Hypothyreose

Sammenfatning

Hypothyreose betyder utilstrækkelig tilførsel af thyroideahormon til kroppens væv. Primær hypothyreose skyldes sygdom eller behandling, der påvirker skjoldbruskkirtlen, og er langt den hyppigste form. Central hypothyreose skyldes sygdom i hypofysen eller hypothalamus.

Diagnosen er primært biokemisk:

Symptomerne er ofte uspecifikke. Hyppige gener er træthed, kuldskærhed, obstipation, tør hud, kognitiv langsomhed, nedtrykthed, muskelsmerter og en vis vægtøgning. Diagnosen bør derfor ikke stilles alene ud fra symptomer eller tilstedeværelse af thyroideaantistoffer.

Levothyroxin er førstevalgsbehandling ved manifest primær hypothyreose. Dosis tilpasses efter alder, legemsvægt, resterende thyroideafunktion, graviditet, hjertesygdom og behandlingsmål. TSH kontrolleres sædvanligvis 6 til 8 uger efter opstart eller dosisændring. Når en stabil dosis er opnået, er kontrol én gang om året sædvanligvis tilstrækkelig.

Subklinisk hypothyreose bør bekræftes med en ny prøve, før behandling overvejes. Gevinsten ved behandling er lille for de fleste ikke-gravide voksne med let TSH-forhøjelse og normalt frit T4. Behandling overvejes især ved gentaget TSH på mindst 10 mIE/L, graviditet eller graviditetsønske, tydelige symptomer hos yngre, struma, positiv TPO-antistoftest eller høj risiko for progression.

Kombination af levothyroxin og liothyronin er ikke rutinebehandling. Randomiserede studier har ikke vist nogen konsistent forbedring af livskvalitet, depressive symptomer, lipider eller hjertefrekvens sammenlignet med levothyroxin alene. Et tidsbegrænset, speciallægeledet forsøg kan undtagelsesvis overvejes, efter at andre årsager til vedvarende symptomer er udredt.

Mistanke om central hypothyreose, graviditet, svær hjertesygdom, udtalte symptomer med almenpåvirkning, behandlingsresistens eller mistanke om myksødemkoma begrunder hurtig speciallægevurdering.

Baggrund og epidemiologi

Definition

Hypothyreose er en klinisk og biokemisk tilstand med utilstrækkelig thyroideahormonvirkning. T4 fungerer i vid udstrækning som prohormon og omdannes intracellulært til det mere aktive T3 via dejodinaser. Thyroideahormoner påvirker blandt andet basalstofskifte, varmeproduktion, hjertefunktion, lipidomsætning, gastrointestinal motilitet, neuromuskulær funktion og centralnervesystemet.

Tilstanden spænder fra helt asymptomatisk subklinisk hypothyreose til manifest hormonmangel og i sjældne tilfælde livstruende myksødemkoma. Symptomernes intensitet korrelerer kun ufuldstændigt med TSH og frit T4. Diagnosen må derfor bygge på laboratorieprøver i en klinisk sammenhæng [1].

Forekomst

Hypothyreose er en af de hyppigste endokrine sygdomme. Forekomsten varierer med befolkningens alder, køn, jodindtag, diagnostiske grænser og andelen af personer, der allerede er i behandling. I en metaanalyse af europæiske befolkningsstudier var den samlede prævalens af diagnosticeret og udiagnosticeret hypothyreose ca. 3 procent. Udiagnosticeret hypothyreose blev anslået at forekomme hos omkring 5 procent, men hovedparten af disse tilfælde var subkliniske. Incidensen blev anslået til omkring 226 tilfælde pr. 100 000 personer pr. år [2].

Hypothyreose er betydeligt hyppigere hos kvinder, og prævalensen stiger med alderen. Let TSH-forhøjelse er særlig hyppig hos ældre. Da den øvre del af TSH-fordelingen forskydes opad med alderen, kan anvendelse af samme referenceinterval for alle aldre bidrage til overdiagnostik og overbehandling.

Årsager

Primær hypothyreose

Kronisk autoimmun thyreoiditis, sædvanligvis kaldet Hashimotos thyreoiditis, er den hyppigste årsag i områder med tilstrækkeligt jodindtag. Tilstanden er kendetegnet ved lymfocytær inflammation, progressiv destruktion af thyroideafolliklerne og ofte antistoffer mod thyreoperoxidase eller thyreoglobulin. Genetisk disposition samvirker med miljøfaktorer og immunologisk regulering [3].

Andre årsager er:

• Total eller partiel thyreoidektomi.
• Radiojodbehandling.
• Ekstern strålebehandling mod halsregionen.
• Udtalt jodmangel eller et meget højt jodindtag.
• Lægemidler, især amiodaron, lithium, interferon og visse tyrosinkinasehæmmere.
• Immunterapi med immuncheckpointhæmmere.
• Destruktiv thyreoiditis efter en forbigående thyreotoksisk fase.
• Infiltrative sygdomme.
• Medfødt forstyrrelse af skjoldbruskkirtlens udvikling eller hormonsyntese.

