RIETE-score for blødningsrisiko ved behandling af lungeemboli

Klinisk baggrund

Ved akut venøs tromboemboli (VTE) er antikoagulation altid indiceret, men behandlingen medfører en blødningsrisiko, som er størst i de første behandlingsmåneder. Beslutningen handler sjældent om, hvorvidt antikoagulation skal iværksættes, men om valg af præparat, intensiteten af overvågningen og på længere sigt om behandlingsvarigheden. RIETE-scoren blev udviklet for at strukturere denne risikovurdering med variable, som er tilgængelige på diagnosetidspunktet, uden krav om avancerede biomarkører eller billeddiagnostik. Scoren adresserer altså baselinerisikoen for større blødning i de første tre måneder, den periode hvor blødningsrisikoen er mest udtalt, og hvor de kliniske beslutninger om præparatvalg og overvågningsintensitet er mest presserende [1].

Beregning af RIETE

Scoren bygger på seks kliniske og laboratoriemæssige variable, som ved multivariat analyse i udledningskohorten var uafhængigt associeret med øget blødningsrisiko:

$$\text{RIETE} = 2 \times \text{nylig alvorlig blødning} + 1 \times \text{aktiv cancer} + 1{,}5 \times (\text{kreatinin} > 1{,}2\ \text{mg/dL}) + 1{,}5 \times \text{anæmi} + 1 \times (\text{alder} > 75\ \text{år}) + 1 \times \text{klinisk manifest lungeemboli}$$

Variablene er binære (0 eller den angivne pointværdi). Anæmi defineres som Hb <13 g/dL for mænd og <12 g/dL for kvinder. "Nylig alvorlig blødning" betyder blødning inden for en måned før VTE-diagnosen. "Klinisk manifest lungeemboli" giver point i modsætning til isoleret dyb venetrombose.

Udledningskohorten bestod af 19.274 konsekutive patienter med objektivt verificeret akut VTE i det internationale RIETE-register, indskrevet mellem 2001 og 2008. Kohorten blev tilfældigt delt i en udledningsgruppe (13.057 patienter) og en valideringsgruppe (6.572 patienter). Tallene i originalpublikationen går ikke op: undergrupperne summerer til 19.629, ikke 19.274, og det fremgår ikke af publikationen, hvilket tal der er en trykfejl. De 13.057 patienter i udledningsgruppen er derimod verificerbare, da risikogrupperne dér (2.654 + 9.645 + 758) summerer præcis til dette tal [1]. Endepunktet var større blødning inden for tre måneder efter påbegyndt antikoagulation. I udledningsgruppen blødte 314 patienter (2,4%), heraf 105 fatalt [1].

Risikokategorierne efter scoren er:

Likelihood ratio var 0,14 (95% KI 0,07–0,27) for lav risiko og 2,96 (95% KI 2,18–4,02) for høj risiko [1].

Fortolkning i praksis

RIETE-scoren skal fortolkes som en støtte for den kliniske vurdering og ikke som et selvstændigt beslutningsgrundlag. Ingen blødningsrisikoscore er hidtil afprøvet i et klinisk forsøg med det formål at undlade antikoagulation ud fra scorens resultat [3].

Lav risiko (0 point): Blødningsrisikoen er meget lav, under 0,5% på tre måneder. Det understøtter valg af standarddosering uden behov for særligt intensiveret overvågning. Scoren må ikke anvendes til at begrunde, at man undlader antikoagulation, men den kan understøtte valget af et præparat med en gunstig sikkerhedsprofil og hjælpe med at undgå unødvendig indlæggelse.

Intermediær risiko (1–4 point): Blødningsrisikoen ligger omkring 2,5–3%, hvilket svarer til den gennemsnitlige risiko i VTE-populationen. Her afgør den kliniske vurdering af den enkelte patient, om der er behov for yderligere tiltag. Reversible risikofaktorer, først og fremmest nyrefunktion og anæmi, bør afhjælpes. Hos patienter med cancer kan overvejelser om præparatvalg (lavmolekylært heparin vs. direkte orale antikoagulantia) blive aktuelle.

Høj risiko (>4 point): Blødningsrisikoen er forhøjet, omkring 7%. Det berettiger nøje overvågning, afhjælpning af reversible faktorer og overvejelse af det præparat, der har den laveste blødningsrisiko. Hos patienter med nylig alvorlig blødning, som alene giver 2 point, må nytten af antikoagulation afvejes mod risikoen i samråd med patienten. I ekstreme tilfælde kan et midlertidigt vena cava inferior-filter overvejes, men det er en klinisk beslutning, som ikke kan understøttes af scoren alene.

Validering og performance

I den interne valideringskohorte fra udledningsstudiet blev blødningsincidenserne reproduceret godt: henholdsvis 0,1%, 2,8% og 6,2% for lav, intermediær og høj risiko [1].

