Trombofiliudredning ved venøs tromboembolisme: indikationer og tolkning

Resumé

Trombofiliudredning efter venøs tromboembolisme (VTE) bør ikke rekvireres rutinemæssigt. Det centrale spørgsmål er ikke, om sandsynligheden for en positiv prøve er høj, men om resultatet vil ændre en konkret beslutning om antikoagulationsbehandling, valg af antikoagulans, tromboseprofylakse i fremtidige risikosituationer eller rådgivning af en førstegradsslægtning. VTE er multifaktoriel, og om hændelsen var provokeret eller uprovokeret vejer som regel tungere for recidivrisikoen end de almindelige arvelige trombofilier [1].

Efter VTE provokeret af større kirurgi bør arvelig trombofili normalt ikke udredes. Efter uprovokeret VTE bør fravær af trombofili ikke bruges som argument for at afslutte antikoagulation. Heterozygot faktor V Leiden eller protrombinvarianten G20210A påvirker sjældent behandlingsvarigheden. Antifosfolipidantistoffer bør derimod overvejes ved uprovokeret VTE, VTE efter en mindre forbigående risikofaktor og trombose på usædvanlig lokalisation, da diagnosen antifosfolipidsyndrom (APS) kan påvirke både behandlingsvarighed og valg af antikoagulans. Selektiv udredning for antitrombin-, protein C- eller protein S-mangel kan være begrundet hos yngre patienter med uprovokeret eller svagt provokeret VTE og tydelig familieanamnese, særligt hvis resultatet får konsekvenser for patienten eller slægtninge [2,3].

Prøvetagning under akut trombose eller igangværende antikoagulationsbehandling giver stor risiko for fejlagtige resultater. DNA-analyser for faktor V Leiden og protrombin G20210A samt immunologiske analyser af antikardiolipin- og anti-beta-2-glykoprotein I-antistoffer påvirkes ikke direkte af antikoagulantia. Funktionelle analyser af antitrombin, protein C, protein S og lupusantikoagulans er derimod følsomme for akut sygdom, graviditet og antikoagulantia. Udredningen bør derfor planlægges i samråd med et koagulationslaboratorium og som regel først gennemføres efter mindst tre måneders behandling. Et afvigende funktionelt resultat må ikke betragtes som arvelig mangel, før erhvervede årsager er udelukket og fundet er bekræftet.

flowchart TD
A["Objektivt verificeret VTE"] --> B["Klassificér hændelsen:<br>provokeret, uprovokeret<br>eller usædvanlig lokalisation"]
B --> C["Vil et prøvesvar ændre<br>behandling eller familierådgivning?"]
C -->|"Nej"| D["Rekvirér ikke<br>trombofiliudredning"]
C -->|"Ja"| E["Definér hvilken beslutning<br>der skal påvirkes"]
E --> F["Mistanke om APS:<br>aPL-panel"]
E --> G["Mistanke om arvelig mangel:<br>selektiv analyse"]
E --> H["Splanknisk eller cerebral trombose:<br>overvej JAK2, MPN og PNH"]
F --> I["Planlæg prøvetagning under hensyn<br>til akut fase og antikoagulantia"]
G --> I
H --> I
I --> J["Bekræft usikre eller positive fund<br>før diagnose og behandlingsændring"]

Baggrund og klinisk betydning

VTE omfatter dyb venetrombose og lungeemboli og rammer globalt anslået knap ti millioner mennesker årligt. Risikoen bestemmes af samspillet mellem alder, tidligere VTE, malignitet, kirurgi, immobilisering, graviditet, hormoner, inflammatorisk sygdom og genetisk prædisposition [1].

Trombofili er en samlebetegnelse for laboratoriedefinerede arvelige eller erhvervede tilstande, der øger tilbøjeligheden til trombose. De etablerede arvelige trombofilier, som typisk er relevante i klinisk praksis, er:

• Faktor V Leiden, F5 G1691A.
• Protrombinvarianten, F2 G20210A.
• Antitrombinmangel.
• Protein C-mangel.
• Protein S-mangel.

