Warfarinbehandling

Warfarin har et smalt terapeutisk vindue, en halveringstid på flere døgn og over hundrede klinisk relevante interaktioner. Det, der afgør, om behandlingen bliver sikker, er ikke startdosis, men systemet omkring patienten: at ugedosis justeres i små trin, at hver ny ordination vurderes som en potentiel interaktion, og at der findes en færdig plan for, hvad der skal ske, når INR løber løbsk, eller patienten bløder. Behandlingen styres mange steder fra et AK-ambulatorium med doseringsstøtte, men den, der indleder behandlingen, har ansvaret for den første uge.

Indikationer

• Mekanisk klapprotese: warfarin er obligatorisk, direkte orale antikoagulantia (DOAK) er kontraindicerede.
• Antifosfolipidsyndrom, især trippelpositivt eller efter en arteriel hændelse, hvor DOAK har vist sig underlegent.
• Atrieflimren med udtalt nyresvigt eller dialyse, hvor DOAK mangler dokumentation eller har svag dokumentation.
• Venøs tromboemboli, når DOAK ikke kan anvendes (interaktioner, pris, hensyn til efterlevelse).
• Mitralstenose af reumatisk genese med atrieflimren.

Ved ukompliceret atrieflimren og ved almindelig venøs tromboemboli er DOAK førstevalg. Warfarin indledes i dag, fordi der er en grund til at fravælge DOAK, ikke som standardalternativ.

Kontraindikationer

• Igangværende klinisk signifikant blødning.
• Graviditet i første trimester og tæt på fødslen (henholdsvis embryopati og fosterblødning).
• Udtalt leversvigt med koagulopati.
• Svær ukontrolleret hypertension.
• Nyligt gennemgået intrakraniel blødning uden en fornyet nytte-risiko-vurdering.
• Manglende mulighed for prøvetagning og opfølgning: relativ, men i praksis afgørende.

INR-målområder

Forberedelser og udstyr

• INR, hæmatologi, kreatinin med eGFR og levertal før opstart.
• Fuldstændig medicinliste inklusive håndkøbsmedicin, naturlægemidler og kosttilskud.
• Vurdering af blødningsrisiko og faldrisiko; anæmi og en kendt gastrointestinal kilde udredes før opstart.
• Henvisning eller anmeldelse til AK-ambulatoriet samt beslutning om, hvem der doserer den første uge.
• Patientinformation på papir: en doseringsbog eller tilsvarende med ugedosisskema.
• Ved en akut indikation: LMH i behandlingsdosis parallelt.

Udførelse

Opstart med støddosis

Anvendes, når der ønskes en hurtig effekt, og patienten samtidig får LMH, for eksempel ved nydiagnosticeret venøs tromboemboli.

1. Kontrollér INR før den første dosis. En forhøjet udgangsværdi taler for leversygdom eller K-vitaminmangel og skal udredes, før behandlingen startes.
2. Giv 7,5 mg (3 tabletter à 2,5 mg) dag 1 og dag 2. Doserne tages på samme tidspunkt hver dag, oftest om aftenen, så en dosisændring når patienten samme dag, som prøvesvaret foreligger.
3. Reducér til 5 mg (2 tabletter) dag 1 og 2 ved alder over 75 år, vægt under 60 kg, hjertesvigt, leverpåvirkning, malnutrition, samtidig amiodaron eller kendt langsom CYP2C9-metabolisering.
4. Tag INR dag 3. Dagens dosis bestemmes af værdien: under 1,5 giver fortsat fuld dosis, 1,5–2,0 halv til fuld dosis, 2,0–3,0 halv dosis, over 3,0 pause.
5. Tag en ny INR dag 5 og derefter hver anden til hver tredje dag, indtil to værdier i træk ligger i målområdet.
6. LMH gives parallelt i behandlingsdosis og seponeres først, når INR har ligget i målområdet to døgn i træk, og der er opnået mindst 5 døgns overlap. Det er det trin, der oftest overses.

Opstart uden støddosis

Anvendes i ambulant regi, når det ikke haster, for eksempel ved atrieflimren uden akut tromboserisiko. Metoden giver færre overskydende værdier.

