🚫 Primær aldosteronisme: Screening og behandling

Definition og patofysiologi

Primær aldosteronisme (PA), også kaldet primær hyperaldosteronisme eller Conn-syndrom, omfatter tilstande, hvor aldosteronsekretionen er uhensigtsmæssigt øget, relativt autonom i forhold til angiotensin II og plasmakalium samt resistent over for suppression ved natriumbelastning. Det er den hyppigste form for sekundær hypertension.

Aldosteron virker primært gennem mineralokortikoidreceptoren (MR). Efter indtrængen i målceller binder det til MR, som translokeres til kernen og inducerer ekspression af aldosteronresponsive gener. Selvom nyrerne er et vigtigt målorgan, hvor aktivering af MR fremmer natriumtransport, findes MR også i hjertemyocytter, vaskulær glat muskulatur, endotelceller, makrofager, neuroner og andre væv. Denne fordeling bidrager til at forklare, hvorfor PA medfører kardiovaskulær skade ud over virkningerne på blodtryk og kaliumbalance.

De vigtigste sporadiske undertyper er:

• Aldosteronproducerende binyreadenom

• Bilateral binyrehyperplasi

• Primær eller unilateral binyrehyperplasi

• Sjældent aldosteronproducerende binyrekarsinom

• Sjældnere ektopisk aldosteronproduktion

Familiære former omfatter familiær hyperaldosteronisme type 1, tidligere kaldet glukokortikoidresponsiv aldosteronisme, samt andre familiære former associeret med binyreadenom eller bilateral binyrehyperplasi. Familieanamnesen er derfor vigtig, især hos patienter med tidligt indsættende hypertension eller præmatur cerebrovaskulær sygdom.

PA er associeret med hjertehypertrofi, myokardiefibrose, diastolisk dysfunktion og hjerteinsufficiens. Sammenlignet med patienter med primær hypertension matchet for alder, køn og blodtryk har patienter med PA hyppigere apopleksi, non-fatalt myokardieinfarkt og atrieflimren samt højere kardiovaskulær mortalitet. Metabolisk syndrom og diabetes er også hyppigere.

Epidemiologi og klinisk betydning

Den rapporterede prævalens afhænger af den undersøgte population og intensiteten af screeningen. PA forekommer hos cirka 10 % af patienter med hypertension og hos cirka 20 % af patienter med resistent hypertension. Tilstanden forekommer også hyppigere ved stigende sværhedsgrad af hypertensionen.

Hypokaliæmi er stærkt suspekt, når den foreligger, især hvis den er spontan eller diuretikainduceret, men den mangler hos de fleste diagnosticerede patienter. Hvis man alene baserer sig på hypokaliæmi, overses derfor en betydelig andel af tilfældene.

De kardiorenale og cerebrovaskulære konsekvenser af uerkendt PA gør tidlig case-identifikation klinisk vigtig. Aktuelle europæiske anbefalinger tilråder screening af voksne med verificeret hypertension ved måling af renin og aldosteron, selvom de stærkeste indikationer foreligger hos patienter med resistent eller svær hypertension og associerede kliniske tegn.

Klinisk præsentation og symptomer

Den sædvanlige kliniske manifestation er hypertension, ofte svær eller behandlingsresistent. Nogle patienter har kun velkontrolleret blodtryk under behandling med fire eller flere antihypertensiva.

Mulige kliniske situationer, der giver mistanke om PA, omfatter:

• Grad 2- eller 3-hypertension

• Resistent hypertension

• Vedvarende blodtryk over 150/100 mm Hg ved gentagne målinger

• Hypertension, der kræver mindst fire antihypertensiva trods kontrol

• Hypertension med spontan eller diuretikainduceret hypokaliæmi

• Hypertension med et binyreincidentalom

• Hypertension associeret med søvnapnø

• Hypertension med atrieflimren uden en underliggende strukturel forklaring fra hjertet

• Tidligt indsættende hypertension eller apopleksi i ung alder hos patienten eller i familien

• Hypertensive førstegradsslægtninge til patienter med PA

Patienter med hypokaliæmi kan udvikle svaghed, muskelkramper eller i svære tilfælde periodisk paralyse. Mange patienter er dog normokaliæmiske og har ingen karakteristiske symptomer, der kan tilskrives aldosteronoverskud.

