Nefrotisk syndrom: udredning og behandling

Sammenfatning

Nefrotisk syndrom defineres hos voksne ved udtalt proteinuri, sædvanligvis mere end 3,5 g pr. døgn eller tilsvarende protein/kreatinin-ratio, ledsaget af hypoalbuminæmi og ofte ødemer og hyperlipidæmi. Syndromet er en manifestation af glomerulær sygdom, ikke en ætiologisk diagnose. Hos voksne kræves sædvanligvis nyrebiopsi, med undtagelse af visse patienter med typisk diabetisk nefropati eller klart anti-PLA2R-positiv membranøs nefropati. Udredningen skal samtidig identificere akut nyreskade, tromboemboli, infektion og sekundære årsager såsom diabetes, systemisk autoimmun sygdom, infektion, malignitet, lægemidler, amyloidose og monoklonal gammopati [1].

Alle patienter har behov for individualiseret understøttende behandling med saltrestriktion, diuretika ved ødemer, blodtrykskontrol og sædvanligvis blokade af renin-angiotensin-systemet. Immunsuppression styres af den underliggende diagnose. Primær minimal change-sygdom og primær fokal segmental glomerulosklerose behandles sædvanligvis med glukokortikoider. Ved membranøs nefropati anvendes risikobaseret behandling med rituximab, cyclophosphamid plus glukokortikoid eller calcineurinhæmmer. Sekundære former behandles primært gennem behandling af grundsygdommen. Profylaktisk antikoagulation skal ikke gives rutinemæssigt, men bør overvejes ved udtalt hypoalbuminæmi, særligt ved membranøs nefropati, efter samtidig vurdering af tromboserisiko og blødningsrisiko.

Børn med typisk debut efter etårsalderen håndteres anderledes. Nyrebiopsi udføres ikke rutinemæssigt før behandling, da ca. 85 til 90 procent opnår remission efter prednisolon og dermed klassificeres som steroidfølsomme. Steroidresistens, atypiske fund, debut i første leveår eller syndromiske træk begrunder nyrebiopsi og genetisk udredning [2].

Baggrund og epidemiologi

Nefrotisk syndrom skyldes skade på den glomerulære filtrationsbarriere med tab af især albumin i urinen. Hos voksne er den årlige incidens omkring 3 tilfælde pr. 100 000 personer, men den reelle forekomst er vanskelig at fastslå, da syndromet optræder ved mange primære og sekundære nyresygdomme [1]. Incidensen af de enkelte primære former, såsom membranøs nefropati, minimal change-sygdom og primær fokal segmental glomerulosklerose, er anslået til samlet omkring 0,6 til 1,2 tilfælde pr. 100 000 voksne pr. år [3].

Hos børn er idiopatisk nefrotisk syndrom den hyppigste glomerulære sygdom. Rapporteret incidens varierer mellem 1,15 og 16,9 pr. 100 000 børn pr. år afhængigt af alder, etnicitet og geografisk region. Omkring 85 til 90 procent er steroidfølsomme, men 70 til 80 procent af disse får mindst ét recidiv [2].

Hyppige årsager

Hos voksne er membranøs nefropati og FSGS hyppige primære årsager. Minimal change-sygdom tegner sig for ca. 10 til 15 procent af uforklaret nefrotisk syndrom hos voksne [4]. Diabetes er en vigtig sekundær årsag. Hos personer over 50 år skal amyloidose og monoklonal gammopati aktivt overvejes.

Patofysiologi af betydning for håndteringen

Skade på podocytter, glomerulær basalmembran eller endotel øger den glomerulære permeabilitet for plasmaproteiner. Proteinuri bidrager i sig selv til tubulær stress, inflammation og interstitiel fibrose. Manglende remission er derfor en stærk prognostisk risikomarkør uanset histologisk diagnose [5].

Ødemdannelsen forklares ikke alene af lavt kolloidosmotisk tryk. Primær renal natriumretention, bl.a. via aktivering af epiteliale natriumkanaler i samlerørene, er vigtig. Det cirkulerende plasmavolumen kan være lavt, normalt eller højt. En patient med generaliserede ødemer kan derfor samtidig have intravaskulær hypovolæmi. Dette har betydning for brugen af diuretika, albumin, RAAS-blokade og intravenøs væske [1].

