IMPROVE-score for blødningsrisiko

Klinisk baggrund

Hos indlagte medicinske patienter er venøs tromboemboli en væsentlig årsag til morbiditet og mortalitet, men frygten for blødningskomplikationer afholder ofte lægen fra at ordinere farmakologisk profylakse. IMPROVE-blødningsrisikoscoren har til formål at kvantificere blødningsrisikoen under indlæggelsen allerede ved indlæggelsestidspunktet, så beslutningen om farmakologisk VTE-profylakse kan holdes op mod en estimeret blødningsrisiko frem for mod en ubestemt bekymring. Scoren supplerer vurderingen af tromboserisiko (for eksempel Padua) og er særligt nyttig, når det samlede billede er uklart: patienter med moderat tromboserisiko, men høj blødningsrisiko, eller omvendt.

Beregning af IMPROVE-blødningsrisikoscoren

Scoren er en vægtet sum af elleve variable, som vurderes ved indlæggelsen:

$$\text{Score} = R_{\text{nyre}} + S_{\text{køn}} + A_{\text{alder}} + C_{\text{cancer}} + R_{\text{reuma}} + V_{\text{CVK}} + I_{\text{intensiv}} + L_{\text{lever}} + T_{\text{trombocytter}} + B_{\text{blødning}} + U_{\text{ulcus}}$$

hvor hver variabel tildeles vægt som følger:

• $R_{\text{nyre}}$: nyrefunktion (GFR) $\geq 60$ mL/min giver 0 point, 30–59 mL/min giver 1, $< 30$ mL/min giver 2,5
• $S_{\text{køn}}$: kvinde giver 0, mand giver 1
• $A_{\text{alder}}$: $< 40$ år giver 0, 40–84 år giver 1,5, $\geq 85$ år giver 3,5
• $C_{\text{cancer}}$: aktiv cancer giver 2 point, fravær giver 0
• $R_{\text{reuma}}$: reumatisk sygdom giver 2 point, fravær giver 0
• $V_{\text{CVK}}$: centralt venekateter giver 2 point, fravær giver 0
• $I_{\text{intensiv}}$: indlæggelse på intensiv- eller hjerteovervågningsafsnit giver 2,5 point, fravær giver 0
• $L_{\text{lever}}$: leversvigt (INR >1,5) giver 2,5 point, fravær giver 0
• $T_{\text{trombocytter}}$: trombocyttal $< 50 \times 10^9\text{/L}$ giver 4 point, fravær giver 0
• $B_{\text{blødning}}$: blødning inden for de seneste 3 måneder før indlæggelsen giver 4 point, fravær giver 0
• $U_{\text{ulcus}}$: aktivt gastroduodenalt ulcus giver 4,5 point, fravær giver 0

Udledningskohorten bestod af 15.156 indlagte medicinske patienter i den multinationale observationsstudie IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism) [1]. Den modellerede endepunktsvariabel var større eller klinisk relevant blødning under indlæggelsen inden for 14 dage fra indlæggelsen, med en kumulativ incidens på 3,2 % i kohorten. De stærkeste uafhængige risikofaktorer var aktivt gastroduodenalt ulcus (OR 4,15), blødning inden for 3 måneder før indlæggelsen (OR 3,64) og lavt trombocyttal (OR 3,37) [1]. Pointvægtene blev udledt af odds ratioerne i en multivariat regressionsmodel, og en samlet sum $\geq 7$ definerede høj blødningsrisiko efter den tærskel, som blev foreslået i udledningsstudiet [1].

Fortolkning i praksis

Scoren er en støtte, ikke en regel. En patient med høj blødningsrisiko og lav tromboserisiko bør generelt ikke få farmakologisk profylakse, mens en patient med høj blødningsrisiko, men meget høj tromboserisiko, kan have brug for en individuel afvejning, hvor reduceret dosisprofylakse eller mekanisk profylakse kan være passende [2,3]. Ensidig henvisning til blødningsscoren som begrundelse for at undlade profylakse hos en patient med udtalt tromboserisiko er den hyppigste fejlanvendelse.

Validering og performance

Ekstern validering hos kinesiske indlagte medicinske patienter (DissolVE-2): I et retrospektivt multicenterstudie på 60 kinesiske hospitaler blev 5.076 medicinske patienter med komplette data til pointberegning inkluderet [2]. Den kumulative incidens af klinisk relevant blødning inden for 14 dage var 2,6 % (95 % KI 2,3–3,4). Arealet under ROC-kurven var 0,73 ($p < 0{,}001$) for klinisk relevant blødning. Patienter med $\geq 7$ point havde en hazard ratio på 7,17 (95 % KI 5,05–10,18) for klinisk relevant blødning og 13,95 (95 % KI 7,28–26,73) for større blødning sammenlignet med patienter med $< 7$ point. Sensitiviteten var 44,1 % og den positive prædiktive værdi 10,9 %, hvilket afspejler, at blødning er et forholdsvis sjældent udfald, og at falsk positive er hyppige [2].