1. Start direkte på en anslået vedligeholdelsesdosis, oftest 2,5–5 mg dagligt (1–2 tabletter), lavere hos ældre og skrøbelige.
2. Den første INR tages dag 4–5, derefter efter yderligere en uge.
3. Regn med, at målområdet nås efter 1–3 uger. Der er ikke fuld antikoagulerende effekt før efter 5–7 døgn, uanset hvor høj INR ser ud til at være tidligere.

En stigende INR de første døgn afspejler bortfaldet af faktor VII, som har den korteste halveringstid, ikke at patienten er beskyttet. Faktor II er kvantitativt den vigtigste for trombindannelsen og falder langsomst. Derfor er der et vindue med forhøjet INR, men bevaret tromboserisiko, og derfor kræves LMH-overlap ved akut trombose.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Tilbageværende aktivitet af K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer efter ophævet nysyntese, beregnet ud fra den enkelte faktors halveringstid.",
  "width": "container",
  "height": 260,
  "data": {
    "values": [
      {"t": 0, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 100},
      {"t": 6, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 50},
      {"t": 12, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 25},
      {"t": 24, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 6.3},
      {"t": 36, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 1.6},
      {"t": 48, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 0.4},
      {"t": 72, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 0.02},
      {"t": 0, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 100},
      {"t": 6, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 84},
      {"t": 12, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 71},
      {"t": 24, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 50},
      {"t": 36, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 35},
      {"t": 48, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 25},
      {"t": 72, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 13},
      {"t": 0, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 100},
      {"t": 6, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 90},
      {"t": 12, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 81},
      {"t": 24, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 66},
      {"t": 36, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 54},
      {"t": 48, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 44},
      {"t": 72, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 29},
      {"t": 0, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 100},
      {"t": 6, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 93},
      {"t": 12, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 87},
      {"t": 24, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 76},
      {"t": 36, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 66},
      {"t": 48, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 57},
      {"t": 72, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 44}
    ]
  },
  "mark": {"type": "line", "point": true},
  "encoding": {
    "x": {"field": "t", "type": "quantitative", "title": "Tid efter ophævet nysyntese (timer)"},
    "y": {"field": "aktivitet", "type": "quantitative", "title": "Tilbageværende faktoraktivitet (% af udgangsværdien)"},
    "color": {"field": "faktor", "type": "nominal", "title": "Koagulationsfaktor"}
  }
}

Kurverne er beregnet ud fra faktorernes halveringstider og viser, hvorfor INR stiger tidligt, mens beskyttelsen lader vente på sig: INR er mest følsom for faktor VII, som er næsten væk inden for et døgn, mens faktor II stadig har omkring tre fjerdedele af sin aktivitet tilbage.

Dosisjustering ved stabil behandling

Justér altid ugedosis, ikke enkelte dagsdoser, og ændr i trin på 10–20 %. Effekten af en ændring ses først efter 5–7 døgn; den hyppigste årsag til svingende værdier er, at man justerer igen, før den foregående ændring har nået at slå igennem.

Led altid efter en årsag til en afvigende værdi, før dosis ændres: en ny antibiotikakur, ændret kost, alkohol, feber, diarré, hjertesvigt eller glemte doser forklarer de fleste afvigelser og kræver ingen permanent dosisændring.

Interaktioner og kost

• Antibiotika hæver INR næsten uden undtagelse, dels gennem CYP-hæmning (trimethoprim-sulfamethoxazol, metronidazol, ciprofloxacin, makrolider, fluconazol), dels ved at den tarmflora, der producerer K-vitamin, slås ud. Tag INR 3–5 døgn efter kurens start ved enhver antibiotikabehandling.
• Amiodaron hæver effekten kraftigt og langvarigt; sænk ugedosis med omkring en tredjedel allerede ved opstart, og kontrollér tæt i flere uger.
• NSAID, acetylsalicylsyre og SSRI hæver ikke INR, men øger blødningsrisikoen via trombocytfunktionen og slimhinden. Kombinationen NSAID og warfarin bør helt undgås.
• Sænkende interaktioner: carbamazepin, rifampicin, perikon og phenobarbital. Effekten kommer snigende over 1–2 uger.
• Kost: det er ikke mængden af K-vitamin, der er problemet, men variationen. Patienten skal spise grøntsager som sædvanlig, men jævnt over ugerne; en pludselig grønkåls- eller broccoliperiode eller omvendt en uge uden grøntsager under gastroenteritis forklarer mange uventede værdier.
• Alkoholekscesser hæver INR akut; et kronisk højt forbrug kan sænke den.
• Tranebærjuice og store doser fiskeolie er beskrevet som hævende.

