IMPROVEDD-score for venøs tromboemboli (VTE)

Klinisk baggrund

Venøs tromboemboli (VTE) er en af de hyppigste komplikationer erhvervet under indlæggelse hos medicinske patienter, men beslutningen om farmakologisk profylakse skal afvejes mod blødningsrisikoen og patienternes varierende sårbarhed. IMPROVEDD-risikoscoren blev udviklet for at forfine den etablerede IMPROVE-score ved at tilføje D-dimer som biomarkør. Formålet er at identificere de patienter, hvis risiko er høj nok til at berettige profylakse, og lige så vigtigt: at udskille dem, hvis risiko er så lav, at profylakse kan undlades. Scoren er først og fremmest et værktøj til risikostratificering ved baseline, altså på indlæggelsestidspunktet, og kan vejlede både beslutningen om at påbegynde profylakse og overvejelser om forlænget profylakse efter udskrivelsen.

Beregning af IMPROVEDD-risikoscoren

IMPROVEDD-risikoscoren består af IMPROVE-scorens syv kliniske variable plus D-dimer. Den beregnes som:

$$\text{IMPROVEDD} = \text{IMPROVE} + 2 \cdot \mathbb{1}(\text{D-dimer} \geq 2 \times \text{ULN})$$

hvor IMPROVE-scoren i sig selv er:

$$\text{IMPROVE} = 3 \cdot \mathbb{1}$${\text{tidligere VTE}} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{trombofili}} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{parese/paralyse}} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{cancer}} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{immobilisering} \geq 7\text{ dage}} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{intensiv/hjerteovervågning}} + 1 \cdot \mathbb{1}_{\text{alder} > 60}

Scoren spænder fra 0 til 14. Variablene vedrører patientens status ved baseline, altså på indlæggelsestidspunktet. D-dimer skal måles ved baseline og vurderes mod det lokale laboratoriums øvre normalgrænse (ULN); værdien skal være mindst dobbelt så høj for at give 2 point.

Udledningskohorten bestod af 7.441 indlagte medicinske patienter i APEX-studiet, et randomiseret dobbeltblindt multicenterstudie, som sammenlignede forlænget betrixaban med standardbehandling med enoxaparin i henholdsvis 35 til 42 dage og 10 ± 4 dage [1]. Inklusionskriterierne omfattede akut medicinsk sygdom (hjertesvigt, respirationsinsufficiens, infektion, iskæmisk apopleksi eller reumatisk sygdom), en vis selektion på alder og risikofaktorer, forventet immobilisering og en forventet indlæggelsestid på mindst 3 dage. Det modellerede endepunkt var symptomatisk dyb venetrombose, ikke-fatal lungeemboli eller VTE-relateret død frem til dag 77 efter randomiseringen. Det er vigtigt, at samtlige patienter i APEX-studiet fik tromboseprofylakse, hvilket har betydning for, hvordan scoren skal fortolkes i en population, hvor profylakse ikke gives rutinemæssigt.

Fortolkning i praksis

IMPROVEDD-risikoscoren anvender en tærskel ved 2 point, svarende til en forventet VTE-risiko på cirka 1 %, hvilket er den grænse, American College of Chest Physicians (ACCP) har valgt som begrundelse for farmakologisk profylakse [1,5]. Patienterne inddeles i to hovedkategorier:

I udledningskohorten havde patienter med ≥2 point en VTE-risiko på 2,22 % på dag 77 sammenlignet med 0,91 % for dem med 0–1 point (HR 2,73, 95 % KI 1,52–4,90) [1]. Beslutningen om forlænget profylakse efter udskrivelsen bør også vejledes af blødningsrisikoen og patientens mobilitet og ikke af scoren alene.

Validering og performance

I udledningskohorten forbedrede tilføjelsen af D-dimer diskriminationen målt som AUC fra 0,568 (IMPROVE alene) til 0,625 (IMPROVEDD) på dag 77, en forskel på 0,06 (95 % KI 0,02–0,09, p = 0,0006) [1]. Net reclassification improvement (NRI) var 0,34 (kontinuerlig) og 0,13 (kategorisk), begge statistisk signifikante. Kalibreringen var dog suboptimal i flere pointkategorier: 0 point og ≥5 point havde tendens til at overestimere risikoen, mens 2 og 4 point undervurderede den [1]. Det betyder, at de absolutte risikoestimater for de enkelte pointtrin bør fortolkes med forsigtighed.