Den vigtigste erhvervede trombofili i denne sammenhæng er APS. Myeloproliferativ neoplasi (MPN), JAK2-positiv klonal hæmatopoiese og paroksysmal nokturn hæmoglobinuri (PNH) er også erhvervede trombofile tilstande, men udredes med andre analyser og først og fremmest ved trombose på usædvanlige lokalisationer [3].

Et positivt trombofilifund forklarer sjældent en VTE fuldstændigt. Mange bærere får aldrig trombose, og omkring halvdelen af VTE-hændelserne hos personer med mangel på naturlige antikoagulantia indtræffer sammen med en forbigående risikofaktor. Omvendt kan en patient med negativ trombofiliudredning have høj recidivrisiko på grund af den kliniske fænotype.

Klinisk nytte og mulige skadevirkninger

Trombofiliudredning har kun klinisk nytte, hvis resultatet kan ændre håndteringen. Mulige konsekvenser er:

• ændret planlagt behandlingsvarighed
• valg mellem K-vitaminantagonist og direkte virkende oralt antikoagulans (DOAK)
• forstærket profylakse under graviditet eller i andre risikosituationer
• undgåelse af østrogenholdig behandling
• selektiv prøvetagning og rådgivning af førstegradsslægtninge
• målrettet udredning og behandling af MPN eller PNH.

Skadevirkninger omfatter falsk positive resultater, fejlagtigt forlænget antikoagulation, blødning, falsk tryghed efter negativ prøve, bekymring, omkostninger og vanskeligt tolkelige grænseværdier. Systematiske oversigter understreger, at prøvetagning og tolkning kræver kendskab til kliniske, præanalytiske og analytiske fejlkilder [4]. Der findes ingen randomiserede studier, der direkte viser, at rutinemæssig trombofiliudredning forbedrer patientrelevante udfald. De fleste anbefalinger bygger derfor på observationelle data, indirekte sammenligninger og modellering [2,5].

Indikationer for trombofiliudredning

Grundprincip

Før prøvetagning rekvireres, skal følgende spørgsmål besvares:

1. Hvilken klinisk beslutning skal prøvesvaret påvirke?
2. Hvilken enkelt tilstand er relevant for beslutningen?
3. Kan prøven tolkes under den aktuelle behandling og sygdomsfase?
4. Hvordan skal et positivt, negativt eller grænsenært resultat håndteres?
5. Skal fundet bekræftes, før patienten får en diagnose?

Hvis svarene ikke kan formuleres, bør prøvetagning normalt undlades.

Provokeret VTE

Efter VTE provokeret af en større forbigående risikofaktor, særligt større kirurgi, større traume eller udtalt immobilisering, er recidivrisikoen efter afsluttet behandling som regel lav. Et positivt arveligt trombofilifund er ikke i sig selv tilstrækkelig grund til tidsubegrænset antikoagulation [5].

ASH's guideline fra 2023 skelner mellem kirurgiske og ikke-kirurgiske forbigående risikofaktorer. Den fraråder testning efter kirurgisk provokeret VTE, men foreslår, med meget lav evidenssikkerhed, testning efter visse større ikke-kirurgiske eller hormonelle risikofaktorer, hvis strategien er, at kun patienter med trombofili skal have fortsat antikoagulation [2]. Anbefalingen bygger hovedsageligt på modellering og er kontroversiel. Den bør ikke tolkes som en generel anbefaling af fuldt trombofilipanel efter al hormonrelateret eller medicinsk provokeret VTE.

I praksis bør prøvetagning kun overvejes, hvis:

• den provokerende faktor var svag eller vanskelig at klassificere
• patienten er ung
• der er recidiverende VTE eller tydelig familiær ophobning
• der er mistanke om APS, og resultatet kan ændre lægemiddelvalget
• behandlingen ellers ville blive afsluttet, men et specifikt højrisikofund ville ændre beslutningen.

Uprovokeret VTE

Ved uprovokeret proksimal dyb venetrombose eller lungeemboli er recidivrisikoen betydelig, også når trombofiliudredningen er negativ. Efter afsluttet antikoagulation er den kumulative recidivrisiko omkring 10 procent det første år, 25 procent efter fem år og 36 procent efter ti år. Omkring 4 procent af recidiverne er dødelige [6].