Amiodaron indeholder meget jod og påvirker flere trin i thyroideahormonernes metabolisme. En systematisk oversigt over 29 studier med godt 14 000 personer anslog prævalensen af amiodaroninduceret hypothyreose til 14 procent [4]. Manifest amiodaroninduceret hypothyreose behandles med levothyroxin, og det er ikke altid nødvendigt at seponere amiodaron. Beslutningen bør træffes ud fra den kardiologiske indikation og i samråd med kardiolog [5].

Immuncheckpointhæmmere kan forårsage en destruktiv thyreoiditis, som ofte begynder med en kort thyreotoksisk fase og derefter går over i hypothyreose. Hypothyreosen bliver ofte permanent. TSH og frit T4 bør kontrolleres før behandlingsstart og regelmæssigt under behandlingen. Lavt frit T4 sammen med lavt eller inadækvat normalt TSH kan i denne sammenhæng også skyldes hypofysitis og central hypothyreose [6].

Central hypothyreose

Central hypothyreose skyldes utilstrækkelig stimulation af skjoldbruskkirtlen fra hypofysen eller hypothalamus. Årsager omfatter:

• Hypofysetumor eller anden sellær proces.
• Kirurgi eller strålebehandling i hypofyseregionen.
• Hypofysitis, herunder immunterapiudløst hypofysitis.
• Traumatisk hjerneskade.
• Infiltrativ sygdom.
• Hypofyseinfarkt eller apopleksi.
• Medfødte og genetiske tilstande.

Central hypothyreose er sjælden, men klinisk vigtig, fordi et normalt TSH ikke udelukker diagnosen. TSH kan være lavt, normalt eller let forhøjet, selv om frit T4 er nedsat.

Forbigående hypothyreose

Forbigående hypothyreose kan forekomme efter subakut thyreoiditis, postpartum thyreoiditis, stille thyreoiditis eller lægemiddelinduceret destruktiv thyreoiditis. Behovet for fortsat behandling bør derfor revurderes, når ætiologien taler for et forbigående forløb.

Risikogrupper

Prøvetagning bør især overvejes ved:

• Symptomer eller kliniske fund forenelige med hypothyreose.
• Anden autoimmun sygdom, eksempelvis type 1-diabetes, cøliaki, Addisons sygdom, autoimmun gastritis eller vitiligo.
• Arvelig disposition for autoimmun thyroideasygdom.
• Tidligere thyroideakirurgi, radiojodbehandling eller strålebehandling mod halsen.
• Behandling med amiodaron, lithium eller immuncheckpointhæmmere.
• Struma.
• Infertilitet, menstruationsforstyrrelse eller graviditetsplanlægning.
• Hyperprolaktinæmi.
• Uforklaret hyponatriæmi, makrocytose, anæmi, hyperlipidæmi eller forhøjet kreatinkinase.
• Hypofyse- eller hypothalamussygdom.
• Downs syndrom eller Turners syndrom.

Generel screening af alle asymptomatiske voksne har ikke entydig videnskabelig støtte. Målrettet prøvetagning ud fra symptomer og risikofaktorer er mere veletableret.

Patofysiologi

Ved primær hypothyreose falder skjoldbruskkirtlens produktion af T4 og T3. Hypofysen reagerer med øget TSH-sekretion. Da sammenhængen mellem frit T4 og TSH er logaritmisk, kan et lille fald i frit T4 give en tydelig stigning i TSH. TSH er derfor et følsomt mål ved primær hypothyreose.

Ved central hypothyreose er TSH-signalet utilstrækkeligt eller biologisk mindre aktivt. TSH kan da ligge inden for laboratoriets referenceinterval trods en klinisk betydningsfuld T4-mangel. Frit T4 er derfor den vigtigste prøve både til diagnose og dosisstyring ved central hypothyreose [7].

Ubehandlet manifest hypothyreose kan medføre:

• Øget systemisk karmodstand og nedsat minutvolumen.
• Bradykardi og diastolisk dysfunktion.
• Forhøjet LDL-kolesterol og triglycerider.
• Nedsat gastrointestinal motilitet.
• Nedsat renal gennemblødning og undertiden hyponatriæmi.
• Neuromuskulær dysfunktion og forhøjet kreatinkinase.
• Menstruationsforstyrrelse, anovulation og nedsat fertilitet.
• Kognitiv og affektiv påvirkning.

Hypothyreose er associeret med depression, men sammenhængen er svagere, end det undertiden antages. I en metaanalyse med 348 014 deltagere var oddsratioen for klinisk depression 1,30. Sammenhængen var tydeligere ved manifest end ved subklinisk hypothyreose [8].