Hyperkoagulabilitet opstår gennem flere samtidige mekanismer:

• urinært tab af antitrombin og andre antikoagulerende proteiner
• øget hepatisk syntese af fibrinogen og koagulationsfaktorer
• trombocytaktivering
• nedsat fibrinolyse
• hæmokoncentration, inflammation, immobilisering og diuretikabehandling

Infektionsrisikoen øges gennem urinært tab af immunglobuliner og komplementfaktorer, ødemvæske samt immunsuppressiv behandling [5]. Dyslipidæmi skyldes øget produktion og nedsat nedbrydning af ApoB-holdige lipoproteiner. Total- og LDL-kolesterol samt triglycerider kan blive kraftigt forhøjede, særligt ved langvarigt aktivt syndrom [6].

Klinisk billede

Ødemer er den hyppigste manifestation. Tidligt ses ofte periorbitale ødemer om morgenen og underbensødemer senere på dagen. Ved udtalt syndrom kan anasarka, ascites, pleuravæske, skrotalt eller vulvært ødem og hurtig vægtøgning forekomme. Urinen kan være skummende. Træthed, appetitløshed og dyspnø er hyppige, men uspecifikke.

Blodtrykket kan være normalt, forhøjet eller lavt. Ortostatisme, perifer kulde, takykardi, mavesmerter og oliguri tyder på intravaskulær volumenmangel. Samtidig hæmaturi, hurtigt faldende nyrefunktion eller udtalt hypertension tyder på en mere inflammatorisk eller fremskreden glomerulær proces.

Tegn på akut komplikation

Følgende fund kræver hurtig vurdering:

• nyopstået dyspnø, brystsmerter, hæmoptyse eller hypoksæmi, mistænk lungeemboli
• ensidig hævelse af benet, mistænk dyb venetrombose
• flankesmerter, hæmaturi og forværret nyrefunktion, mistænk nyrevenetrombose
• feber, mavesmerter eller peritoneal irritation, mistænk bakteriel peritonitis
• oliguri, hypotension eller hurtigt stigende kreatinin
• hovedpine, fokale neurologiske udfald eller kramper, overvej cerebral venetrombose eller hypertensiv komplikation

Akut nyreskade kan skyldes hypovolæmi, sepsis, nyrevenetrombose, lægemidler, akut interstitiel nefritis eller den underliggende glomerulære sygdom. NSAID og overdreven diurese er hyppige påvirkelige faktorer.

Udredning og diagnostik

Bekræft syndromet

Hos voksne anvendes traditionelt følgende kriterier:

Proteinuri bør kvantificeres med protein/kreatinin-ratio i en repræsentativ urinprøve eller ved døgnurinopsamling. En morgenurinprøve mindsker variationen. Albumin/kreatinin-ratio er anvendelig ved lavere albuminuri, men protein/kreatinin-ratio indfanger også andre proteiner og er ofte mere informativ ved nefrotisk syndrom. Urinstix er egnet til screening og opfølgning, men ikke tilstrækkelig som eneste kvantificering.

Albuminværdien påvirkes af analysemetoden. Bromcresolgrønt kan give højere resultater end bromcresolpurpur-metoder. Serielle værdier bør derfor helst analyseres med samme metode, særligt når albuminniveauet indgår i vurderingen af tromboseprofylakse [2].

Initial laboratorieudredning

Basisudredningen bør omfatte:

• hæmatologiske parametre og differentialtælling
• kreatinin, eGFR, carbamid, natrium, kalium og bikarbonat
• serumalbumin, totalprotein og levertal
• calcium, fosfat og ved behov ioniseret calcium
• fasteglukose eller HbA1c
• lipidprofil
• urinstix, urinsediment og urindyrkning ved symptomer
• kvantificeret proteinuri
• CRP og andre inflammationsmarkører afhængigt af den kliniske problemstilling

Serumkreatinin skal vurderes i forhold til tidligere værdier. Kreatinin kan undervurdere nyrefunktionsnedsættelsen ved lav muskelmasse. Hypoalbuminæmi giver lavt totalcalcium, uden at ioniseret calcium nødvendigvis er lavt.