Kardiovaskulære komplikationer kan dominere præsentationen eller opstå under udredningen. Disse omfatter hjertehypertrofi, myokardiefibrose, diastolisk dysfunktion, hjerteinsufficiens, atrieflimren, apopleksi og myokardieinfarkt.

Udredning og objektiv undersøgelse

Vurderingen begynder med bekræftelse og karakterisering af hypertensionen, herunder behandlingsbyrden og graden af blodtrykskontrol. Medicinanamnesen er afgørende, fordi mange antihypertensiva påvirker renin, aldosteron eller aldosteron-renin-ratioen (ARR).

Anamnesen bør specifikt omfatte:

• Tidligere spontan eller diuretikainduceret hypokaliæmi

• Resistent eller svær hypertension

• Binyreincidentalom

• Søvnrelaterede respirationsforstyrrelser eller søvnapnø

• Atrieflimren

• Tidligt indsættende hypertension eller apopleksi hos slægtninge

• Kendt PA hos førstegradsslægtninge

• Alder ved hypertensionens debut

• Brug af lægemidler, der påvirker fortolkningen af ARR

Den objektive undersøgelse bør dokumentere blodtrykket og vurdere konsekvenserne af og associerede tilstande ved hypertension. Kildematerialet angiver ikke et specifikt objektivt fænotype eller et defineret sæt objektive tegn, der er unikke for PA.

Screening med aldosteron-renin-ratioen

Principper

Den anbefalede screeningstest er ARR, beregnet ud fra plasmaaldosteron og enten plasma-reninaktivitet eller direkte reninkoncentration. Begge komponenter bør vurderes individuelt, fordi ratioen kan være misvisende, når renin er svært supprimeret eller påvirket af medicin.

Screening er mest pålidelig, når patienterne er kaliumreplete og har frit natriumindtag. Hypokaliæmi bør korrigeres før undersøgelsen, fordi den kan reducere aldosteronsekretionen og maskere diagnosen.

ARR-grænseværdier varierer afhængigt af de anvendte enheder og den lokale laboratoriemetode. En ARR over 20 anvendes almindeligvis som positiv screeningstærskel i nogle sammenhænge, mens en tærskel på 30 også hyppigt anvendes, når aldosteron angives i nanogram pr. deciliter og plasma-reninaktivitet i nanogram pr. milliliter pr. time. Disse værdier kan ikke overføres mellem laboratorier uden hensyntagen til måleenheder og assayegenskaber.

Medikamentelle påvirkninger

ARR påvirkes af antihypertensiv behandling, natriumindtag, kropsstilling, tidspunkt på dagen og prøvehåndtering. Vigtige interfererende lægemidler omfatter:

• Betablokkere

• Centralt virkende lægemidler som clonidin og methyldopa

• Blokkere af renin-angiotensin-systemet

• Diuretika

• Mineralokortikoidreceptorantagonister

• Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler

• Angiotensinkonverterende enzymhæmmere

• Angiotensinreceptorblokkere

• Dihydropyridin-calciumantagonister

To praktiske tilgange er acceptable, når patienten allerede er i behandling for hypertension.

Den første er at udføre ARR-testen uden at ændre den hidtidige behandling og fortolke resultatet i relation til de lægemidler, patienten tager. Dette undgår forværring af blodtrykskontrollen og reducerer barriererne for screening, men fortolkningen kan kræve specialistrådgivning.

Den anden er at seponere interfererende lægemidler før undersøgelsen, når dette er klinisk muligt. En kilde anbefaler seponering af MRA i mindst fire uger, især hos patienter med mild hypertension, samt seponering af andre interfererende lægemidler i cirka to uger. En anden retningslinjetabel angiver seponering af aldosteronantagonister i fire til seks uger. Intervallerne bør derfor fortolkes i overensstemmelse med den relevante retningslinje og lokal praksis.

Langtidsvirkende calciumantagonister og alfa-receptorantagonister har kun ringe effekt på ARR og kan anvendes som alternativer. Centralt virkende sympatikolytika kan anvendes om nødvendigt, selvom de kan øge andelen af falsk-positive resultater en smule på grund af suppression af renin.