ASH fraråder derfor trombofiliudredning med henblik på at fastlægge behandlingsvarigheden, når udgangspunktet allerede er fortsat antikoagulation [2]. En negativ prøvepakke identificerer ikke en gruppe med tilstrækkeligt lav recidivrisiko til rutinemæssigt at afslutte behandlingen.

Følgende selektive analyser kan alligevel være begrundede:

• antifosfolipidantistoffer, særligt hvis DOAK anvendes eller overvejes
• antitrombin, protein C og protein S hos en yngre patient med stærk familieanamnese
• målrettet analyse af en kendt familiær defekt
• udredning forud for en gennemtænkt beslutning om at afslutte behandlingen, hvis et højrisikofund reelt ville føre til fortsat behandling.

Heterozygot faktor V Leiden og heterozygot protrombin G20210A giver kun en moderat øgning af recidivrisikoen. En metaanalyse fandt oddsratioer for recidiv på henholdsvis 1,41 og 1,72, hvilket i sig selv normalt ikke begrunder tidsubegrænset antikoagulation [7].

Recidiverende VTE

Recidiverende VTE øger mistanken om en vedvarende risikofaktor, men betyder ikke automatisk, at et bredt trombofilipanel er værdifuldt. Patienten har ofte allerede en klinisk indikation for langvarig antikoagulation. Så påvirker resultater for faktor V Leiden eller protrombin G20210A sjældent beslutningen.

Overvej i stedet målrettet udredning for:

• APS, hvis dette ikke allerede er vurderet
• aktiv malignitet baseret på symptomer, objektiv undersøgelse og anbefalet aldersafpasset screening
• manglende adhærens, forkert dosis eller lægemiddelinteraktion
• anatomisk venøs obstruktion
• MPN eller PNH ved afvigende blodbillede, hæmolyse eller usædvanlig tromboselokalisation
• antitrombinmangel ved heparinresistens eller stærk familiær fænotype.

Ung alder og familieanamnese

Lav alder ved første VTE øger sandsynligheden for en monogen trombofili, men er ikke alene en indikation for prøvetagning. Den diagnostiske sandsynlighed øges, hvis flere førstegradsslægtninge har haft VTE, særligt før 50-årsalderen og uden stærk udløsende faktor.

British Society for Haematology angiver, at genetisk uddybning især kan overvejes ved VTE før omkring 40-årsalderen, spontan eller svagt provokeret hændelse og mindst én førstegradsslægtning med lignende fænotype, forudsat at resultatet påvirker håndteringen [3].

Trombose på usædvanlig lokalisation

Ved cerebral venøs sinustrombose eller splanknisk venetrombose skal lokale og systemiske årsager eftersøges. Eksempler er cancer, cirrose, intraabdominal infektion, inflammatorisk tarmsygdom, kirurgi, graviditet og østrogenbehandling.

Usædvanlig lokalisation alene begrunder ikke automatisk et fuldt panel for arvelig trombofili. Målrettet udredning kan derimod have direkte behandlingsmæssig konsekvens:

• APS-panel ved uforklaret cerebral eller splanknisk venetrombose.
• JAK2 V617F ved uforklaret splanknisk venetrombose eller cerebral venøs sinustrombose, også selvom blodbilledet er normalt.
• Ved blodbillede, der taler for MPN, bør udredningen omfatte JAK2 og, afhængigt af fænotype og lokale rutiner, CALR, MPL samt JAK2 exon 12.
• PNH-analyse med flowcytometri ved cytopeni, afvigende erytrocytindeks eller tegn på intravaskulær hæmolyse.

JAK2-mutation uden manifest MPN er rapporteret hos omkring 2,9 til 5,6 procent af patienter med cerebral venøs sinustrombose, og en del udvikler senere tydelig MPN [3].

Asymptomatiske slægtninge

Rutinemæssig prøvetagning af asymptomatiske førstegradsslægtninge anbefales ikke. Familieanamnesen i sig selv indebærer øget risiko, også selvom den specifikke trombofili ikke påvises. En negativ prøve bringer derfor ikke risikoen tilbage til baggrundsniveau [5].

