslinjen fra 2018 indeholder en klasse IIb-anbefaling for statinbehandling som primær forebyggelse hos ældre voksne. Evidensen fra kliniske studier er mere begrænset hos de meget gamle, særligt hos personer på 80 år eller derover.

Risikopræcisering, når behandlingsbeslutningen er usikker

Koronararteriekalcium

CAC-scoring kan præcisere risikoklassifikationen hos voksne, hvor beslutningen om at påbegynde eller intensivere statinbehandling er usikker. Personer med forhøjet CAC har højere kardiovaskulær risiko, og behandlingen bør omfatte alle modificerbare risikofaktorer gennem livsstilsændringer og farmakologisk behandling.

De fleste patienter med CAC og en baseline-10-års-ASCVD-risiko over 5% har en tilstrækkeligt høj estimeret risiko til at have gavn af lipidsænkende behandling. Moderat til svær CAC bør give anledning til overvejelse af højintensiv statinbehandling.

En CAC-score over 300 identificerer en gruppe med en risiko, der kan sammenlignes med risikoen hos patienter med etableret koronar hjertesygdom, og kan understøtte behandlingsstrategier, der generelt anvendes ved sekundær forebyggelse. CAC over 400 er anvendt som inklusionskriterium i studier af kardiovaskulære outcomes og i forsøg med nye lipidrelaterede behandlinger.

Hos asymptomatiske personer med svær CAC foretrækkes forebyggende behandling generelt frem for rutinemæssig efterfølgende invasiv udredning. Yderligere arbejdsbelastningstest kan være rimelig, når symptomer eller fysisk kapacitet er usikre. Invasiv koronarangiografi bør ikke udføres alene på grund af svær CAC hos en asymptomatisk person. Selv ved CAC over 1000 påvises signifikant iskæmi hos kun cirka 15% af patienterne.

Lipoprotein(a)

Lipoprotein(a) [Lp(a)] bidrager kausalt til ASCVD og aortaklapstenose. Koncentrationen er overvejende genetisk bestemt, idet mere end 90% af variationen tilskrives genetiske faktorer, og niveauerne varierer mellem etniske grupper.

Risikoen begynder at stige let ved cirka 30 mg/dL (62 nmol/L) til 50 mg/dL (105 nmol/L) og bliver klinisk relevant over 50 mg/dL (105 nmol/L). Højere koncentrationer er forbundet med gradvist større kardiovaskulær risiko. De stærkeste sammenhænge er beskrevet for myokardieinfarkt og aortaklapstenose, mens sammenhængene er svagere for perifer arteriesygdom og hjertesvigt.

Lp(a) bør måles mindst én gang i voksenlivet. Måling er særligt nyttig ved:

• Yngre patienter med familiær hyperkolesterolæmi

• Præmatur ASCVD uden anden tydelig risikofaktor

• Familiær disposition til præmatur ASCVD eller højt Lp(a)

• Personer med intermediær risiko

• Patienter tæt på en behandlingsmæssig tærskel

En ny måling kan være rimelig efter menopausen, hvis værdien før menopausen var grænseforhøjet, fordi Lp(a) kan stige efter menopausen. Molekylær måling i nmol/L foretrækkes, selv om mg/dL fortsat kan anvendes klinisk, fordi analyserne varierer betydeligt.

Specifik behandling, der sænker Lp(a), har endnu ikke vist sig at reducere ASCVD-hændelser eller forsinke aortastenose. Indtil sådanne data foreligger, bør forhøjet Lp(a) føre til intensiv behandling af konventionelle risikofaktorer, herunder mere intensiv LDL-C-sænkning i henhold til den samlede kardiovaskulære risiko.

Polygen risiko for koronararteriesygdom

En høj polygen risikoscore for koronararteriesygdom er associeret med større absolut og relativ gevinst ved statiner i primær forebyggelse og ved behandling med monoklonale PCSK9-antistoffer i sekundær forebyggelse, selv når LDL-C kun er let forhøjet. Den kan bidrage til prognostisk vurdering og identificere patienter, der med større sandsynlighed vil have gavn af LDL-C-sænkende behandling, selv om der fortsat er behov for prospektive genotypebaserede studier.

LDL-C-mål og tilhørende behandlingsintensitet

Det tilgængelige materiale fastslår princippet om, at LDL-C-sænkningen bør intensiveres gradvist i takt med stigende kardiovaskulær risiko, men indeholder ikke en komplet numerisk måltabel for kategorierne lav, intermediær, høj og meget høj risiko.