MRA bør ikke seponeres, når dette ville være uforsvarligt, eksempelvis ved svær hypokaliæmi eller svær hypertension associeret med udtalt hyperaldosteronisme. Tilgængelig evidens tyder på, at ARR’s nøjagtighed kun påvirkes marginalt i denne situation, især når PA er udtalt.

Natriumindtaget bør vurderes, fortrinsvis med døgnurin for natrium eller et morgenurinforhold mellem natrium og kreatinin. Hos kvinder kan fasen i menstruationscyklus også påvirke fortolkningen.

Fortolkning ved supprimeret renin

Når renin ligger under analysens målbare område, kan en ARR ikke beregnes. Serumaldosteronkoncentrationen bliver da særligt vigtig:

• Aldosteron under 10 ng/dL gør manifest PA usandsynlig.

• Aldosteron mellem 10 og 20 ng/dL indicerer som regel yderligere konfirmatorisk testning.

• Suppression af renin, aldosteron over 20 ng/dL og hypokaliæmi kan være tilstrækkeligt til at stille diagnosen i den rette kliniske situation.

Nogle retningslinjeforløb tillader, at konfirmatorisk testning udelades hos patienter med hypokaliæmi, umåleligt renin og aldosteron over 20 ng/dL.

Konfirmatorisk testning

De fleste patienter med positiv ARR gennemgår en suppressionstest for at bekræfte eller afkræfte autonom aldosteronsekretion. De tilgængelige test omfatter saltvandstest, oral natriumbelastning, fludrocortisonsuppressionstest og captopriltest.

Konfirmatorisk testning kræver forsigtighed hos patienter med hypokaliæmi, hjerteinsufficiens, kronisk nyresygdom eller ukontrolleret hypertension. Intravenøs saltvandstilførsel er ofte uhensigtsmæssig hos patienter med hjerteinsufficiens, kronisk nyresygdom eller ukontrolleret hypertension; en captopriltest kan i stedet anvendes, når saltvandsbelastning vurderes at indebære risiko.

Valget af konfirmatorisk test afhænger af patientens præferencer, omkostninger, lokal ekspertise, laboratorieprocedurer og mulighederne for refusion.

Billeddiagnostik af binyrerne og subtypebestemmelse

Computertomografi og magnetisk resonans

Efter biokemisk bekræftelse anbefales computertomografi af binyrerne (CT) for at vurdere binyrerne og identificere en stor proces, der kan repræsentere binyrekarsinom. CT kan vise:

• Et lille, hypodens, unilateralt aldosteronproducerende adenom

• Normalt udseende binyrer ved idiopatisk eller bilateral hyperaldosteronisme

• Nodularitet eller forstørrelse af den ene eller begge binyrer ved bilateral sygdom

• Fund suspekte for karsinom, herunder en proces større end 4 cm, heterogenitet, intrahæmorragi, forkalkning, uregelmæssige afgrænsninger eller kontrastopladning

CT kan ikke pålideligt fastslå kilden til aldosteronoverskuddet. Mikroadenomer på 10 mm eller derunder kan overses, mens ikke-fungerende noduli er almindelige, især hos ældre patienter. MR forbedrer ikke påvisningen af disse abnormiteter sammenlignet med CT.

Binyrevenekateterisation

Da billeddiagnostik alene kan føre til forkert klassifikation af den funktionelle subtype, anbefales binyrevenekateterisation (AVS) før kirurgi hos de fleste patienter, der er kandidater til operation. AVS skelner mellem unilateral aldosteronproduktion, som kan helbredes kirurgisk, og bilateral sygdom, der kræver medicinsk behandling.

Proceduren er invasiv, teknisk krævende og afhængig af et erfarent multidisciplinært team. Den udføres almindeligvis om morgenen med kontinuerlig administration af cosyntropin og samtidig kortisolmåling i prøver fra binyrevene og perifer vene. Lateralisation defineres generelt ved hjælp af det kortisol-korrigerede aldosteronforhold mellem de to binyrer; et side-til-side-forhold på mindst 4:1 anvendes hyppigt.