Selektiv analyse kan overvejes, når:

• probanden har verificeret antitrombin-, protein C- eller protein S-mangel
• slægtningen står over for graviditet, østrogenbehandling eller anden risikosituation
• resultatet ville ændre profylakse eller valg af prævention
• der er flere tidligt ramte førstegradsslægtninge.

Hvis en familiær variant er kendt, skal slægtningen testes specifikt for denne og ikke med et uspecificeret bredt panel.

Hvilke analyser indgår?

Faktor V Leiden og protrombin G20210A

Faktor V Leiden forårsager resistens mod aktiveret protein C. Heterozygoti forekommer hos omkring 5 procent af personer af europæisk oprindelse, men er betydeligt sjældnere i mange asiatiske og afrikanske populationer. Protrombin G20210A forekommer hos omkring 1 til 2 procent af personer af europæisk oprindelse [3].

Den relative risiko for en første VTE er omtrent femdoblet ved heterozygot faktor V Leiden og tredoblet ved heterozygot protrombin G20210A [3]. Disse relative risici må ikke forveksles med høj absolut recidivrisiko efter en allerede indtruffet VTE. DNA-resultaterne påvirkes ikke af akut trombose eller antikoagulantia, men bør alligevel kun rekvireres, når de har klinisk konsekvens.

Homozygot faktor V Leiden, homozygot protrombinvariant og kombineret heterozygoti er sjældne og kan indebære højere risiko. Evidensen er dog mindre sikker, og behandlingsvarigheden skal fortsat vurderes sammen med VTE-fænotype, blødningsrisiko og familieanamnese.

Antitrombin, protein C og protein S

Mangel på naturlige antikoagulantia er sjælden, men mere trombogen end heterozygot faktor V Leiden eller protrombin G20210A. Metaanalyser har estimeret oddsratioen for en første VTE til omkring 16 ved antitrombinmangel, 7,5 ved protein C-mangel og 5,4 ved protein S-mangel. Sammenhængen med recidiv er tydeligst for antitrombin- og protein C-mangel [8].

For antitrombinmangel er den årlige risiko for en første VTE anslået til 1,2 procent mod 0,07 procent hos personer uden manglen. Hos patienter med tidligere VTE og uden langtidsantikoagulation er den årlige recidivrisiko anslået til 8,8 procent ved antitrombinmangel mod 4,3 procent uden manglen [9].

Laboratoriemæssigt skelnes ofte mellem:

• type I-mangel med nedsat aktivitet og nedsat antigen
• type II-mangel med nedsat aktivitet, men normalt antigen.

En enkelt lav værdi er ikke tilstrækkelig til diagnose. Værdien skal sammenholdes med laboratoriets metodespecifikke og aldersafpassede referenceintervaller. Erhvervede årsager skal udelukkes, og analysen skal gentages under stabile forhold. Genetisk analyse af SERPINC1, PROC eller PROS1 kan overvejes efter verificeret fænotype, hvis resultatet påvirker patienten eller familien.

Antifosfolipidsyndrom

Hvornår skal man mistænke APS?

APS bør overvejes ved:

• uprovokeret VTE, særligt hos yngre patienter
• VTE efter en mindre forbigående risikofaktor
• recidiv under adækvat antikoagulation
• samtidig arteriel og venøs trombose
• trombose på usædvanlig lokalisation
• trombocytopeni, livedo eller anden autoimmun manifestation
• obstetrisk morbiditet forenelig med APS
• systemisk lupus erythematosus.

British Society for Haematology anbefaler APS-screening efter uprovokeret VTE og foreslår den også efter VTE provokeret af en mindre risikofaktor, da fundet kan påvirke den antitrombotiske behandling [3].

Analyser og diagnostisk tolkning

APS-udredning omfatter altid tre analysegrupper:

1. Lupusantikoagulans.
2. Antikardiolipinantistoffer af IgG- og IgM-klasse.
3. Anti-beta-2-glykoprotein I-antistoffer af IgG- og IgM-klasse.