Ekstern validering ved COVID-19: I et prospektivt multicenterstudie omfattende 3.886 indlagte COVID-19-patienter på seks kinesiske universitetshospitaler (december 2022 til januar 2023) blev der målt en AUC på 0,84 (95 % KI 0,77–0,91) for større blødning efter 90 dage med god kalibrering ifølge kalibreringsplottene [3]. Patienter med $\geq 7$ point havde en justeret hazard ratio på 6,63 (95 % KI 3,62–12,15) for større blødning efter justering for LMWH-profylakse. I undergruppeanalysen øgede LMWH-profylakse risikoen for større blødning specifikt hos ældre patienter med høj blødningsrisiko (justeret HR 5,45 efter 14 dage, 95 % KI 1,15–25,94), hvilket understreger, at scoren kan vejlede valget af profylaksestrategi hos ældre svært syge patienter [3].

Amerikansk ekstern validering: I en prospektiv kohorte ved Walter Reed Army Medical Center (1.668 indlagte medicinske patienter) blev det bekræftet, at en score $\geq 7$ var associeret med øget risiko for større blødning efter justering for farmakologisk profylakse, men associationen for det sammensatte endepunkt større og klinisk relevant blødning nåede ikke helt statistisk signifikans [4].

Systematisk vurdering af risikofaktorer: Et ekspertpanel anvendte GRADE-metodik og en Delphi-proces til systematisk at vurdere, hvilke variable der bør indgå i en blødningsrisikomodel for indlagte medicinske patienter [5]. Panelet identificerede alder $\geq 65$ år, nyresvigt, trombocytopeni, aktivt gastroduodenalt ulcus, leversygdom, nylig blødning og kritisk sygdom som de variable med stærkest evidens [5]. Derimod blev reumatisk sygdom ekskluderet, og mandligt køn, aktiv cancer og centralt venekateter blev vurderet at kræve yderligere forskning for at bekræfte deres betydning [5]. Det betyder, at IMPROVE-blødningsrisikoscoren kan overvurdere vægten af disse tre variable hos den enkelte patient.

Begrænsninger

Scoren gælder kun indlagte medicinske patienter med akut sygdom. Den er ikke valideret til kirurgiske patienter, patienter som allerede er i terapeutisk antikoagulation, eller patienter med traumatisk sygdom. Graviditet og langvarig kronisk sygdom uden akut forværring var ekskluderet i udledningskohorten [1].

Sensitiviteten ved tærsklen $\geq 7$ er lav, omkring 44 % i den største eksterne validering [2], hvilket betyder, at størstedelen af de patienter, som faktisk bløder, ikke identificeres som højrisiko. Den positive prædiktive værdi er ligeledes lav, omkring 11 % [2], så de fleste patienter med $\geq 7$ point vil ikke bløde. Scoren markerer et risikoniveau, ikke en prognose, og bør ikke anvendes som eneste begrundelse for at undlade farmakologisk profylakse hos en patient med høj tromboserisiko.

Flere variable i scoren, særligt reumatisk sygdom, mandligt køn og centralt venekateter, er blevet draget i tvivl af et ekspertpanel og kan bidrage til fejlklassifikation [5]. Scoren måler desuden risikoen på indlæggelsestidspunktet og opfanger ikke komplikationer eller behandlinger, som kommer til under indlæggelsen.

Kilder

1. Decousus H, Tapson VF, Bergmann JF, m.fl. Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients: findings from the IMPROVE investigators. Chest 2011;139(1):69–79. PMID: 20453069
2. Zhang Z, Zhai Z, Li W, m.fl. Validation of the IMPROVE bleeding risk score in Chinese medical patients during hospitalization: findings from the DissolVE-2 study. Lancet Reg Health West Pac 2020;4:100054. PMID: 34327391
3. Tao Y, Xu F, Han J, m.fl. External validation of the IMPROVE risk score for predicting bleeding in hospitalized COVID-19 patients. J Gen Intern Med 2025;40(9):1995–2004. PMID: 39979703
4. Hostler DC, Marx ES, Moores LK, m.fl. Validation of the International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism Bleeding Risk Score. Chest 2016;149(2):372–9. PMID: 26867833
5. Darzi AJ, Karam SG, Spencer FA, m.fl. Risk models for VTE and bleeding in medical inpatients: systematic identification and expert assessment. Blood Adv 2020;4(12):2557–2566. PMID: 32542391