Den eksterne validering er hovedsagelig gennemført i COVID-19-populationer. Spyropoulos m.fl. validerede IMPROVEDD i en retrospektiv kohorte på 9.407 indlagte COVID-19-patienter og fandt en AUC på 0,702 med VTE-frekvenser på 0,4 % (0–1 point), 1,3 % (2–3 point) og 5,3 % (≥4 point) [2]. Sensitiviteten for at adskille lav risiko fra middelhøj/høj risiko var 0,971 og den negative prædiktive værdi 0,996, mens specificiteten var lav (0,218). Goldin m.fl. rapporterede i en tilsvarende analyse af den samme kohorte en AUC på 0,703 for IMPROVEDD sammenlignet med 0,635 for IMPROVE uden D-dimer, en forskel på 6,8 procentpoint (p < 0,0001) [3]. Denne forbedring svarer til den, der blev set i udledningskohorten.

En omfattende oversigt fra 2025 konstaterer, at IMPROVE-scoren har vist konsistent pålidelighed i medicinske patientpopulationer, men at IMPROVEDD hovedsagelig er valideret inden for APEX-studiet og COVID-19-kohorter, og at der mangler ekstern validering i bredere populationer af indlagte medicinske patienter [4]. Oversigten påpeger også, at D-dimer kan afspejle inflammation, malignitet eller akut sygdom snarere end trombose i sig selv, hvorfor biomarkøren bør fortolkes inden for rammen af den multivariable model og ikke isoleret.

Begrænsninger

IMPROVEDD-risikoscoren gælder indlagte medicinske patienter. Den er ikke valideret til kirurgiske patienter, obstetriske patienter eller patienter på psykiatriske afdelinger. Ved traume eller større kirurgi skal andre modeller anvendes.

Alle patienter i udledningskohorten fik tromboseprofylakse (betrixaban eller enoxaparin) [1,4]. Det betyder, at de rapporterede VTE-frekvenser afspejler en population under profylakse, og at scorens evne til at forudsige VTE hos patienter, som ikke får profylakse, ikke er undersøgt direkte. Den, som anvender scoren til at beslutte om profylakse, skal altså være opmærksom på, at tærsklerne er udledt af en kohorte, hvor de fleste allerede var i behandling.

D-dimer er uspecifik og stiger ved inflammation, infektion, malignitet og høj alder, tilstande som netop er hyppige hos indlagte medicinske patienter. En forhøjet værdi bekræfter ikke trombose, men bidrager med en risikovægt i modellen. Scoren bør ikke anvendes som en diagnostisk test hos en patient med mistænkt VTE, men som et risikostratificeringsværktøj ved baseline.

Kalibreringen er ujævn hen over pointniveauerne med systematisk overestimering ved lave (0) og høje (≥5) point og underestimering på mellemniveauerne [1]. Klinisk betyder det, at patienter med en meget høj score ikke nødvendigvis har en proportionalt højere absolut risiko, end scoren antyder.

Endelig mangler der ekstern validering i almindelige populationer af indlagte medicinske patienter uden for COVID-19-sammenhængen. De COVID-19-kohorter, hvor IMPROVEDD er valideret, var præget af en usædvanligt høj tromboserisiko og udbredt hyperinflammation, hvilket kan have givet D-dimer en stærkere prædiktiv vægt, end tilfældet er ved andre akutte medicinske tilstande [2,3,4].

Kilder

1. Gibson CM m.fl. The IMPROVEDD VTE Risk Score: Incorporation of D-Dimer into the IMPROVE Score to Improve Venous Thromboembolism Risk Stratification. TH Open. 2017. PMID: 31249911
2. Spyropoulos AC m.fl. Validation of the IMPROVE-DD risk assessment model for venous thromboembolism among hospitalized patients with COVID-19. Res Pract Thromb Haemost. 2021. PMID: 33733028
3. Goldin M m.fl. External validation of the IMPROVE-DD risk assessment model for venous thromboembolism among inpatients with COVID-19. J Thromb Thrombolysis. 2021. PMID: 34146235
4. Alfehaid L m.fl. A comprehensive review of venous thromboembolism risk assessment models for hospitalized medical patients: comparative evidence, implementation challenges, and future directions. Front Cardiovasc Med. 2025. PMID: 41602342
5. Stevens SM m.fl. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Compendium and Review of CHEST Guidelines 2012-2021. Chest. 2024. PMID: 38458430