Klinisk diagnose kræver et foreneligt klinisk syndrom og persisterende laboratoriefund. Positive antistoffer skal derfor bekræftes i en ny prøve efter mindst 12 uger. Forbigående antistoffer er hyppige ved infektion og inflammation [10].

De reviderede ACR/EULAR-kriterier fra 2023 er klassifikationskriterier til forskning og bør ikke anvendes mekanisk som diagnostisk grænse i rutineklinikken. De kræver en positiv antistofprøve inden for tre år fra et relevant klinisk kriterium og en vægtet kombination af kliniske og laboratoriemæssige fund. Kriterierne har høj specificitet, men lavere sensitivitet end de ældre Sapporo-kriterier [11].

For antikardiolipin og anti-beta-2-glykoprotein I definerer klassifikationskriterierne fra 2023 moderat og højt niveau som henholdsvis mindst 40 og 80 enheder, men værdierne er metodeafhængige. Resultater fra forskellige analyseplatforme er ikke direkte udskiftelige. Opfølgende prøver bør helst analyseres med samme metode og på samme laboratorium [12].

Risikoprofilen er vigtigere end enkeltstående svagt positive resultater:

• Lupusantikoagulans har den stærkeste enkeltstående sammenhæng med trombose.
• Tripelpositivitet indebærer positiv lupusantikoagulans, antikardiolipin og anti-beta-2-glykoprotein I og medfører den højeste risiko.
• Persisterende højt IgG-niveau har større betydning end isoleret lavt IgM-niveau.
• Et isoleret lavt eller grænsenært fund uden tydelig klinisk fænotype skal tolkes varsomt.

Lupusantikoagulans

Lupusantikoagulans påvises med fosfolipidafhængige koagulationsanalyser, som regel dilute Russell's viper venom time og lupusantikoagulansfølsom APTT. Princippet omfatter screening, blandingsforsøg og bekræftelse med høj fosfolipidkoncentration [10].

Alle antikoagulantia kan forstyrre analyserne. DOAK kan give både falsk positive og falsk negative resultater, også ved dalværdi. Warfarin giver faktormangel og vanskeliggør både screening og blandingsforsøg. Heparineffekt kan delvist neutraliseres i visse reagenser, men kun op til et angivet niveau. Den bedste strategi er at undgå lupusantikoagulansanalyse under antikoagulation. Hvis prøvetagning er nødvendig, bør den planlægges med koagulationslaboratoriet, eksempelvis ved prøve ved dalværdi, midlertidigt skift til lavmolekylært heparin eller valideret laboratoriemæssig fjernelse af DOAK [13].

Antikardiolipin og anti-beta-2-glykoprotein I er immunologiske analyser og påvirkes ikke direkte af antikoagulantia. De kan derfor tages tidligt ved mistanke om APS, men positive fund skal alligevel verificeres efter mindst 12 uger.

Tidspunkt for prøvetagning

Under akut VTE

Prøvetagning for antitrombin, protein C, protein S og lupusantikoagulans bør normalt ikke foretages i forbindelse med den akutte trombose. Akutfasereaktion, forbrug, inflammation, leverpåvirkning og påbegyndt antikoagulation kan give misvisende resultater. Guidelines anbefaler, at analyse af naturlige antikoagulantia udskydes, til der er gennemført mindst tre måneders antikoagulationsbehandling [3,5].

Tidligt kan følgende analyser foretages, hvis der er en tydelig indikation:

• DNA-analyse for faktor V Leiden.
• DNA-analyse for protrombin G20210A.
• Antikardiolipin IgG og IgM.
• Anti-beta-2-glykoprotein I IgG og IgM.
• JAK2 og andre MPN-analyser.
• PNH-flowcytometri.

Igangværende antikoagulation

DOAK påvirker især koagulationsbaserede metoder. Kromogene eller antigenbaserede metoder er ofte mindre følsomme, men interferensen afhænger af, hvilket lægemiddel og hvilket testprincip der anvendes. Et normalt resultat under DOAK udelukker derfor ikke mangel, hvis analysen vides at kunne give falsk høj aktivitet [14].