Forud for kirurgi og tandindgreb

flowchart TD
  A[Planlagt indgreb under warfarinbehandling] --> B[Bloedningsrisiko ved indgrebet]
  B -- "Lav: tandekstraktion, kataraktkirurgi, hudkirurgi, gastroskopi uden biopsi" --> C[Fortsaet warfarin uden pause]
  C --> D[Kontrollér INR inden for 24 timer, skal vaere under 3,0. Lokal haemostase og tranexamsyre lokalt]
  B -- "Moderat til hoej: abdominalkirurgi, ortopaedi, neurokirurgi, spinal anaestesi" --> E[Pause med warfarin 3 til 5 doegn, laengere ved lav ugedosis]
  E --> F[Hoej tromboembolisk risiko]
  F -- "Ja: mekanisk mitralklap, aeldre klapmodel, trombose inden for de seneste 3 maaneder, tidligere embolisering under pause" --> G[Bridging med LMH i behandlingsdosis fra 2 doegn efter den sidste warfarindosis]
  F -- "Nej: atrieflimren uden tidligere emboli, VTE aeldre end 3 maaneder" --> H[Ingen bridging. Kun tromboseprofylaksedosis LMH postoperativt efter behov]
  G --> I[Sidste LMH dosis senest 24 timer foer indgrebet]
  H --> J[INR kontrolleres om morgenen paa operationsdagen, maal under 1,5]
  I --> J
  J --> K[Genoptag warfarin i den saedvanlige dosis om aftenen efter indgrebet, naar haemostasen er opnaaet]
  K --> L[LMH genoptages tidligst 6 til 24 timer postoperativt afhaengigt af bloedningsrisikoen og fortsaetter, indtil INR igen er i maalomraadet]

Ved tandindgreb er hovedreglen, at warfarin ikke seponeres. Ekstraktion af en til tre tænder kan foretages med en aktuel INR under 3,0, taget inden for et døgn. Alveolen pakkes med et lokalt hæmostatikum og sutureres, og patienten bider på en kompres fugtet med tranexamsyreopløsning i 30–60 minutter. At seponere warfarin forud for en tandekstraktion medfører en større risiko end den blødning, man forsøger at undgå.

Ved en lav ugedosis (under omkring 15 mg om ugen) er der ofte behov for 6–7 døgns pause for at nå en INR under 1,5, fordi disse patienter har en langsom elimination.

Reversering

flowchart TD
  A[Forhoejet INR under warfarinbehandling] --> B[Bloeder patienten]
  B -- "Nej, kun en hoej vaerdi" --> C[INR niveau]
  C -- "3,0 til 3,9" --> C1[Halv dosis eller pause 1 doegn. Saenk ugedosis]
  C -- "4,0 til 5,9" --> C2[Pause 1 til 2 doegn. Phytomenadion 1 til 2 mg po ved oeget bloedningsrisiko]
  C -- "6,0 eller derover" --> C3[Pause i mindst 2 doegn. Phytomenadion 1 til 2 mg po eller iv. Ny proeve efter 2 til 4 doegn]
  B -- "Ja" --> D[Bloedningens svaerhedsgrad]
  D -- "Mindre bloedning: naeseblod, haematuri, blaa maerker, rigelig menstruation" --> E[Lokal haemostase. Pause 1 til 2 doegn. Ved INR over 4,0 desuden phytomenadion 1 til 2 mg po eller iv. Ny proeve efter 2 til 3 doegn]
  D -- "Alvorlig bloedning: transfusionskraevende, gastrointestinal, retroperitoneal, haemodynamisk paavirkning" --> F[Seponér warfarin. Phytomenadion 10 mg iv. Protrombinkomplekskoncentrat efter INR og vaegt. Behandl bloedningskilden]
  D -- "Livstruende bloedning: intrakraniel, spinal, ukontrolleret" --> G[Reversér omgaaende. Phytomenadion 10 mg iv plus protrombinkomplekskoncentrat. Vent ikke paa CT ved staerk mistanke og lang ventetid]
  F --> H[Kontrollér INR 10 til 15 minutter efter den givne dosis. Maalvaerdi 1,5 eller lavere. Suppler efter behov]
  G --> H
  H --> I[Ny INR efter 6 til 12 timer. Effekten af koncentratet aftager, foer K vitaminet har slaaet igennem]