De tilgængelige oplysninger om behandlingsmål er sammenfattet nedenfor:

Behandling og håndtering

Livsstilstiltag

Livsstilsintervention er grundlaget for lipidbehandling og bør kombineres med farmakologisk behandling. Det tilgængelige materiale identificerer følgende faktorer på befolkningsniveau som relevante for lipidniveauerne:

• Indtag af fedt i kosten, særligt fedt fra animalske produkter og forarbejdede planteolier

• Fysisk inaktivitet

• Livsstilsændringer forbundet med urbanisering

• Adipositas

• Diabetes og andre metaboliske risikofaktorer

Kildematerialet angiver ikke en detaljeret kostordination, et specifikt motionsprogram eller et vægttabsmål.

Statiner

Statiner er den primære farmakologiske behandling til reduktion af LDL-C. De anvendes:

• Ved sekundær forebyggelse

• Ved primær forebyggelse, når den estimerede risiko og risikoforøgende faktorer tilsiger en tilstrækkelig forventet gevinst

• Hos patienter med diabetes, når den kardiovaskulære risiko taler for behandling

• Hos patienter med familiær hyperkolesterolæmi eller andre genetiske lipidforstyrrelser

• Hos patienter med forhøjet Lp(a), når den samlede kardiovaskulære risiko begrunder intensiv LDL-C-sænkning

Ved sekundær forebyggelse anbefaler den citerede vejledning en LDL-C-reduktion på 30%–49% uanset alder. Det tilgængelige materiale angiver ikke individuelle statinnavne, doser eller specifikke procentvise reduktioner for bestemte regimer.

Statinassocierede myalgier er den hyppigste bivirkning. De forekommer hos op til 10% af patienterne i klinisk praksis, selv om de rapporterede rater er langt lavere i kliniske studier. Når symptomer opstår, kan håndteringen omfatte dosisjustering eller skift til et andet statin.

En mindre stigning i Lp(a) er foreslået i enkelte små studier, men data på individniveau fra syv randomiserede, placebokontrollerede statin-outcome-studier viste ingen effekt af statiner på Lp(a)-koncentrationerne. Forhøjet Lp(a) bør derfor ikke anvendes som begrundelse for at undlade et klinisk indiceret statin.

Ezetimib

Ezetimib er et evidensbaseret supplement til statinbehandling. Det er særligt nyttigt hos ældre patienter, som ikke tåler statiner, eller som ikke når det krævede LDL-C-niveau med den maksimalt tolererede statindosis.

Kildematerialet angiver ikke en ezetimibdosis eller en numerisk LDL-C-reduktion.

PCSK9-hæmmere

PCSK9-hæmning er en anden mulighed, når de guideline-anbefalede LDL-C-niveauer ikke opnås med den maksimalt tolererede statinbehandling, herunder hos ældre patienter. Behandling med monoklonale PCSK9-antistoffer har desuden vist større absolut og relativ gevinst hos personer med høj polygen risiko for koronararteriesygdom i analyser af sekundær forebyggelse.

PCSK9-hæmmere sænker Lp(a), men kildematerialet fastslår ikke, at denne reduktion uafhængigt forbedrer de kliniske outcomes. Det angiver heller ikke lægemiddelnavne, doser eller administrationsintervaller.

Bempedoinsyre

Bempedoinsyre identificeres som et evidensbaseret alternativ eller supplement til statiner, ezetimib og PCSK9-hæmmere med henblik på LDL-C-sænkning. Det tilgængelige materiale angiver ikke dosering, effektprocenter eller praktiske ordinationsdetaljer.

Behandlinger under udvikling

Flere nye tilgange til lipidmetabolismen er under udvikling. Specifikke injicerbare RNA-behandlinger rettet mod Lp(a) og produktionen af apolipoprotein(a) har i kliniske undersøgelser reduceret Lp(a)-koncentrationerne med 80%–98%. Orale småmolekylære behandlinger og small-interfering-RNA-tilgange undersøges også.

Disse behandlinger er fortsat eksperimentelle i det tilgængelige materiale, og deres effekt på ASCVD-hændelser eller aortaklapstenose er endnu ikke fastslået.