At afbryde antikoagulation alene af hensyn til prøvetagning er ikke risikofrit. Behovet for pause, tid siden seneste dosis og eventuel midlertidig behandling med lavmolekylært heparin skal individualiseres under hensyn til nyrefunktion, præparat, tromboserisiko og laboratoriets metode. En lokalt standardiseret prøvetagningsprotokol er at foretrække frem for generelle tidsangivelser.

Tolkning af afvigende resultater

Antitrombin

Lavt antitrombin kan være erhvervet ved:

• igangværende heparinbehandling
• akut trombose eller dissemineret intravaskulær koagulation
• svær leversygdom
• nefrotisk syndrom eller andet proteintab
• større kirurgi, sepsis eller ekstrakorporal cirkulation.

Bekræft først lav aktivitet i en ny prøve under stabile forhold. Mål derefter antigen med henblik på subtypebestemmelse, og overvej genetisk analyse ved forenelig klinik og familieanamnese.

Protein C

Lavt protein C ses ved:

• warfarinbehandling
• K-vitaminmangel
• leversygdom
• dissemineret intravaskulær koagulation
• alvorlig infektion eller inflammation.

Protein C-mangel bør ikke diagnosticeres under warfarinbehandling. Ved isoleret lav værdi gentages aktivitetsanalysen, efter at behandlings- og sygdomseffekter er elimineret. Antigenanalyse kan skelne kvantitativ fra funktionel mangel.

Protein S

Protein S er den vanskeligst tolkelige arvelige trombofili. Frit protein S falder fysiologisk under graviditet og ved østrogenbehandling og kan også være nedsat ved:

• warfarinbehandling
• akut inflammation
• leversygdom
• nefrotisk syndrom
• dissemineret intravaskulær koagulation.

Prøvetagning bør helst foretages, når patienten ikke er gravid og ikke anvender østrogen. En lav værdi skal bekræftes. Ved usikkerhed bør diagnosen vurderes af en speciallæge i koagulationsmedicin.

Genetiske fund

Faktor V Leiden og protrombin G20210A rapporteres som fravær, heterozygoti eller homozygoti. Et genetisk fund er livslangt og behøver ikke at blive gentaget. Den kliniske betydning skal derimod tolkes i sin sammenhæng. Heterozygoti er ikke ensbetydende med behov for livslang antikoagulation.

Bredt genetisk panel eller helgenomsekventering bør ikke anvendes rutinemæssigt. Varianter af usikker betydning risikerer at skabe diagnostisk usikkerhed uden at påvirke håndteringen.

Analyser, der ikke bør indgå rutinemæssigt

Følgende bør ikke rekvireres som standarddel af trombofiliudredning:

• MTHFR C677T eller A1298C.
• PAI-1-polymorfier.
• Homocystein uden anden specifik klinisk problemstilling.
• Faktor XII.
• Rutinemæssig faktor VIII-, IX- eller XI-aktivitet til beslutning om antikoagulationsvarighed.
• Uspecificerede kommercielle genetiske trombofilipaneler.
• Ikke-kriterieantistoffer for APS i første linje.

MTHFR-varianter har ingen påvist klinisk nytte i VTE-udredning og må ikke bruges til at diagnosticere trombofili eller styre antikoagulation [15]. Faktor VIII kan være stærkt associeret med VTE og recidiv, men påvirkes blandt andet af inflammation, alder, fedme, blodtype og graviditet. Der findes ingen etableret strategi, hvor rutinemæssig måling forbedrer håndteringen [3].

Hvordan prøvesvaret kan påvirke behandlingen

Behandlingsvarighed

Behandlingsvarigheden skal primært baseres på:

• om VTE var provokeret eller uprovokeret
• om risikofaktoren vedvarer
• proksimal eller distal trombose og forekomst af lungeemboli
• tidligere VTE
• blødningsrisiko
• komorbiditet og forventet levetid
• patientens værdier og behandlingspræferencer.