Ætiologisk udredning hos voksne

Udredningen individualiseres, men ved uforklaret nefrotisk syndrom er følgende ofte begrundet:

• ANA, anti-dsDNA, C3 og C4
• anti-PLA2R
• hepatitis B, hepatitis C og hiv
• serum- og urinelektroforese med immunfiksation
• frie lette kæder i serum med nyrefunktionstilpasset tolkning af ratioen
• ved klinisk mistanke ANCA, kryoglobuliner, anti-GBM og syfilisserologi
• graviditetstest, når det er relevant
• målrettet malignitetsudredning efter alder, symptomer og histologisk eller serologisk profil

Positiv anti-PLA2R-serologi hos en voksen med typisk klinisk billede, bevaret nyrefunktion og uden holdepunkter for sekundær sygdom har høj specificitet for PLA2R-associeret membranøs nefropati. Nyrebiopsi kan da i visse tilfælde undværes, men er nødvendig ved atypisk billede, nedsat nyrefunktion, mistanke om samtidig sygdom eller diagnostisk usikkerhed [1,7].

Ved mistanke om AL-amyloidose skal serum- og urinimmunfiksation kombineres med frie lette kæder. Kombinationen påviser en monoklonal komponent hos omkring 97 procent af patienter med AL-amyloidose. Påvist monoklonal gammopati beviser dog ikke, at amyloiden er af AL-typen. Amyloidproteinet skal typebestemmes i væv, i uklare tilfælde helst med lasermikrodissektion og massespektrometri [8].

Billeddiagnostik

Ultralyd af nyrerne udføres forud for biopsi og ved uklar nyrefunktionsnedsættelse, mistanke om afløbshindring eller asymmetri. Doppler-undersøgelse har begrænset sensitivitet for nyrevenetrombose, men kan være et første trin. Ved stærk klinisk mistanke kræves ofte kontrastforstærket CT eller MR-skanning.

Røntgen af thorax eller ultralyd kan anvendes ved dyspnø og mistanke om pleuravæske. Udredning af tromboemboli følger sædvanlige algoritmer, men D-dimer kan være vanskelig at tolke ved aktiv nyresygdom og inflammation.

Nyrebiopsi

Nyrebiopsi er som regel indiceret hos voksne med nydebuteret uforklaret nefrotisk syndrom, når resultatet kan påvirke behandling eller prognose. Undtagelser kan være:

• typisk langvarig diabetes med retinopati og gradvist tiltagende albuminuri uden atypiske fund
• klart anti-PLA2R-positiv membranøs nefropati med bevaret nyrefunktion og negativ udredning for sekundære årsager
• etableret systemisk amyloidose, hvor adækvat vævsdiagnose og typebestemmelse allerede foreligger
• situationer, hvor biopsirisikoen overstiger den forventede gevinst

Biopsi er særligt påkrævet ved aktivt sediment, hurtigt faldende eGFR, kort diabetesvarighed, fravær af diabetisk retinopati, systemiske symptomer, monoklonal komponent eller mistanke om lægemiddelreaktion.

I en metaanalyse af 118 064 biopsier forekom makroskopisk hæmaturi hos 3,5 procent, transfusionskrævende blødning hos 1,6 procent og intervention for at standse blødning hos 0,3 procent. Risikoen var højere hos indlagte patienter og ved akut nyreskade [9].