Doseringen af protrombinkomplekskoncentrat (Ocplex, Confidex) styres af udgangsværdien:

Rund op til nærmeste hele pakning (500 IE), og giv yderligere 500 IE, hvis kontrolværdien ikke når målet. Er der ikke koncentrat tilgængeligt, gives plasma 10–15 ml/kg, hvilket er langsommere, giver en stor volumenbelastning og sjældent når en INR under 1,5.

Phytomenadion (Konakion Novum) skal altid gives sammen med koncentratet. Koncentratet virker inden for minutter, men er ude af kroppen inden for 6–8 timer; K-vitaminet har brug for 4–6 timer intravenøst og 12–24 timer peroralt for at virke, men holder i flere døgn. Gives kun koncentratet, kommer koagulopatien igen i løbet af natten. Phytomenadion gives peroralt eller langsomt intravenøst, aldrig subkutant, absorptionen er uforudsigelig.

Komplikationer

• Blødning, hyppigst fra slimhinder, mave-tarm-kanalen og urinvejene. Risikoen er størst i de første behandlingsmåneder.
• Intrakraniel blødning: den frygtede og mest letale komplikation.
• Kumarinnekrose, typisk dag 3–8 hos patienter med protein C- eller protein S-mangel, med smertefulde hudnekroser over bryst, lår og balder. Behandles med seponering, K-vitamin og heparin.
• Kalcifylaksi ved dialysebehandling.
• Hårtab og hududslæt.
• Fosterskade ved eksponering i første trimester.
• At patienten fortsat får warfarin uden en vedvarende indikation; behandlingsvarigheden skal revurderes ved hver årskontrol.

Efterbehandling og opfølgning

INR kontrolleres mindst hver fjerde uge ved stabil behandling, hyppigere ved enhver ændring af medicin, helbredstilstand eller kost. Ved hver kontakt:

• Spørg aktivt om blødningssymptomer, blå mærker, sort afføring og nye lægemidler.
• Spørg til tandbehandling, planlagte indgreb og rejser.
• Vurdér faldtendens og kognition hos ældre: en patient, der ikke længere kan følge doseringsskemaet, har behov for en doseringsæske, hjælp fra hjemmeplejen eller et skift af behandling.
• Beregn andelen af tid i terapeutisk interval. En TTR under 60 % er i sig selv en grund til at revurdere behandlingsvalget, ikke til at fortsætte med at justere dosis.

Patienten skal have et aktuelt doseringsskema på papir, vide, at der skal søges akut hjælp ved hovedpine efter et traume eller ved sort afføring, og vide, at håndkøbs-NSAID ikke må anvendes.

Almindelige faldgruber

• LMH seponeres for tidligt ved nydiagnosticeret trombose, før der er opnået 5 døgns overlap og to værdier i målområdet.
• INR tolkes som beskyttelse de første døgn. Værdien afspejler faktor VII, ikke faktor II.
• Dosis justeres for ofte og for meget. Vent 5–7 døgn på effekten, og ændr ugedosis i trin på 10–20 %.
• En antibiotikakur uden INR-kontrol: den enkeltstående hyppigste årsag til akut overdosering.
• Phytomenadion subkutant eller kun peroralt ved en alvorlig blødning; giv det intravenøst.
• Protrombinkomplekskoncentrat uden K-vitamin: koagulopatien kommer igen inden for få timer.
• Warfarinpause forud for tandekstraktion, hvilket øger den tromboemboliske risiko uden at reducere en relevant blødning.
• Bridging med LMH til lavrisikopatienter. Bridging øger blødningsrisikoen uden at reducere antallet af embolier hos patienter med atrieflimren uden tidligere emboli.
• Patienten udskrives efter reversering uden en plan for, hvornår antikoagulationen skal genoptages.