Efter VTE provokeret af en større forbigående risikofaktor påvirker en positiv test for faktor V Leiden eller protrombin G20210A normalt ikke behandlingsvarigheden. Efter uprovokeret VTE er en negativ trombofilipakke ikke et argument for seponering.

Antitrombinmangel, protein C-mangel, homozygot eller kombineret trombofili og APS kan styrke indikationen for langvarig behandling, men bør ikke betragtes isoleret. En metaanalyse af mangel på naturlige antikoagulantia viste højere recidivrisiko, men estimaterne er usikre på grund af små populationer og selektion [8].

Valg af antikoagulans ved APS

APS er det trombofilifund, der tydeligst kan ændre lægemiddelvalget. Hos patienter med tripelpositiv APS eller tidligere arteriel trombose bør K-vitaminantagonist foretrækkes frem for DOAK. I TRAPS-studiet af højrisikopatienter med tripelpositiv APS blev randomiseringen afbrudt tidligt på grund af flere hændelser med rivaroxaban. Under den efterfølgende opfølgning indtraf udfald hos 33,3 procent af dem, der fortsatte på DOAK, og 5,7 procent af dem, der blev behandlet med warfarin [16].

En metaanalyse af tre randomiserede studier fandt flere recidiver med rivaroxaban end med K-vitaminantagonist, særligt ved arteriel indekshændelse og tripelpositivitet [17]. En Cochrane-oversigt fandt også øget risiko for apopleksi med rivaroxaban sammenlignet med K-vitaminantagonist, selvom grundlaget for flere andre udfald var usikkert [18].

Ved venøs, enkeltpositiv eller dobbeltpositiv APS er evidensen mindre entydig. Beslutningen bør individualiseres i specialistregi. Svensk praksis og svenske lægemiddelanbefalinger kan desuden begrænse brugen af DOAK ved APS mere end visse internationale guidelines.

Valg af antikoagulans ved svær arvelig trombofili

Tilgængelige observationelle data tyder på, at DOAK i fuld behandlingsdosis kan have lignende effekt og blødningsrisiko som K-vitaminantagonister hos mange patienter med svær arvelig trombofili. Grundlaget er dog begrænset og bygger ikke på store randomiserede studier. Særlig forsigtighed anbefales ved meget lav protein S-aktivitet og visse sjældne antitrombinvarianter. Evidensen for reduceret langtidsdosis af DOAK er utilstrækkelig i denne gruppe [19].

Graviditet og østrogen

Arvelig trombofili virker sammen med graviditet og østrogeneksponering. Den absolutte graviditetsrelaterede VTE-risiko varierer betydeligt mellem tilstandene. En metaanalyse estimerede den kumulative risiko som højest ved antitrombinmangel med omkring 7,3 procent under graviditeten og 11,1 procent post partum. For heterozygot faktor V Leiden og heterozygot protrombin G20210A lå den kumulative risiko under 3 procent [20].

En kvinde med tidligere uprovokeret, graviditetsrelateret eller østrogenrelateret VTE har ofte indikation for graviditetsprofylakse uafhængigt af trombofiliresultatet. Udredning er derfor mest relevant, når den kan ændre profylaksen hos en asymptomatisk slægtning til en patient med verificeret højrisikotrombofili.

Generel screening før kombinerede hormonelle præventionsmidler anbefales ikke. Selektiv screening baseret på familieanamnese er mere omkostningseffektiv end populationsscreening, men familieanamnesen i sig selv skal påvirke rådgivningen, også ved negativ prøve [21].

Opfølgning og dokumentation

Efter afsluttet udredning skal journalen tydeligt angive:

• hvilken klinisk problemstilling der begrundede prøvetagningen
• forholdet til akut trombose, graviditet og antikoagulation
• aktuelt lægemiddel og tid siden seneste dosis
• hvilke resultater der skal bekræftes
• om fundet vurderes som arveligt, erhvervet eller usikkert
• konsekvens for behandlingsvarighed og lægemiddelvalg
• anbefalinger forud for graviditet, kirurgi, immobilisering og østrogen
• om førstegradsslægtninge bør tilbydes selektiv rådgivning.

