Definition og patofysiologi
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) er et hepatisk protein, der regulerer tilgængeligheden af low-density-lipoproteinreceptoren (LDL-receptoren) på hepatocytter. Ved at dirigere receptoren mod intracellulær nedbrydning i stedet for at recirkulere den til hepatocytternes overflade reducerer PCSK9 den hepatiske clearance af cirkulerende LDL-kolesterol (LDL-C). Øget PCSK9-aktivitet bidrager derfor til højere LDL-C-koncentrationer.
Den genetiske evidens danner grundlag for terapeutisk hæmning. Gain-of-function-mutationer i PCSK9 er forbundet med familiær hyperkolesterolæmi (FH) og præmatur koronar hjertesygdom, mens loss-of-function-varianter er forbundet med beskyttelse mod kardiovaskulær sygdom. Farmakologisk PCSK9-hæmning øger den funktionelle tilgængelighed af hepatiske LDL-receptorer og fremmer dermed fjernelsen af LDL-C fra plasma.
Der er udviklet to primære terapeutiske strategier:
Hæmning af cirkulerende PCSK9-aktivitet med de monoklonale antistoffer evolocumab og alirocumab.
Hæmning af den hepatiske PCSK9-syntese med det small interfering RNA-præparat (siRNA) inclisiran.
Graden af LDL-C-sænkning afhænger delvist af den resterende ekspression af LDL-receptorer. PCSK9-monoklonale antistoffer er mindre effektive ved homozygot FH, når den resterende LDL-receptorfunktion er begrænset.
Kliniske indikationer
PCSK9-hæmmere anvendes som supplerende lipidsænkende behandling hos patienter, hvis LDL-C fortsat ligger over det anbefalede mål trods maksimalt tolereret statinbehandling, generelt med ezetimib, hvor det er relevant. Dokumenteret klinisk aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD) og FH er de primære situationer, hvor disse lægemidler er godkendt.
Ved kronisk koronarsyndrom er det anbefalede LDL-C-mål:
LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) og
en reduktion på mindst 50% fra baseline.
Behandlingssekvensen er generelt:
Højintensiv statinbehandling i den højest tolererede dosis.
Tillæg af ezetimib, hvis LDL-C-målet ikke nås.
Tillæg af en PCSK9-hæmmer, når målet fortsat ikke er nået trods maksimalt tolereret statinbehandling og ezetimib.
Hos patienter med en recidiverende aterotrombotisk hændelse under behandling med maksimalt tolereret statinbehandling kan et LDL-C-mål under 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) overvejes under de omstændigheder, der er angivet i retningslinjen.
PCSK9-hæmmere er også relevante hos statinintolerante patienter, der fortsat ligger over målet trods alternativ lipidsænkende behandling. Evolocumab og alirocumab har vist væsentligt større reduktioner i LDL-C end ezetimib hos statinintolerante patienter.
Ved symptomatisk aterosklerotisk sygdom identificerer den internationale retningslinje en behandlingsgevinst ved at tilføje PCSK9-hæmning til statinbehandling, når LDL-C er ≥1.8 mmol/L. Ved perifer arteriesygdom reducerer tillæg til statinbehandling yderligere større kardiovaskulære hændelser (MACE) og større ekstremitetsrelaterede hændelser (MALE) samt forbedrer gangdistancen. PCSK9-hæmning ved torakal eller abdominal aortaaneurismesygdom er fortsat et område under udvikling.
Farmakologiske klasser og virkningsmekanismer
Monoklonale antistoffer
Evolocumab og alirocumab er fuldt humane monoklonale antistoffer, der binder cirkulerende PCSK9 og forhindrer interaktionen med den hepatiske LDL-receptor. De sænker LDL-C med cirka 50–60%, også hos patienter i samtidig statinbehandling og hos patienter, der ikke tåler statiner, forudsat at der er hepatisk ekspression af LDL-receptorer.
Yderligere lipideffekter omfatter:
Cirka 25% reduktion i triglycerider.
En mulig stigning i HDL-kolesterol.
Cirka 25–30% reduktion i lipoprotein(a), en effekt, der ikke ses i samme grad ved statiner.