Retningslinjeforløb tillader, at AVS udelades hos udvalgte yngre patienter med udtalt PA og en unilateral binyrelæsion større end 10 mm på CT. En kilde angiver en alder under 35 år, mens en anden beskriver direkte kirurgi hos udvalgte patienter under 40 år med en enkelt typisk hypodens unilateral nodulus. Denne fremgangsmåde er derfor begrænset til nøje udvalgte patienter.

Funktionel billeddiagnostik med radiomærkede tracere kan også bidrage til subtypevurderingen. Nyere nuklearmedicinske billeddiagnostiske metoder, herunder 11C-metomidat PET-CT og gallium-68-pentixafor PET-CT, evalueres som mulige ikke-invasive alternativer til AVS.

Steroidprofilering

Steroidprofilering af prøver fra binyrevene og perifere vener kan bidrage til at skelne adenom fra hyperplasi. Perifert 18-oxocortisol er højere ved adenom end ved bilateral hyperplasi, mens cortisol, corticosteron og dehydroepiandrosteron er lavere.

Familiær primær aldosteronisme og genetisk udredning

Der bør indhentes familieanamnese hos alle patienter med særlig opmærksomhed på tidligt indsættende hypertension og præmatur apopleksi. Germlinegenetisk testning anbefales, når der er mistanke om en familiær form, herunder hos patienter, der er diagnosticeret i en ung alder, eller som har relevant familieanamnese.

Genetisk testning er sensitiv og specifik for familiær hyperaldosteronisme type 1. Familiær hyperaldosteronisme type 2 er genetisk heterogen, og testning er endnu ikke tilgængelig ifølge kildematerialet; diagnosen er derfor primært klinisk og baseres på biokemiske fund og familiestamtræ.

Behandling og håndtering

Behandlingen bestemmes primært af, om aldosteronoverskuddet er unilateralt eller bilateralt.

• Unilateral sygdom kan behandles med adrenalektomi.

• Bilateral sygdom behandles medicinsk og kræver livslang behandling.

• Ældre patienter, patienter med betydende komorbiditet eller patienter, der ikke ønsker kirurgi, kan også behandles medicinsk trods unilateral sygdom.

Behandlingen sigter mod at kontrollere blodtrykket, korrigere hypokaliæmien og reducere de kardiovaskulære konsekvenser af aldosteronoverskud.

Mineralokortikoidreceptorantagonister

MRA udgør grundlaget for den medicinske behandling. Spironolacton er det mest tilgængelige præparat og er generelt mere potent end eplerenon.

• Spironolacton startes eller opretholdes sædvanligvis i doseringen 50–100 mg én gang dagligt og kan om nødvendigt optrappes til 300–400 mg én gang dagligt.

• Eplerenon er mindre potent og kræver dosering to gange dagligt, men medfører mindre gynækomasti og erektil dysfunktion hos mænd.

Gynækomasti og seksuel dysfunktion kan udvikles hos cirka 30 % af behandlede mænd. Eplerenon er et praktisk alternativ, når disse bivirkninger opstår.

Elektrolytterne kræver tæt monitorering under MRA-behandling. Patienter med PA og hypokaliæmi bør have depottabletter med kaliumchlorid for at opretholde plasmakalium, hvorefter behandlingen justeres, når aldosteronblokaden bliver effektiv.

Nyere non-steroide MRA, herunder finerenon og exarenon, samt aldosteronsyntasehæmmeren baxdrostat evalueres ved PA. Deres anvendelse ved PA er fortsat under undersøgelse i kildematerialet.

Unilateral adrenalektomi

Kirurgisk fjernelse af den afficerede binyre overvejes generelt ved unilateral PA, især når diagnosen unilateral sekretion er fastslået ved AVS eller en accepteret alternativ strategi.

Laparoskopisk adrenalektomi er den sædvanlige operative tilgang, der beskrives i kildematerialet. Hos patienter med AVS-verificeret unilateral sygdom er den forbundet med kortere indlæggelsestid, færre komplikationer og lavere omkostninger end åben kirurgi.