Manifest hypothyreose er også associeret med en ugunstig kardiovaskulær risikoprofil gennem påvirkning af lipider, blodtryk, endotel, inflammation og insulinresistens [9]. Observationelle data viser sammenhæng med dårligere prognose ved hjertesvigt, men påvirkningen fra komorbiditet og sygdomsgrad gør kausaliteten usikker [10].

Klinisk billede

Hyppige symptomer

Symptomerne udvikles ofte langsomt og er uspecifikke. De hyppigste er:

• Træthed og øget søvnbehov.
• Kuldskærhed.
• Tør hud.
• Obstipation.
• Koncentrationsbesvær og langsommere tankevirksomhed.
• Nedtrykthed.
• Muskelsmerter, muskelkramper eller svaghed.
• Ledsmerter.
• Hæshed.
• Hårtab eller skørt hår.
• Menstruationsforstyrrelse eller kraftige menstruationer.
• Nedsat libido.
• Vægtøgning.
• Paræstesier, undertiden karpaltunnelsyndrom.

Vægtøgningen er oftest moderat og skyldes delvis væskeretention. Udtalt fedme forklares sjældent alene af hypothyreose. Efter thyreoidektomi har en metaanalyse vist en gennemsnitlig vægtøgning på ca. 2 kg, med stor variation mellem studier og større vægtøgning hos personer opereret for hyperthyreose [11].

Kliniske fund

Mulige fund er:

• Tør, kold eller grov hud.
• Periorbital hævelse.
• Bradykardi.
• Langsomme senereflekser med forsinket relaksation.
• Langsom tale eller hæs stemme.
• Diffus struma eller atrofisk skjoldbruskkirtel.
• Non-pitting ødem ved udtalt myksødem.
• Hypotermi ved svær sygdom.
• Kognitiv påvirkning.
• Pleura- eller perikardievæske ved udtalt hypothyreose.

Fravær af typiske objektive fund udelukker ikke hypothyreose. Hos ældre kan symptombilledet være domineret af kognitiv svækkelse, depression, faldtendens, obstipation, hjertesvigt eller funktionstab.

Neuropsykiatriske manifestationer

Hypothyreose kan bidrage til nedtrykthed, kognitiv langsomhed og hukommelsesbesvær. Svær ubehandlet hypothyreose kan i sjældne tilfælde give psykose. En systematisk gennemgang af rapporterede tilfælde af myksødempsykose viste, at vrangforestillinger og hallucinationer var hyppige, mens klassiske somatiske hypothyreosesymptomer kunne mangle. Over 90 procent kom sig efter behandling, ofte med levothyroxin og kortvarig antipsykotisk behandling [12].

Bevægeforstyrrelser er sjældne, men hypothyreose kan være associeret med blandt andet parkinsonisme, tremor, myoklonus og ataksi. Et samtidigt fund betyder dog ikke automatisk en kausal sammenhæng [13].

Myksødemkoma

Myksødemkoma er en sjælden, livstruende manifestation af svær hypothyreose. Patienten behøver ikke være komatøs. Mistænk tilstanden ved kombinationer af:

• Nedsat bevidsthedsniveau.
• Hypotermi.
• Bradykardi.
• Hypoventilation.
• Hypotension.
• Hyponatriæmi.
• Hypoglykæmi.
• Udløsende infektion, kuldeeksponering, sederende lægemidler, apopleksi, traume eller myokardieinfarkt.

Tilstanden kræver øjeblikkelig indlæggelse, intensiv overvågning, intravenøs thyroideahormonbehandling, empirisk glukokortikoidbehandling, indtil binyrebarkinsufficiens er udelukket, samt behandling af den udløsende årsag. Aktiv hurtig opvarmning bør undgås, da perifer vasodilatation kan forværre kredsløbet.

Differentialdiagnoser

Symptomerne ved hypothyreose overlapper med mange almindelige tilstande. Et forhøjet TSH bør desuden vurderes ud fra frit T4, prøvetagningssituation, lægemidler og eventuel forbigående sygdom.

Ved akut svær sygdom kan T3 falde tidligt, og TSH samt frit T4 kan ændre sig på en måde, der ikke svarer til primær thyroideasygdom. Thyroideaprøver bør derfor ikke tages rutinemæssigt under indlæggelse uden klinisk problemstilling. Hvis prøvetagning alligevel viser en moderat afvigelse, bør den ofte gentages efter rekonvalescens.

Biotin i kosttilskud kan interferere med visse immunologiske analysemetoder. Også heterofile antistoffer, autoantistoffer mod analytter og andre laboratorieproblemer kan give misvisende resultater. Mistænk interferens, når laboratorieværdierne indbyrdes er modstridende eller ikke stemmer med klinikken. Kontakt da laboratoriet og overvej analyse med en anden metode [14].