Inclisiran
Inclisiran er et levermålrettet small interfering RNA. Det fremmer nedbrydningen af det messenger-RNA, der koder for PCSK9, og undertrykker derved den hepatiske PCSK9-syntese. Den deraf følgende øgede tilgængelighed af LDL-receptorer sænker det cirkulerende LDL-C.
Den vigtigste praktiske egenskab er den langvarige virkning, der muliggør administration to gange årligt. Det reducerer LDL-C og non-HDL-kolesterol med op til cirka 50%, sænker apolipoprotein B med cirka 20–40% og har varierende effekter på triglycerider og lipoprotein(a).
Eksperimentelle tilgange
Flere yderligere tilgange til PCSK9-hæmning er under udvikling:
| Tilgang | Eksempel eller status | Administration eller udviklingsstadium |
|---|---|---|
| Monoklonalt antistof mod cirkulerende PCSK9 | Evolocumab, alirocumab | Subkutan injektion; godkendt og forbundet med færre kardiovaskulære hændelser |
| Lille bindende protein | Lerodalcibep | Månedlig injektion; fase III-udvikling |
| Oralt peptid | Oralt PCSK9-bindende peptid | Daglig oral administration; fase III-udvikling |
| Vaccine | PCSK9-rettet vaccine | Årlig injektion; fase I; effekt og sikkerhed mangler fortsat at blive dokumenteret |
| siRNA-medieret hæmning af PCSK9-syntesen | Inclisiran | Injektion to gange årligt; fase III-udvikling og godkendt lipidsænkende anvendelse |
| Antisense-oligonukleotid | Hæmning af PCSK9-ekspression | Oral eller subkutan administration; fase I–II-udvikling |
| CRISPR-baseret base editing | Permanent suppression af PCSK9-ekspression | Én enkelt injektion; effektivt hos primater, humane studier pågår |
Effekt
Effekter på LDL-C og andre lipider
Evolocumab og alirocumab reducerer LDL-C med cirka 40–60%, når de tillægges statinbehandling, med reduktioner på cirka 50–60% rapporteret på tværs af en bred vifte af samtidig behandling. Responsen er generelt ens hos personer med og uden diabetes.
Inclisiran medfører en yderligere LDL-C-reduktion på cirka 50% hos patienter med ASCVD eller FH, der allerede får statinbehandling eller anden lipidsænkende behandling. I poolede fase III-data omfattende patienter med heterozygot FH eller ASCVD sænkede inclisiran administreret to gange årligt LDL-C med cirka 50.5%, når det blev tillagt maksimalt tolereret statinbehandling.
Effekter på kardiovaskulære hændelser
Hos patienter med klinisk manifest ASCVD reducerede evolocumab det kombinerede endepunkt bestående af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, apopleksi, indlæggelse for ustabil angina eller koronar revaskularisering med 15% sammenlignet med placebo. Effekten var konsistent hos patienter med og uden diabetes. Under langtidsopfølgning var reduktionen i et bredere kombineret endepunkt bestående af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller apopleksi cirka 20%, og effekten på kardiovaskulær mortalitet blev statistisk signifikant.
Hos patienter, der for nylig havde haft akut koronarsyndrom, reducerede alirocumab det kombinerede endepunkt bestående af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, apopleksi eller indlæggelse for ustabil angina med en hazard ratio på 0.85 sammenlignet med placebo. I diabetesundergruppen var den relative reduktion ens på tværs af glykæmiske kategorier, selv om den absolutte gevinst var større hos patienter med diabetes end hos patienter med prædiabetes eller normoglykæmi.
En metaanalyse af randomiserede studier, der evaluerede alirocumab eller evolocumab, fandt en reduktion i myokardieinfarkt og iskæmisk apopleksi på cirka 20%. Den viste ikke en signifikant reduktion i mortalitet af alle årsager eller kardiovaskulær mortalitet under den rapporterede gennemsnitlige opfølgning på 2.3 år.
Inclisiran har medført en markant reduktion i MACE i en poolet fase III-analyse, men den endelige rolle ved perifer arteriesygdom og evidensen for kardiovaskulære effektmål er fortsat mindre sikkert etableret. Et studie af kardiovaskulære effektmål er i gang.