Patienten bør informeres om, at trombofili er en risikomarkør og ikke en deterministisk tilstand. En negativ udredning udelukker ikke recidiv, og en positiv udredning betyder ikke, at trombose er uundgåelig.

Ved verificeret antitrombin-, protein C- eller protein S-mangel bør diagnosen revurderes, hvis den bygger på en enkelt prøve, en prøve under antikoagulation eller en prøve under graviditet. Ved APS skal persistens efter mindst 12 uger dokumenteres. Isolerede grænsenære antistofniveauer bør ikke alene føre til livslang antikoagulation.

Specialistvurdering inden for hæmatologi eller koagulationsmedicin er relevant ved:

• mistænkt eller verificeret mangel på naturligt antikoagulans
• tripelpositive antifosfolipidantistoffer
• tromboserecidiv under adækvat behandling
• homozygot eller kombineret arvelig trombofili
• splanknisk eller cerebral venøs trombose uden tydelig årsag
• behov for familieudredning
• graviditetsplanlægning ved højrisikotrombofili
• vanskeligt tolkelige eller modstridende laboratorieresultater.

Kilder

1. Khan F, Tritschler T, Kahn SR et al. Venous thromboembolism. Lancet 2021. PMID: 33984268
2. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Advances 2023. PMID: 37195076
3. Arachchillage DJ, Mackillop L, Chandratheva A et al. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. British Journal of Haematology 2022. PMID: 35645034
4. Asmis L, Hellstern P. Thrombophilia Testing: a Systematic Review. Clinical Laboratory 2023. PMID: 37057948
5. Stevens SM, Woller SC, Bauer KA et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780744
6. Khan F, Rahman A, Carrier M et al. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ 2019. PMID: 31340984
7. Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ et al. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Archives of Internal Medicine 2006. PMID: 16606808
8. Di Minno MN, Ambrosino P, Ageno W et al. Natural anticoagulants deficiency and the risk of venous thromboembolism: a meta-analysis of observational studies. Thrombosis Research 2015. PMID: 25784135
9. Croles FN, Borjas-Howard J, Nasserinejad K et al. Risk of Venous Thrombosis in Antithrombin Deficiency: A Systematic Review and Bayesian Meta-analysis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2018. PMID: 29452444
10. Vandevelde A, Devreese KMJ. Laboratory Diagnosis of Antiphospholipid Syndrome: Insights and Hindrances. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35456258
11. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R et al. 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 37640450
12. Devreese KMJ, Bertolaccini ML, Branch DW et al. An update on laboratory detection and interpretation of antiphospholipid antibodies for diagnosis of antiphospholipid syndrome: guidance from the ISTH-SSC Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2025. PMID: 39510414
13. Favaloro EJ, Pasalic L. Lupus anticoagulant testing during anticoagulation, including direct oral anticoagulants. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2022. PMID: 35316943
14. Siriez R, Dogné JM, Gosselin R et al. Comprehensive review of the impact of direct oral anticoagulants on thrombophilia diagnostic tests: Practical recommendations for the laboratory. International Journal of Laboratory Hematology 2021. PMID: 32946681
15. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine 2013. PMID: 23288205
16. Pengo V, Hoxha A, Andreoli L et al. Trial of Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome: Two-year outcomes after the study closure. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2021. PMID: 33128325
17. Cerdà P, Becattini C, Iriarte A et al. Direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists in antiphospholipid syndrome: A meta-analysis. European Journal of Internal Medicine 2020. PMID: 32482595
18. Bala MM, Celinska-Lowenhoff M, Szot W et al. Antiplatelet and anticoagulant agents for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in people with antiphospholipid syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 33045766
19. Kovac M, Ignjatovic V, Orlando C et al. The use of direct oral anticoagulants in the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with severe thrombophilia: communication from the ISTH SSC Subcommittee on Physiological Anticoagulants and Thrombophilia. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024. PMID: 39233011
20. Croles FN, Nasserinejad K, Duvekot JJ et al. Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis. BMJ 2017. PMID: 29074563
21. Wu O, Robertson L, Twaddle S et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening study. Health Technology Assessment 2006. PMID: 16595080