Diagnostisk forløb hos voksne

flowchart TD
A["Ødemer eller udtalt proteinuri"] --> B["Kvantificér proteinuri<br>og mål serumalbumin"]
B --> C["Nefrotisk syndrom bekræftet"]
C --> D["Vurder akut nyreskade,<br>infektion og trombose"]
D --> E["Udred sekundære årsager<br>og tag anti-PLA2R"]
E -->|"Klar sekundær årsag"| F["Behandl grundsygdom<br>og giv understøttende behandling"]
E -->|"Ingen klar årsag"| G["Vurder behov for nyrebiopsi"]
G -->|"Biopsi nødvendig"| H["Histologisk diagnose<br>styrer specifik behandling"]
G -->|"Typisk anti-PLA2R-positivt billede"| I["Risikoklassificér<br>membranøs nefropati"]
H --> J["Følg proteinuri,<br>albumin og eGFR"]
I --> J
F --> J

Børn

Hos børn defineres nefrotisk proteinuri som protein/kreatinin-ratio på mindst 200 mg/mmol, mindst 2 mg/mg, proteinuri på mindst 1 000 mg/m² pr. døgn eller mere end 40 mg/m² pr. time. Typisk debut efter etårsalderen, uden makroskopisk hæmaturi, komplementforbrug, vedvarende hypertension, nyrefunktionsnedsættelse eller systemiske symptomer, behandles sædvanligvis uden forudgående nyrebiopsi [2].

Biopsi og genetisk udredning skal overvejes ved:

• kongenit eller infantil debut
• familiær sygdom eller konsanguinitet
• syndromiske eller ekstrarenale fund
• steroidresistens
• makroskopisk hæmaturi eller udtalt vedvarende mikroskopisk hæmaturi
• lavt C3
• vedvarende hypertension
• nedsat eGFR, som ikke forklares af hypovolæmi
• mistanke om sekundært nefrotisk syndrom

Ved steroidresistent nefrotisk syndrom kan en monogen årsag identificeres hos omkring 10 til 30 procent. Sandsynligheden er størst ved tidlig debut, familieanamnese og ekstrarenale manifestationer [10].

Differentialdiagnoser

Ødemer uden nefrotisk syndrom

Udtalt proteinuri uden fuldt udviklet nefrotisk syndrom

Nefrotisk proteinuri er ikke synonymt med nefrotisk syndrom. Ved adaptiv FSGS, fedmerelateret glomerulopati og visse former for IgA-nefropati kan proteinurien overstige 3,5 g pr. døgn uden udtalt hypoalbuminæmi eller ødemer. En sådan diskrepans taler imod en primær podocytopati medieret af en cirkulerende faktor og skal indgå i vurderingen før immunsuppression.

Behandling

Overordnede principper

Behandlingen har fire mål:

1. behandle den underliggende sygdom
2. reducere proteinuri og bevare nyrefunktionen
3. behandle ødemer, hypertension og dyslipidæmi
4. forebygge og hurtigt behandle trombose, infektion og behandlingskomplikationer

Salt, væske og proteinindtag

Natriumindtaget bør sædvanligvis begrænses til ca. 2 g natrium pr. døgn, svarende til omkring 5 g køkkensalt. Strengere restriktion kan forringe ernæringstilstanden og øge risikoen for hypovolæmi. Væskerestriktion er primært nødvendig ved udtalt hypervolæmi, hyponatriæmi eller behandlingsrefraktære ødemer.

Et højt proteinindtag anbefales ikke, da det kan øge det intraglomerulære tryk og proteinurien. Ved bevaret eller moderat nedsat nyrefunktion er omkring 0,8 g protein/kg idealvægt pr. døgn ofte rimeligt, med individualisering ved underernæring, graviditet og dialyse.

Ødembehandling

Lette ødemer behandles med saltrestriktion og peroralt loop-diuretikum. Ved udtalte ødemer kræves ofte højere dosis, intravenøs administration eller kombination med et thiazidlignende diuretikum. Daglig vægt, blodtryk, ortostatiske symptomer, diurese, kreatinin, natrium og kalium skal følges.

Utilstrækkelig effekt kan skyldes:

• fortsat højt natriumindtag
• manglende adhærens
• nedsat gastrointestinal absorption
• lav renal tilførsel af diuretikum
• fremskreden nyrefunktionsnedsættelse
• distal nefrontilpasning
• reel intravaskulær hypovolæmi

Albumininfusion skal ikke gives rutinemæssigt. Kombinationen af albumin og furosemid kan kortvarigt øge urinvolumen, men effekten på natriumudskillelsen er usikker, og evidensen er utilstrækkelig til generelle anbefalinger [11]. Behandlingen kan overvejes under hospitalsovervågning ved svær diuretikaresistent anasarka og meget lavt albuminniveau, særligt hvis kliniske fund tyder på lavt effektivt cirkulerende volumen. Risiciene er lungeødem, hypertension og overdreven diurese. Studier har ofte anvendt 25 til 50 g albumin efterfulgt af 40 til 80 mg intravenøs furosemid, men responsen varierer betydeligt [12].