Diabetes og neurokognitiv sikkerhed
PCSK9-monoklonale antistoffer øgede ikke incidensen af nyopstået diabetes i de rapporterede studiepopulationer, herunder hos personer med prædiabetes. Metaanalytiske data viste ligeledes ingen signifikant sammenhæng mellem PCSK9-hæmmere og nyopstået diabetes.
Formaliseret kognitiv testning med evolocumab og alirocumab viste ikke øget kognitiv svækkelse sammenlignet med placebo, heller ikke hos patienter, der opnåede meget lave LDL-C-koncentrationer. Langtidsopfølgning med evolocumab viste heller ingen øget forekomst af neurokognitive hændelser, hæmorrhagisk apopleksi, muskelrelaterede hændelser, alvorlige bivirkninger eller nyopstået diabetes sammenlignet med placebo.
Lægemiddelbehandling og praktisk anvendelse
Evolocumab
De rapporterede regimer er:
140 mg subkutant hver 2. uge, eller
420 mg subkutant én gang månedligt.
I studiet af kardiovaskulære effektmål blev evolocumab anvendt hos patienter med dokumenteret kardiovaskulær sygdom og yderligere risikofaktorer, som fik maksimal statinbehandling med eller uden ezetimib, og som ved baseline havde LDL-C ≥1.8 mmol/L eller non-HDL-kolesterol ≥2.6 mmol/L.
Alirocumab
Kildematerialet fastslår, at alirocumab er et godkendt fuldt humant monoklonalt antistof, der anvendes som tillæg til maksimalt tolereret statinbehandling med eller uden ezetimib, særligt ved dokumenteret ASCVD og FH. En specifik dosis er ikke angivet i kildematerialet.
Alirocumab blev evalueret efter akut koronarsyndrom hos patienter i samtidig statinbehandling, hvis LDL-C var ≥1.8 mmol/L, non-HDL-kolesterol var ≥2.6 mmol/L eller apolipoprotein B var ≥80 mg/dL.
Inclisiran
Inclisiran administreres subkutant to gange årligt. Kildematerialet angiver ikke en numerisk dosis.
Det er godkendt som supplement til kostomlægning og maksimalt tolereret statinbehandling hos patienter med heterozygot FH eller ASCVD, der har behov for yderligere reduktion af LDL-C. Den sjældne administration kan bidrage til at håndtere adhærensbarrierer forbundet med hyppigere injektioner.
Tolerabilitet og bivirkninger
PCSK9-monoklonale antistoffer tolereres generelt godt. Rapporterede bivirkninger omfatter:
Reaktioner på injektionsstedet.
Influenzalignende symptomer.
Disse forekommer hos cirka 5% af patienterne i det citerede materiale. Sjældne autoantistoffer er rapporteret ved de fuldt humane monoklonale antistoffer.
Inclisiran tolereres også generelt godt, selv om reaktioner på injektionsstedet forekommer hyppigere end ved placebo. Kildematerialet angiver ikke yderligere krav til laboratoriekontrol eller detaljerede behandlingsprotokoller for disse reaktioner.
Retningslinjeanbefalinger
Kronisk koronarsyndrom
| Anbefaling | Klasse | Evidensniveau |
|---|---|---|
| Anvend højintensiv statinbehandling op til den højest tolererede dosis for at nå LDL-C-målene | I | A |
| Tilføj ezetimib, når målet ikke nås med den maksimalt tolererede statindosis | I | B |
| Tilføj en PCSK9-hæmmer, når målet ikke nås med maksimalt tolereret statinbehandling og ezetimib | I | A |
| Sigt mod LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) og en reduktion på ≥50% fra baseline | I | A |
| Overvej et LDL-C-mål <1.0 mmol/L (<40 mg/dL) efter en recidiverende aterotrombotisk hændelse under behandling med maksimalt tolereret statinbehandling | IIb | B |
Efter akut koronarsyndrom
Lipidsænkende behandling bør initieres eller fortsættes med højdosis statinbehandling så tidligt som muligt, uafhængigt af den initiale LDL-C-koncentration. LDL-C-målet er <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) sammen med en reduktion på mindst 50% fra baseline.