Et stort sammenlignende studie inden for RIETE-registret, omfattende 82.239 patienter indskrevet 2001–2019, vurderede RIETE-scoren over for den nyere VTE-BLEED-score på tværs af forskellige tidsintervaller. I de første 30 dage efter VTE-diagnosen var AUC for RIETE 0,71 (95% KI 0,70–0,73) sammenlignet med 0,69 (95% KI 0,67–0,70) for VTE-BLEED. Den negative prædiktive værdi for lav risiko var 98,7%, mens den positive prædiktive værdi for høj risiko kun var 3,9%. Performance var tilsvarende i dag 31–90 (AUC 0,70) og forblev stabil op til et år. RIETE-scoren præsterede noget bedre for ekstrakraniel blødning, særligt tidligt i behandlingen, mens VTE-BLEED havde tendens til at være bedre for sen intrakraniel blødning [2].

En ekstern validering i en latinamerikansk kohorte (470 patienter, medianalder 65 år, 59% kvinder, 57% dyb venetrombose, 30% aktiv cancer, hovedsagelig behandlet med direkte orale antikoagulantia eller lavmolekylært heparin) viste dårligere performance. AUC for RIETE var 0,64 (95% KI 0,51–0,76), under den konventionelle tærskel for klinisk anvendelighed. Kalibreringen var mangelfuld: den observerede blødningsfrekvens var højere end forventet i alle risikokategorier med et observeret-til-forventet-forhold på 2,8, hvilket tyder på, at scoren undervurderer risikoen i denne population. Sensitiviteten for tærsklen ≥4 point var kun 33%, specificiteten 94% [4].

Sammenfattende er diskriminationen moderat i store registerkohorter (AUC cirka 0,70–0,71), men dårligere i mindre eksterne kohorter med en anden patientsammensætning. Den lave positive prædiktive værdi betyder, at størstedelen af de patienter, som klassificeres som højrisiko, ikke bløder, hvilket begrænser scorens evne til at styre specifikke behandlingsbeslutninger.

Begrænsninger

RIETE-scoren opfanger kun baselinerisikoen på opstartstidspunktet. Variablene er statiske, og scoren tager ikke højde for kliniske ændringer undervejs i behandlingen, såsom forbedret nyrefunktion, en ny cancerdiagnose eller mellemkommende blødningstendens. En patient, som initialt vurderes som lavrisiko, kan udvikle nye risikofaktorer, og scoren bør derfor ikke anvendes til langsigtede beslutninger uden at blive revurderet.

Udledningskohorten domineres af patienter behandlet med lavmolekylært heparin og vitamin K-antagonister, da direkte orale antikoagulantia ikke var etablerede ved registrets start i 2001. I den colombianske valideringskohorte, hvor en større andel af patienterne blev behandlet med direkte orale antikoagulantia, var performance dårligere [4]. Det er uklart, om scorens variable har den samme prædiktive værdi hos patienter, som behandles med moderne antikoagulantia med generelt lavere blødningsrisiko.

Scoren placerer omkring 75% af patienterne i intermediær risiko, en kategori hvor den kliniske vejledning er mindst styrende. Det er i denne store mellemgruppe, at scoren har den mindste beslutningsværdi. Den lave positive prædiktive værdi for høj risiko (under 4% i store kohorter) betyder, at scoren ikke kan anvendes til at identificere patienter, hos hvem antikoagulation bør undlades [2].

Kreatiningrænsen på 1,2 mg/dL er den samme for mænd og kvinder, selv om referenceintervallet er forskelligt mellem kønnene. Det kan føre til systematisk undervurdering af nyrepåvirkning hos kvinder med lavere muskelmasse. Grænsen svarer omtrent til et estimeret eGFR på 50–60 mL/min afhængigt af alder og køn, men omregningen er ikke eksakt, og scoren anvender rå kreatininværdier, ikke eGFR.

Kilder

1. Ruíz-Giménez N, m.fl. Predictive variables for major bleeding events in patients presenting with documented acute venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost 2008;100(1):26–31. PMID: 18612534
2. Lecumberri R, m.fl. Prediction of Major Bleeding in Anticoagulated Patients for Venous Thromboembolism: Comparison of the RIETE and the VTE-BLEED Scores. TH Open 2021;5(3):e319–e328. PMID: 34568742
3. Nopp S, Ay C. Bleeding Risk Assessment in Patients with Venous Thromboembolism. Hamostaseologie 2021;41(4):267–274. PMID: 33626580
4. Ortiz Gómez S, m.fl. Validation of the RIETE, Kuijer, and HAS-BLED Models to Assess 3-Month Bleeding Risk in Anticoagulated Patients Diagnosed with Venous Thromboembolic Disease. Clin Appl Thromb Hemost 2024;30. PMID: 39106353