RAAS-blokade og blodtryk

ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorblokkere reducerer det intraglomerulære tryk og proteinurien. Dosis titreres mod den højeste tolererede og godkendte dosis. Kreatinin og kalium kontrolleres før opstart og efter dosisændring. En mindre kreatininstigning kan accepteres, men en udtalt stigning kræver vurdering af hypovolæmi, nyrearteriestenose, NSAID-brug og samtidig diuretikabehandling.

ACE-hæmmere og angiotensinreceptorblokkere må ikke kombineres. De skal pauseres ved akut nyreskade, udtalt hypovolæmi, svær hyperkaliæmi eller igangværende store gastrointestinale væsketab og er kontraindicerede under graviditet. Hos børn med steroidresistent sygdom kan RAAS-blokade reducere proteinurien med omkring 30 procent [10].

SGLT2-hæmmere har nyrebeskyttende effekt ved kronisk nyresygdom med albuminuri, men erfaringen ved aktivt, udtalt nefrotisk syndrom er mere begrænset. De kan overvejes, når eGFR, diabetesstatus og grundsygdom tillader det. Vær opmærksom på volumenmangel, genital infektion og risiko for ketoacidose.

Trombose

Venøs tromboemboli forekommer hos omkring 10 procent af voksne med primært nefrotisk syndrom, men risikoen varierer betydeligt mellem ætiologierne og er størst ved membranøs nefropati [13]. Ved symptomgivende trombose gives fuld antikoagulationsbehandling efter sædvanlig praksis, ofte så længe nefrosen er aktiv og mindst i den normale behandlingsperiode for den aktuelle trombose.

Profylaktisk antikoagulation skal individualiseres. Faktorer, der taler for profylakse, er:

• membranøs nefropati
• serumalbumin omkring 20 til 25 g/L eller lavere, afhængigt af analysemetoden
• meget udtalt proteinuri
• tidligere tromboemboli eller kendt trombofili
• immobilisering, fedme, cancer, hjertesvigt eller nylig kirurgi

Blødningsrisiko, nyrefunktion, faldrisiko, trombocytopeni, tidligere blødning og planlagt biopsi skal indgå i vurderingen. Evidensen er overvejende observationel. En metaanalyse af fem kohortestudier omfattende 414 voksne fandt lav incidens af venøs tromboemboli under profylakse, men 2,3 procent større blødninger, uden sikker nettogevinst sammenlignet med ingen profylakse [13]. Beslutningen bør træffes sammen med nefrolog og revurderes, når albuminniveauet stiger.

Dyslipidæmi

Lipidprofil kontrolleres efter diagnosen. Dyslipidæmien bedres ofte, når proteinurien går i remission. Statinbehandling bør følge patientens samlede kardiovaskulære risiko og nyrefunktion. Langvarigt nefrotisk syndrom, diabetes, kronisk nyresygdom eller etableret karsygdom styrker indikationen. Evidensen for, at statiner specifikt forbedrer kliniske udfald ved nefrotisk syndrom, er begrænset, men tilstanden er forbundet med øget risiko for myokardieinfarkt og koronar død [6].

Infektioner og vaccination

Feber og mavesmerter skal vurderes hurtigt. Spontan bakteriel peritonitis er særligt vigtig hos børn med ascites. Pneumokokker og andre kapselbærende bakterier er betydningsfulde patogener. Bloddyrkning, urindyrkning og ved ascites diagnostisk paracentese bør overvejes før antibiotika, når det ikke forsinker behandlingen.