Hvis målet ikke nås efter 4–6 ugers behandling med maksimalt tolereret statin, anbefales ezetimib. Hvis målet fortsat ikke nås efter en yderligere periode med statinbehandling og ezetimib, anbefales tillæg af en PCSK9-hæmmer. Den lipidsænkende behandling bør intensiveres under den aktuelle indlæggelse hos patienter, der allerede fik sådan behandling før indlæggelsen.
Hos patienter med recidiverende aterotrombotiske hændelser inden for 2 år efter det første akutte koronarsyndrom under behandling baseret på maksimalt tolereret statinbehandling kan et LDL-C-mål under 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) overvejes.
Bredere sekundær forebyggelse
Retningslinjebaseret reduktion af kardiovaskulær risiko omfatter:
Rygestop.
En sund kost af middelhavstypen.
Begrænsning af alkoholindtaget.
Regelmæssig aerob træning og styrketræning.
Reduktion af stillesiddende tid.
Struktureret, multidisciplinær hjerterehabilitering efter akut koronarsyndrom.
Kontrol af blodtrykket med et ESC-mål under 130/80 mmHg.
Glykæmisk kontrol med et HbA1c-mål under 7.0% som beskrevet i kildematerialet.
Den lipidsænkende strategi bør integreres med disse tiltag og ikke anvendes isoleret.
Adgang til behandling og valg af behandling
Kildematerialet angiver, at evolocumab og alirocumab er godkendt af de regulerende myndigheder til patienter med dokumenteret klinisk ASCVD eller FH, hvis LDL-C fortsat ligger over målet trods maksimalt tolereret statinbehandling med eller uden ezetimib. Inclisiran er godkendt som supplement til kostomlægning og maksimalt tolereret statinbehandling hos patienter med heterozygot FH eller ASCVD, der har behov for yderligere LDL-C-sænkning.
Valget mellem præparaterne påvirkes af:
Hvor stor en reduktion i LDL-C der er nødvendig.
Tilstedeværelsen af ASCVD, akut koronarsyndrom eller FH.
Den højest tolererede statindosis.
Tidligere behandling med ezetimib.
Statinintolerans.
Den ønskede injektionshyppighed.
Overvejelser vedrørende adhærens.
Monoklonale antistoffer kræver administration hver 2. uge eller månedligt afhængigt af præparat og regime, mens inclisiran kun kræver administration to gange årligt. Inclisirans sjældnere dosering kan være en fordel, når hyppig selvadministration af injektioner udgør en barriere, selv om den definitive evidens for kardiovaskulære effektmål fortsat er under evaluering.
Prognose og opfølgning
PCSK9-hæmning forbedrer den kardiovaskulære risikoprofil primært gennem en betydelig reduktion af LDL-C. Evolocumab og alirocumab reducerer kardiovaskulære hændelser hos patienter med dokumenteret ASCVD og har effekt i relevante diabetesundergrupper uden at øge forekomsten af nyopstået diabetes. Langtidsdata for evolocumab understøtter en vedvarende effekt under forlænget opfølgning, herunder reduktioner i kardiovaskulær død i den rapporterede forlængede analyse.
Opfølgningen bør omfatte:
Opnåelse af LDL-C-målet og den krævede procentvise reduktion fra baseline.
Adhærens til samtidig statin- og ezetimibbehandling.
Tolerabilitet, særligt reaktioner på injektionsstedet og influenzalignende symptomer.
Fortsat kontrol af kardiovaskulære risikofaktorer.
Behovet for intensivering af behandlingen, når LDL-C fortsat ligger over målet.
For inclisiran understøtter de gunstige data for LDL-C-sænkning og tolerabilitet anvendelsen i de godkendte populationer, men kildematerialet anfører, at studier af kardiovaskulære effektmål endnu afventer eller er i gang. Behandlingsbeslutninger bør derfor skelne mellem den etablerede evidens for reduktion af hændelser med monoklonale antistoffer og den fortsat udviklende evidens for kardiovaskulære effektmål for inclisiran.