Udredning

Anamnese

Spørg til:

• Symptomernes debut, varighed og udvikling.
• Tidligere thyroideasygdom, operation, radiojod eller strålebehandling.
• Graviditet, postpartumperiode og graviditetsønske.
• Autoimmune sygdomme hos patienten og i familien.
• Hovedpine, synspåvirkning, amenoré, galaktoré eller andre tegn på hypofysesygdom.
• Lægemidler, især amiodaron, lithium, tyrosinkinasehæmmere og immunterapi.
• Kosttilskud, især biotin, jern, calcium og algeprodukter.
• Alkohol, søvn, vægtændring og psykisk helbred.
• Adhærens og indtagelsesmåde hos allerede behandlet patient.
• Gastrointestinale symptomer, der kan tale for cøliaki, gastritis eller anden malabsorption.

Objektiv undersøgelse

Undersøg:

• Almentilstand, temperatur, puls og blodtryk.
• Skjoldbruskkirtlens størrelse, konsistens, ømhed og nodularitet.
• Hud, hår, ødem og periorbital hævelse.
• Hjerte og lunger.
• Senereflekser, muskelkraft og neurologisk status.
• Tegn på anden autoimmun sygdom.
• Synsfelter og kranienerver ved mistanke om hypofyseproces.

Basale laboratorieprøver

Førstevalgsprøver er:

1. TSH.
2. Frit T4, hvis TSH er afvigende, eller hvis central hypothyreose mistænkes.

Ved tydelig mistanke om hypofyse- eller hypothalamussygdom skal både TSH og frit T4 rekvireres med det samme. TSH alene er ikke tilstrækkeligt.

T3 eller frit T3 er normalt ikke nødvendigt ved udredning af hypothyreose. T3 kan ligge inden for referenceintervallet længe og er derfor en mindre følsom prøve.

TPO-antistoffer

TPO-antistoffer bør analyseres én gang ved nyopdaget primær hypothyreose eller gentaget subklinisk hypothyreose, når ætiologien er uklar. En positiv prøve understøtter autoimmun thyreoiditis og indebærer højere risiko for progression fra subklinisk til manifest hypothyreose.

Antistofniveauet anvendes ikke til at styre levothyroxindosis og behøver ikke at følges over tid. Positive TPO-antistoffer med normalt TSH og frit T4 er ikke i sig selv en indikation for levothyroxin.

Supplerende prøver

Supplerende prøvetagning styres af klinikken og kan omfatte:

• Hæmatologi og ferritin.
• Natrium, kalium og kreatinin.
• Levertal.
• Lipidprofil.
• Kreatinkinase ved muskelsymptomer.
• Glukose eller HbA1c.
• Vitamin B12 og folat.
• Transglutaminaseantistoffer ved mistænkt cøliaki eller uventet højt levothyroxinbehov.
• Morgenkortisol ved mistænkt central hypothyreose eller binyrebarkinsufficiens.
• Prolaktin, gonadotropiner, kønshormoner og IGF-1 ved mistænkt hypofyseinsufficiens.

Gentagen prøvetagning

Et enkeltstående let forhøjet TSH med normalt frit T4 bør som regel ikke føre direkte til livslang behandling. Gentag TSH og frit T4 efter ca. 2 til 3 måneder, gerne sammen med TPO-antistoffer, hvis disse ikke allerede er analyseret.

Tidligere prøvetagning kan være nødvendig ved:

• Graviditet eller graviditetsplanlægning.
• TSH på mindst 10 mIE/L.
• Faldende frit T4.
• Udtalte symptomer.
• Børn eller unge.
• Mistanke om lægemiddelinduceret hurtig ændring.
• Hypofyse- eller binyrebarksygdom.

Billeddiagnostik

Ultralyd af skjoldbruskkirtlen er ikke rutinemæssigt nødvendig for at diagnosticere hypothyreose eller Hashimotos thyreoiditis. Ultralyd er indiceret ved palpabel knude, asymmetri, struma, kompressionssymptomer eller anden strukturel problemstilling.

Ved mistænkt central hypothyreose bør de øvrige hypofyseakser vurderes, og MR-skanning af hypofyseregionen overvejes. Diagnostik og behandling bør sædvanligvis foregå i samråd med endokrinolog [7].

Diagnostiske kriterier

Manifest primær hypothyreose

Diagnosen stilles ved forhøjet TSH og nedsat frit T4. Ved meget udtalt afvigelse, typisk klinik eller kendt definitiv årsag kan behandling indledes straks. Ved uventet prøvemønster bør analysen verificeres og interferens overvejes.

Subklinisk hypothyreose

Subklinisk hypothyreose defineres som TSH over metodens referenceinterval med frit T4 inden for referenceintervallet. Diagnosen bør sædvanligvis bekræftes med mindst to prøvetagninger, da let TSH-forhøjelse ofte normaliseres spontant [15].