Non-HDL-C og apoB ved vurdering af behandlingen

Non-HDL-C beregnes ud fra en rutinemæssig lipidprofil og omfatter kolesterol i alle apoB-holdige partikler. Det er særligt informativt hos patienter med forhøjede triglycerider eller kardiometabolisk sygdom. Behandlingsmålene for non-HDL-C er generelt cirka 30 mg/dL højere end de tilsvarende LDL-C-mål, fordi kolesterol i triglyceridrige lipoproteiner indgår i målingen.

ApoB måler antallet af aterogene partikler snarere end deres kolesterolindhold. Det kan være tættere relateret til den kardiovaskulære risiko end LDL-C, når der foreligger diskordans, særligt hos patienter med metaboliske forstyrrelser og normalt eller lavt LDL-C.

Den europæiske vejledning fra 2019 anerkender LDL-C som det primære mål og non-HDL-C og apoB som sekundære behandlingsmål, især når kardiometaboliske risikofaktorer er til stede, eller LDL-C er lavt. De amerikanske vejledninger fra 2018 og 2019 identificerer apoB ≥130 mg/dL og non-HDL-C ≥190 mg/dL som risikoforøgende faktorer, der kan påvirke beslutningen om statinbehandling ved primær forebyggelse hos personer med grænsetilfælde eller intermediær risiko. ApoB-måling foreslås særligt, når triglyceriderne er ≥200 mg/dL.

Retningslinjeanbefalinger

Følgende anbefalinger understøttes af den tilgængelige vejledning:

• Anvend LDL-C som det primære mål for lipidsænkende behandling.

• Iværksæt livsstilstiltag hos alle patienter, og supplér med farmakologisk behandling i henhold til den kardiovaskulære risiko og LDL-C-niveauet.

• Ved etableret ASCVD anvendes statinbehandling med henblik på at opnå en LDL-C-reduktion på 30%–49% uanset alder.

• Overvej ezetimib, når statinintolerans begrænser behandlingen, eller når LDL-C fortsat ligger over det krævede niveau trods den maksimalt tolererede statindosis.

• Overvej PCSK9-hæmning, når LDL-C-målene ikke nås trods maksimalt tolereret behandling.

• Anvend non-HDL-C og apoB som sekundære mål eller til præcisering af risikoen, særligt hos patienter med diabetes, adipositas, forhøjede triglycerider, insulinresistens eller metabolisk syndrom.

• Estimer 10-års-ASCVD-risikoen hos voksne i alderen 40–75 år uden diabetes og med LDL-C på 70–189 mg/dL.

• Anvend CAC-scoring, når der fortsat er usikkerhed om opstart eller intensivering af statinbehandling.

• Overvej højintensive statiner ved moderat til svær CAC, og anerkend CAC over 300 som en risikomarkør, der kan sammenlignes med etableret koronar hjertesygdom.

• Mål Lp(a) mindst én gang i voksenalderen, med særlig opmærksomhed på patienter med præmatur ASCVD, familiær hyperkolesterolæmi, relevant familiær disposition eller intermediære behandlingsbeslutninger.

• Behandl forhøjet Lp(a) gennem intensiveret håndtering af etablerede risikofaktorer, især LDL-C, fordi gevinst på kliniske outcomes ved specifikke Lp(a)-sænkende behandlinger endnu ikke er påvist.

• Anvend ikke HDL-C som farmakologisk behandlingsmål, fordi øgning af HDL-C ikke har reduceret kardiovaskulære hændelser.

Prognose og opfølgning

Sænkning af LDL-C reducerer den kardiovaskulære risiko proportionalt med den absolutte LDL-C-reduktion, og den absolutte gevinst er større hos patienter med højere risiko ved baseline. Dette princip understøtter mere intensiv behandling ved etableret ASCVD, svær CAC, familiær hyperkolesterolæmi og andre højrisikotilstande.

Ved opfølgning bør følgende vurderes:

• LDL-C’s respons på behandlingen

• Om den tilsigtede grad af LDL-C-sænkning er opnået

• Adherence til livsstils- og farmakologisk behandling

• Statinassocierede symptomer og tolerabilitet

• Behovet for intensivering af behandlingen med ezetimib, PCSK9-hæmning eller bempedoinsyre

• Non-HDL-C eller apoB, når triglycerider eller kardiometaboliske risikofaktorer gør LDL-C potentielt misvisende

• Lp(a), når måling er klinisk indiceret

Det tilgængelige materiale angiver ikke intervaller for monitorering af behandlingen eller en detaljeret plan for biokemisk opfølgning.