Vaccinationsstatus skal gennemgås før immunsuppression. Influenza-, pneumokok- og covid-19-vaccination er sædvanligvis begrundet i henhold til nationale anbefalinger for risikogrupper. Børn med nefrotisk syndrom kan sædvanligvis udvikle beskyttende antistofrespons på pneumokokvaccine også under igangværende steroidbehandling, selv om evidensen for kliniske effekter på infektioner er begrænset [14]. Levende vacciner skal undgås under betydelig immunsuppression og i en passende periode efter B-celledepleterende behandling. Svenske vaccinationsprogrammer og intervaller skal følges, da internationale anbefalinger ikke altid svarer til svensk praksis.

Ætiologisk behandling hos voksne

Minimal change-sygdom

Førstevalgsbehandling er prednisolon 1 mg/kg én gang dagligt, højst 80 mg pr. døgn, eller 2 mg/kg hver anden dag, højst 120 mg. Høj dosis gives, indtil remission er opnået, dog sædvanligvis højst 16 uger, efterfulgt af langsom nedtrapning. Voksne responderer langsommere end børn, og mere end halvdelen får recidiv [3].

Evidensgrundlaget er svagere end den etablerede kliniske praksis. En Cochrane-oversigt identificerede kun små studier. Calcineurinhæmmer med lavdosis prednisolon gav omtrent samme remissionsrate som højdosis prednisolon og mindre fedme og akne, men langtidseffekten er usikker [15].

Ved hyppige recidiver, steroidafhængighed eller betydelig steroidtoksicitet kan rituximab, cyclophosphamid, calcineurinhæmmer eller mycophenolat anvendes. Valget styres af komorbiditet, ønske om fertilitet, tidligere toksicitet og lokale behandlingsrutiner. Steroidresistens skal give anledning til revurdering af biopsi, lægemiddeleksponering og mulig FSGS.

Primær FSGS

FSGS er et histologisk mønster, ikke en ensartet sygdom. Immunsuppression er kun indiceret ved sandsynlig primær FSGS med fuldt udviklet nefrotisk syndrom og diffus fodprocesudslettelse. Sekundær eller genetisk FSGS behandles med understøttende behandling og behandling af årsagen, ikke med rutinemæssig immunsuppression.

Primær FSGS behandles sædvanligvis med prednisolon 1 mg/kg pr. døgn, højst 80 mg, i op til 16 uger før klassifikation som steroidresistent, medmindre toksicitet kræver tidligere skift. Ved steroidresistens eller kontraindikation mod glukokortikoider anvendes ciclosporin eller tacrolimus. I randomiserede studier af overvejende steroidresistent sygdom øgede ciclosporin sandsynligheden for komplet eller partiel remission, men evidensgrundlaget var lille, og effekten på nyresvigt er usikker [16].

Genetisk udredning bør overvejes ved tidlig debut, familiær sygdom, syndromiske træk, behandlingsresistens eller forud for transplantation. Et genetisk fund kan forhindre langvarig ineffektiv immunsuppression.

Membranøs nefropati

Alle patienter får understøttende behandling. Immunsuppression baseres på risikoen for progressiv nyreskade, ikke alene på tilstedeværelsen af nefrotisk proteinuri. Lav risiko taler for observation i tre til seks måneder med optimeret understøttende behandling. Faldende eGFR, vedvarende høj proteinuri, høj eller stigende anti-PLA2R-titer og alvorlige nefrotiske komplikationer taler for tidligere immunsuppression [7].

Rituximab er et førstevalg ved moderat eller høj risiko. I MENTOR-studiet blev der givet 1 000 mg dag 1 og 15, med gentagelse efter seks måneder ved partielt respons. Ved 24 måneder var 60 procent i komplet eller partiel remission mod 20 procent efter ciclosporin. Rituximab gav også hurtigere og mere varigt fald i anti-PLA2R [17].

Cyclophosphamid plus glukokortikoid foretrækkes ofte ved meget høj risiko, hurtigt faldende nyrefunktion eller livstruende komplikationer. I RI-CYCLO sås ingen sikker forskel mellem rituximab og en seks måneder lang cyklisk behandling med glukokortikoid og cyclophosphamid, men studiet var lille og tænkt som pilotstudie [18]. Calcineurinhæmmere kan hurtigt reducere proteinurien, men medfører høj recidivrisiko efter seponering og bør ikke være førstevalg som monoterapi ved høj risiko [7].