Sværhedsgraden kan i praksis inddeles i:

• Let subklinisk hypothyreose, TSH over referencegrænsen, men under 10 mIE/L.
• Udtalt subklinisk hypothyreose, TSH på mindst 10 mIE/L.

Inddelingen er klinisk anvendelig, men ikke absolut. Alder, graviditet, symptomer, hjertesygdom, antistoffer og laboratoriets metodespecifikke referenceinterval må indgå i vurderingen.

Central hypothyreose

Central hypothyreose mistænkes ved nedsat frit T4 sammen med lavt, normalt eller kun let forhøjet TSH. Diagnosen kræver, at andre forklaringer på lavt frit T4 vurderes, især akut svær sygdom, lægemidler og analytisk interferens.

Før levothyroxin opstartes, skal samtidig kortisolmangel udelukkes eller behandles. Thyroideahormon kan ellers øge kortisolomsætningen og udløse binyrebarkkrise. TSH kan ikke anvendes til dosisstyring ved central hypothyreose. Behandlingen monitoreres primært med frit T4 og klinisk vurdering [7].

Euthyroid autoimmunitet

Positive TPO-antistoffer med normalt TSH og frit T4 betyder autoimmun thyroideasygdom eller øget risiko for fremtidig hypothyreose, men ikke aktuel hypothyreose. Patienten skal ikke diagnosticeres som hypothyroid alene på grund af antistoffund.

Behandling

Behandlingsmål

Målene er at:

• Normalisere hormonmanglen.
• Lindre symptomer, der faktisk skyldes hypothyreose.
• Normalisere TSH ved primær hypothyreose.
• Undgå overbehandling.
• Mindske metaboliske og obstetriske komplikationer.
• Give patienten et enkelt og holdbart doseringsskema.

Levothyroxin

Levothyroxin er førstevalgsbehandling og international standard. Det har lang halveringstid og kan tages én gang dagligt. Alternative præparater har ikke vist en konsistent overlegen klinisk effekt [16].

Startdosis

Hos yngre og i øvrigt raske voksne med udtalt manifest hypothyreose eller uden resterende thyroideafunktion kan en fuld substitutionsdosis på omkring 1,6 mikrogram pr. kg legemsvægt pr. døgn anvendes som udgangspunkt. Ved fedme er dosisbehovet tættere relateret til fedtfri masse end til faktisk legemsvægt, hvilket betyder, at dosering strengt efter total legemsvægt kan give overbehandling.

Lavere startdosis og langsommere titrering anvendes ved:

• Høj alder.
• Iskæmisk hjertesygdom.
• Hjertesvigt eller betydende arytmi.
• Langvarig svær hypothyreose.
• Let eller subklinisk hypothyreose.

Ved kendt koronararteriesygdom anvendes ofte 12,5 til 25 mikrogram dagligt som startdosis med forsigtig optrapning. Hos ældre uden udtalt hjertesygdom kan 25 til 50 mikrogram dagligt være passende. Dosisvalget skal individualiseres [16].

Indtagelse

Levothyroxintabletter tages helst konsekvent:

• På tom mave med vand, 30 til 60 minutter før morgenmad, eller
• Om aftenen, mindst 2 til 3 timer efter sidste måltid.

Det vigtigste er en stabil og reproducerbar indtagelsesmåde. Aftenindtagelse og morgenindtagelse kan være ligeværdige, hvis afstanden til mad er tilstrækkelig [17].

Jern, calcium og flere antacida kan nedsætte absorptionen og bør adskilles fra levothyroxin med flere timer. Også kaffe, soja, fiberrig kost og enteral ernæring kan påvirke optagelsen. Protonpumpehæmmere, atrofisk gastritis, Helicobacter pylori, cøliaki, inflammatorisk tarmsygdom og anden malabsorption kan øge dosisbehovet [17].

Ved uventet stigende TSH bør man før dosisøgning kontrollere:

1. Om lægemidlet tages regelmæssigt.
2. Om dosis tages sammen med mad eller kaffe.
3. Samtidig indtagelse af jern, calcium eller antacida.
4. Nye lægemidler.
5. Skift af præparat eller formulering.
6. Vægtændring.
7. Graviditet.
8. Gastrointestinal sygdom.
9. Analytisk interferens.

Flydende levothyroxin eller blød kapsel kan undertiden give mere stabil absorption ved udtalte interaktioner eller malabsorption, men tilgængelighed og tilskud kan afvige fra svensk standardbehandling.

Behandling af subklinisk hypothyreose

Randomiserede studier støtter ikke rutinebehandling af alle voksne med subklinisk hypothyreose. En metaanalyse af 21 randomiserede studier med 2 192 deltagere viste ingen klinisk relevant forbedring af generel livskvalitet eller thyroidearelaterede symptomer trods normaliseret TSH [18]. En efterfølgende klinisk retningslinje anbefalede derfor tilbageholdenhed, især hos ældre og ved let TSH-forhøjelse [19].