Kirurgi korrigerer generelt hypokaliæmien og kan forbedre eller normalisere hypertensionen. Ved langtidsopfølgning opnås helbredelse af blodtrykket—defineret som blodtryk under 140/90 mm Hg uden antihypertensiv behandling—hos cirka halvdelen af patienterne. Helbredelse er mere sandsynlig hos yngre patienter, patienter med kortere hypertensionsvarighed, patienter, der tidligere var velkontrollerede med kun ét eller to lægemidler, samt patienter med færre hypertensive førstegradsslægtninge.

Efter operation revurderes plasmaaldosteron og plasma-reninaktivitet typisk. Kaliumtilskud og aldosteronantagonister kan derefter seponeres, når det er relevant. Intravenøs saltvandstilførsel kan være nødvendig midlertidigt, fordi genopretningen af normal funktion i den resterende binyre kan tage flere uger.

Bilateral sygdom og ikke-kirurgisk behandling

Kirurgi er ikke indiceret ved bilateral PA. Disse patienter kræver livslang MRA-behandling. Den samme medicinske strategi gælder for patienter med unilateral sygdom, som ikke er egnede til kirurgi, eller som afslår operation.

Familiær hyperaldosteronisme type 1

Familiær hyperaldosteronisme type 1 er den familiære form, der responderer på glukokortikoider. Lavdosis dexamethason supprimerer adrenokortikotropt hormon og kan normalisere blodtryk og kalium, generelt uden klinisk betydende glukokortikoidbivirkninger. Ifølge kildematerialet kan lave doser anvendes under graviditet.

Hvis blodtrykket forbliver forhøjet trods glukokortikoidbehandling, kan et MRA tilføjes. Dexamethason eller prednison administreres ofte ved sengetid, og doserne holdes lave for at undgå iatrogent Cushings syndrom.

Retningslinjeanbefalinger

Retningslinjebaserede screeningsgrupper omfatter patienter med svær eller resistent hypertension, hypokaliæmi, binyreincidentalom, søvnapnø, atrieflimren uden en forklarende strukturel hjerteårsag samt mistanke om familiær sygdom.

Den primære diagnostiske rækkefølge er:

• Mål aldosteron og renin, og beregn ARR.

• Korriger hypokaliæmi, og tag højde for natriumindtag og medikamentelle påvirkninger.

• Udfør konfirmatorisk suppressionstest, når det er indiceret.

• Udfør CT af binyrerne efter biokemisk bekræftelse.

• Udfør AVS hos de fleste kirurgiske kandidater for at fastslå unilateral eller bilateral sekretion.

• Vælg adrenalektomi ved egnet unilateral sygdom og livslang MRA-behandling ved bilateral sygdom eller hos patienter, der ikke skal opereres.

Prognose og opfølgning

Ubehandlet PA medfører større kardiovaskulær risiko end primær hypertension, herunder øget forekomst af hjertehypertrofi, myokardiefibrose, diastolisk dysfunktion, hjerteinsufficiens, apopleksi, myokardieinfarkt og atrieflimren. Den kardiovaskulære mortalitet er også højere.

Opfølgningen bør omfatte vurdering af:

• Blodtrykskontrol

• Plasmakalium og andre elektrolytter under MRA-behandling

• Renin- og aldosteronstatus, når det er klinisk relevant

• Resolution eller persisterende hypokaliæmi

• Behov for kaliumtilskud

• MRA-bivirkninger, især gynækomasti og seksuel dysfunktion

• Kardiovaskulære komplikationer, herunder atrieflimren og hjerteinsufficiens

• Biokemisk respons efter operation og fortsat behov for antihypertensiv behandling

Efter vellykket adrenalektomi udføres biokemisk revurdering kort efter operationen, og kalium- og MRA-behandling seponeres, når det er sikkert. Blodtrykket kan bedres gradvist, og den resterende binyre kan have behov for flere uger til at genvinde normal funktion.

Ved bilateral sygdom er behandlingen livslang og kræver fortsat monitorering af elektrolytter og blodtryk. Kildematerialet angiver ikke et standardiseret opfølgningsinterval eller en detaljeret protokol for langsigtet kardiovaskulær monitorering.