Anti-PLA2R følges sædvanligvis hver tredje til sjette måned. Immunologisk remission går ofte forud for klinisk remission med flere måneder. Vedvarende proteinuri efter at antistofferne er forsvundet betyder derfor ikke automatisk behandlingssvigt.

Sekundært nefrotisk syndrom

Ved diabetes optimeres glukosekontrol, blodtryk, RAAS-blokade og relevant nyrebeskyttende behandling. Ved lupusnefritis, vaskulitis, infektion eller malignitet følges sygdomsspecifikke protokoller. Potentielt udløsende lægemidler seponeres.

Ved AL-amyloidose eller anden monoklonal nyresygdom rettes behandlingen mod plasmacelle- eller B-celleklonen i samarbejde med hæmatolog. Ved AA-amyloidose er effektiv kontrol af den inflammatoriske grundsygdom afgørende. Fejlagtig amyloidtypebestemmelse kan føre til ineffektiv og potentielt skadelig behandling [8].

Lægemiddeldoser

Doserne nedenfor vedrører anvendte internationale regimer. Tilpasning er nødvendig efter nyrefunktion, kropsvægt, alder, infektionsrisiko og svensk produktinformation.

Børn med idiopatisk nefrotisk syndrom

Første episode behandles med prednisolon efter et otte eller tolv uger langt regime. Længere initial behandling har ikke vist at reducere recidivrisikoen. I studier var hypertension, psykiske eller adfærdsmæssige symptomer, cushingoide træk og infektioner hyppige steroidbivirkninger [2].

Komplet remission defineres sædvanligvis som protein/kreatinin-ratio på højst 20 mg/mmol eller negativ til spor af protein på urinstix ved mindst tre på hinanden følgende målinger. Manglende komplet remission efter fire uger efterfølges af en to uger lang bekræftelsesperiode. Manglende remission efter i alt seks uger bekræfter steroidresistens og skal føre til nyrebiopsi og genetisk udredning [10].

Ved steroidresistent sygdom uden monogen årsag anvendes ciclosporin eller tacrolimus som førstevalgs immunsuppression. Hvis mindst partiel remission ikke opnås efter seks måneder, bør calcineurinhæmmeren seponeres. Ved monogen sygdom, som ikke forventes at respondere, skal immunsuppression seponeres [10].

Opfølgning og prognose

Kontrolparametre

Under aktiv sygdom følges:

• kropsvægt, ødemgrad og blodtryk
• ortostatiske symptomer og klinisk volumenstatus
• kreatinin, eGFR, natrium og kalium
• serumalbumin
• protein/kreatinin-ratio eller døgnproteinuri
• lipider med længere intervaller
• symptomer på infektion og trombose
• toksicitet af immunsuppressive lægemidler

Efter opstart eller dosisøgning af RAAS-blokade eller diuretika kontrolleres kreatinin og elektrolytter sædvanligvis inden for en til to uger, tidligere ved fremskreden nyresygdom eller volumenrisiko. Under behandling med calcineurinhæmmere følges dalkoncentration, kreatinin, blodtryk, kalium, magnesium, glukose og neurologiske bivirkninger. Ved uforklaret fald i eGFR under langvarig behandling kan fornyet biopsi være nødvendig for at skelne sygdomsprogression fra lægemiddeltoksicitet.

Efter rituximab skal infektioner, hæmatologiske parametre og immunglobuliner følges ud fra risiko og gentagne serier. Hepatitis B skal udelukkes før behandling. Klinisk respons vurderes ikke alene ud fra B-celleniveauer, da sammenhængen mellem perifer B-celledepletion, remission og recidiv er ufuldstændig [19].

Remission

Definitionerne varierer mellem diagnoser og studier, men hos voksne anvendes ofte:

Partiel remission er klinisk betydningsfuld og forbundet med bedre nyreprognose, særligt ved FSGS. Ved membranøs nefropati kan klinisk respons lade vente på sig efter immunologisk remission.