Behandling bør sædvanligvis overvejes ved:

• Gentaget TSH på mindst 10 mIE/L.
• Graviditet eller graviditetsønske.
• Faldende frit T4.
• Tydelige og nyopståede hypothyreosesymptomer hos yngre patient.
• Struma.
• Positive TPO-antistoffer og progressiv TSH-stigning.
• Tidligere radiojodbehandling eller thyroideakirurgi med forventet progression.
• Visse tilfælde af udtalt hyperlipidæmi eller høj kardiovaskulær risiko.

Ved TSH under 10 mIE/L er aktiv afventning ofte hensigtsmæssig. Hvis der foretages et behandlingsforsøg på grund af symptomer, bør målet, behandlingsvarigheden og kriterierne for seponering fastlægges på forhånd. Hvis TSH normaliseres, uden at symptomerne bedres, bør levothyroxin kunne seponeres under kontrollerede forhold.

En metaanalyse af mortalitetsdata fandt ingen samlet reduktion af total eller kardiovaskulær mortalitet ved behandling af subklinisk hypothyreose. En mulig association med lavere mortalitet sås hos personer yngre end ca. 65 til 70 år, men grundlaget bestod i vid udstrækning af observationelle studier og giver ikke sikker støtte for behandling [20].

Subklinisk hypothyreose har ikke vist sig at øge frakturrisikoen. Derimod er lavt TSH og subklinisk hyperthyreose associeret med øget risiko for hoftefraktur og andre frakturer, hvilket understreger vigtigheden af at undgå overbehandling [21].

Vedvarende symptomer trods normalt TSH

Nogle patienter har vedvarende træthed, vægtproblemer, nedtrykthed eller kognitive gener trods normalt TSH. Det betyder ikke automatisk, at dosis er for lav, eller at T3 er nødvendigt.

Foretag en systematisk gennemgang af:

• Adhærens og indtagelsesteknik.
• Søvn og søvnapnø.
• Depression, angst og stressrelateret sygdom.
• Jernmangel, B12-mangel og anæmi.
• Cøliaki og anden autoimmun sygdom.
• Diabetes, nyresygdom og leversygdom.
• Menopause.
• Lægemiddelbivirkninger.
• Fedme, fysisk inaktivitet og alkohol.
• Fejlagtig oprindelig diagnose.

Gentagne dosisøgninger trods normalt eller lavt TSH kan medføre atrieflimren, palpitationer, angina, nedsat knoglemineraltæthed og frakturer.

Liothyronin og kombinationsbehandling

Levothyroxin plus liothyronin bør ikke anvendes rutinemæssigt. En metaanalyse af randomiserede studier viste, at kombinationsbehandling gav højere T3 og lavere T4, men ingen sikker forbedring af hjertefrekvens, lipider, depressive symptomer eller samlet livskvalitet sammenlignet med levothyroxin [22]. Et fælles konsensusdokument fra amerikanske, britiske og europæiske thyroideaorganisationer konstaterer, at tidligere kliniske forsøg ikke har vist konsistent gevinst [23].

Et speciallægeledet, tidsbegrænset forsøg kan undtagelsesvis overvejes hos en velinformeret voksen patient, som:

• Har sikkert verificeret primær hypothyreose.
• Har normalt og stabilt TSH på levothyroxin.
• Har vedvarende betydelige symptomer.
• Er udredt for andre sandsynlige årsager.
• Ikke er gravid.
• Ikke har betydende arytmi eller ustabil hjertesygdom.
• Forstår usikkerheden og risiciene.

Behandlingen bør afbrydes, hvis tydelig klinisk bedring udebliver. Liothyronin som monoterapi og tørret thyroideaekstrakt anbefales ikke.

Kosttilskud og alternative behandlinger

Selen anbefales ikke rutinemæssigt ved Hashimotos thyreoiditis. En Cochrane-oversigt fandt, at visse studier viste faldende TPO-antistofniveauer, men den kliniske betydning var uklar og evidensen utilstrækkelig til sikre behandlingsbeslutninger [24].

Jodtilskud bør ikke gives uden dokumenteret mangel. Høje joddoser, eksempelvis fra algepræparater, kan udløse eller forværre både hypothyreose og hyperthyreose.

Graviditet

Manifest hypothyreose under graviditet er associeret med øget risiko for blandt andet spontan abort, præterm fødsel og andre obstetriske komplikationer. Levothyroxin er behandlingen og bør ikke erstattes af liothyronin eller thyroideaekstrakt [25].

Kvinder med kendt hypothyreose bør helst have velreguleret TSH før konception. Når graviditet konstateres, skal levothyroxindosis ofte øges straks med omkring 20 til 30 procent. TSH og frit T4 bør kontrolleres tidligt og derefter ca. hver fjerde uge i første halvdel af graviditeten samt mindst én gang senere i graviditeten. Lokale og trimesterspecifikke referenceintervaller skal anvendes, når sådanne findes [26].

Manifest hypothyreose skal altid behandles. Ved subklinisk hypothyreose taler retningslinjer for behandling, når:

• TSH overstiger 10 mIE/L.
• TSH ligger over graviditetens referenceinterval, og TPO-antistoffer er positive.
• TSH er tydeligt forhøjet i forbindelse med assisteret reproduktion.

Levothyroxin anbefales ikke rutinemæssigt til helt euthyroide kvinder alene på grund af positive TPO-antistoffer. Evidensen for generel thyroideascreening af alle gravide er usikker. Cochrane-data viser, at universel screening finder flere tilfælde og fører til mere behandling, men nogen tydelig forbedring af maternelle eller neonatale udfald er ikke påvist [27].

Ved infertilitet og assisteret reproduktion er grundlaget for behandling ved lette afvigelser begrænset. En Cochrane-oversigt fandt ingen sikker forbedring af levendefødselsraten hos euthyroide kvinder med thyroideaautoimmunitet, mens grundlaget for subklinisk hypothyreose var spinkelt og usikkert [28].

Efter fødslen vender kvinden sædvanligvis tilbage til dosis fra før graviditeten og får kontrolleret TSH efter ca. 6 uger. Hvis levothyroxin blev opstartet alene under graviditeten, kan behovet revurderes individuelt.

Børn

Medfødt hypothyreose er omfattet af neonatal screening, da tidlig diagnose og øjeblikkelig levothyroxinbehandling er afgørende for normal neurologisk udvikling. Børn med mistænkt hypothyreose skal håndteres i pædiatrisk specialafdeling. Behandlingen kræver hyppigere laboratoriekontroller og særlige aldersafpassede mål [29].

Opfølgning

Efter opstart eller dosisændring

Kontrollér TSH efter 6 til 8 uger ved primær hypothyreose. Frit T4 kan tilføjes ved:

• Udtalt hypothyreose.
• Graviditet.
• Vedvarende symptomer.
• Afvigende eller vanskeligt fortolkeligt TSH.
• Mistænkt manglende adhærens.
• Præparatskift.
• Central hypothyreose.

Dosisændringer foretages sædvanligvis i små trin. En ny kontrol foretages efter yderligere 6 til 8 uger. Fuld symptombedring kan tage længere tid end biokemisk normalisering, især efter langvarig eller svær hypothyreose.

Stabil behandling

Når TSH og dosis har været stabile, kontrolleres TSH sædvanligvis én gang om året. Tidligere kontrol er nødvendig ved:

• Nye eller tilbagevendende symptomer.
• Graviditet eller graviditetsplanlægning.
• Betydelig vægtændring.
• Ny hjerte- eller gastrointestinal sygdom.
• Opstart eller seponering af interagerende lægemidler.
• Skift af levothyroxinpræparat.
• Mistænkt manglende adhærens.
• Ældre eller skrøbelige patienter med risiko for overbehandling.

TPO-antistoffer behøver ikke at følges.

Behandlingsmål

Ved primær hypothyreose tilstræbes TSH inden for laboratoriets referenceinterval. Den præcise målværdi individualiseres. Der er ikke tilstrækkelig evidens for, at alle patienter har det bedre med TSH i den nedre del af intervallet.

Hos ældre og personer med hjertesygdom bør man acceptere forsigtig titrering og undgå supprimeret TSH. Observationelle data taler for, at manifest hypothyreose hos ældre er associeret med øget totalmortalitet, mens en tilsvarende sammenhæng ikke er sikkert påvist for subklinisk hypothyreose [30].

Ved central hypothyreose anvendes TSH ikke som behandlingsmål. Frit T4 holdes sædvanligvis i den øvre halvdel af referenceintervallet under hensyntagen til alder, komorbiditet og symptomer. Blodprøven bør tages på en standardiseret måde i forhold til dagens levothyroxindosis.

Mistænkt overbehandling

Tegn er:

• TSH under referenceintervallet.
• Palpitationer eller takykardi.
• Tremor.
• Svedtendens og varmeintolerans.
• Vægttab.
• Uro og søvnforstyrrelse.
• Atrieflimren.
• Angina.
• Nedsat knoglemineraltæthed eller lavenergifraktur.

Kontrollér dosis, indtagelse, vægtændring, og om patienten ved en fejl kombinerer flere thyroideapræparater. Overbehandling er særlig risikabel hos ældre, postmenopausale kvinder og personer med hjerte-kar-sygdom.