Prognose efter ætiologi

Minimal change-sygdom har som regel god nyreprognose, når remission opnås, men recidiver og steroidtoksicitet er hyppige. FSGS har dårligere prognose. Omkring halvdelen af voksne kan udvikle nyresvigt på lang sigt, særligt ved vedvarende nefrotisk proteinuri, mens komplet eller partiel remission forbedrer prognosen betydeligt [16].

Ved membranøs nefropati opnår omkring en tredjedel spontan remission uden immunsuppression. Høj proteinuri, nedsat eGFR og høj anti-PLA2R-titer indebærer dårligere prognose. Med moderne risikotilpasset behandling udvikler en betydeligt mindre andel terminal nyresvigt end i ældre ubehandlede kohorter [20].

Steroidfølsomt nefrotisk syndrom hos børn påvirker sædvanligvis ikke den langsigtede nyrefunktion, men recidiver og behandlingsbivirkninger kan medføre betydelig morbiditet. Omkring 10 til 30 procent har fortsat recidiver i ung voksenalder. Steroidresistent, genetisk eller multiresistent sygdom har betydeligt større risiko for kronisk nyresygdom og nyresvigt [21].

Kilder

1. Wendt R et al. An Updated Comprehensive Review on Diseases Associated with Nephrotic Syndromes. Biomedicines 2024. PMID: 39457572
2. Trautmann A et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology 2023. PMID: 36269406
3. Königshausen E, Sellin L. Recent Treatment Advances and New Trials in Adult Nephrotic Syndrome. BioMed Research International 2017. PMID: 28553650
4. Kodner C. Diagnosis and Management of Nephrotic Syndrome in Adults. American Family Physician 2016. PMID: 26977832
5. Ponticelli C, Moroni G. Nephrotic syndrome: pathophysiology and consequences. Journal of Nephrology 2023. PMID: 37466816
6. Agrawal S et al. Dyslipidaemia in nephrotic syndrome: mechanisms and treatment. Nature Reviews Nephrology 2018. PMID: 29176657
7. Ronco P et al. Advances in Membranous Nephropathy. Journal of Clinical Medicine 2021. PMID: 33562791
8. Feitosa VA et al. Renal amyloidosis: a new time for a complete diagnosis. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2022. PMID: 36197414
9. Poggio ED et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Native Kidney Biopsy Complications. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2020. PMID: 33060160
10. Trautmann A et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology 2020. PMID: 32382828
11. Hedin E et al. Furosemide and albumin for the treatment of nephrotic edema: a systematic review. Pediatric Nephrology 2022. PMID: 35239032
12. Duffy M et al. Albumin and Furosemide Combination for Management of Edema in Nephrotic Syndrome: A Review of Clinical Studies. Cells 2015. PMID: 26457719
13. De Pascali F et al. Efficacy and safety of prophylactic anticoagulation in patients with primary nephrotic syndrome: a systematic review and meta-analysis. Internal Medicine Journal 2024. PMID: 37713623
14. Goonewardene ST et al. Safety and Efficacy of Pneumococcal Vaccination in Pediatric Nephrotic Syndrome. Frontiers in Pediatrics 2019. PMID: 31456997
15. Azukaitis K et al. Interventions for minimal change disease in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35230699
16. Hodson EM et al. Interventions for focal segmental glomerulosclerosis in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35224732
17. Fervenza FC et al. Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy. New England Journal of Medicine 2019. PMID: 31269364
18. Scolari F et al. Rituximab or Cyclophosphamide in the Treatment of Membranous Nephropathy: The RI-CYCLO Randomized Trial. Journal of the American Society of Nephrology 2021. PMID: 33649098
19. Del Vecchio L et al. Rituximab Therapy for Adults with Nephrotic Syndromes: Standard Schedules or B Cell-Targeted Therapy? Journal of Clinical Medicine 2021. PMID: 34945143
20. Couser WG. Primary Membranous Nephropathy. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2017. PMID: 28550082
21. Vivarelli M et al. Childhood nephrotic syndrome. Lancet 2023. PMID: 37659779