Utilstrækkeligt behandlingsrespons

Ved vedvarende forhøjet TSH trods høj dosis bør følgende vurderes før yderligere dosisøgning:

1. Adhærens.
2. Indtagelse sammen med mad eller kaffe.
3. Jern, calcium, antacida eller enteral ernæring.
4. Protonpumpehæmmere og andre interagerende lægemidler.
5. Cøliaki, atrofisk gastritis, Helicobacter pylori eller inflammatorisk tarmsygdom.
6. Nefrotisk syndrom eller andet proteintab.
7. Vægtøgning eller graviditet.
8. Analytisk interferens.
9. Fejlagtig diagnose eller central hormonel problematik.

Intermitterende indtagelse kort før prøvetagning kan give højt frit T4, men fortsat forhøjet TSH. Dette mønster bør vække mistanke om uregelmæssig adhærens.

Hvornår speciallæge bør konsulteres

Henvisning eller konference med endokrinolog anbefales ved:

• Mistænkt central hypothyreose.
• Hypofysetumor eller multipel hypofysehormonmangel.
• Graviditet med vanskeligt regulerbar hypothyreose.
• Børn og unge.
• Udtalt struma, knude eller kompressionssymptomer.
• Vedvarende afvigende prøver trods systematisk udredning.
• Usædvanligt højt levothyroxinbehov.
• Overvejelse af liothyronin.
• Udtalt hjertesygdom, der komplicerer titreringen.
• Mistænkt myksødemkoma.
• Kompliceret lægemiddelinduceret thyroideasygdom.

Kilder

1. Chaker L et al. Hypothyroidism. Lancet 2017. PMID: 28336049
2. Garmendia Madariaga A et al. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: a meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014. PMID: 24423323
3. Tywanek E et al. Autoimmunity, New Potential Biomarkers and the Thyroid Gland, The Perspective of Hashimoto's Thyroiditis and Its Treatment. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 38731922
4. Mohammadi K et al. Prevalence of amiodarone-induced hypothyroidism: A systematic review and meta-analysis. Trends in Cardiovascular Medicine 2023. PMID: 35026394
5. Bartalena L et al. 2018 European Thyroid Association Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. European Thyroid Journal 2018. PMID: 29594056
6. Karaviti D et al. Thyroid disorders induced by immune checkpoint inhibitors. Endocrine 2024. PMID: 38345684
7. Persani L et al. 2018 European Thyroid Association Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism. European Thyroid Journal 2018. PMID: 30374425
8. Bode H et al. Association of Hypothyroidism and Clinical Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021. PMID: 34524390
9. Stamatouli A et al. Hypothyroidism: Cardiovascular Endpoints of Thyroid Hormone Replacement. Frontiers in Endocrinology 2020. PMID: 31998229
10. Ning N et al. Prognostic Role of Hypothyroidism in Heart Failure: A Meta-Analysis. Medicine 2015. PMID: 26222845
11. Huynh CN et al. Weight Gain After Thyroidectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33106852
12. Mohamed MFH et al. Myxedema Psychosis: Systematic Review and Pooled Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2021. PMID: 34447249
13. Schneider SA et al. Thyroid Disorders and Movement Disorders, A Systematic Review. Movement Disorders Clinical Practice 2023. PMID: 36949803
14. Schilbach K et al. Pitfalls in the lab assessment of hypopituitarism. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2024. PMID: 38609701
15. Azim S et al. Subclinical hypothyroidism: When to treat. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2019. PMID: 30742580
16. Jonklaas J et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid 2014. PMID: 25266247
17. Wiesner A et al. Levothyroxine Interactions with Food and Dietary Supplements, A Systematic Review. Pharmaceuticals 2021. PMID: 33801406
18. Feller M et al. Association of Thyroid Hormone Therapy With Quality of Life and Thyroid-Related Symptoms in Patients With Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2018. PMID: 30285179
19. Bekkering GE et al. Thyroid hormones treatment for subclinical hypothyroidism: a clinical practice guideline. BMJ 2019. PMID: 31088853
20. Peng CC et al. Association of Thyroid Hormone Therapy with Mortality in Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33107557
21. Blum MR et al. Subclinical thyroid dysfunction and fracture risk: a meta-analysis. JAMA 2015. PMID: 26010634
22. Nassar M et al. Evaluating the effectiveness of combined T4 and T3 therapy or desiccated thyroid versus T4 monotherapy in hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocrine Disorders 2024. PMID: 38877429
23. Jonklaas J et al. Evidence-Based Use of Levothyroxine and Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid 2021. PMID: 33276704
24. van Zuuren EJ et al. Selenium supplementation for Hashimoto's thyroiditis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23744563
25. Urgatz B et al. Update on therapeutic use of levothyroxine for the management of hypothyroidism during pregnancy. Endocrine Connections 2024. PMID: 38190256
26. Alexander EK et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017. PMID: 28056690
27. Spencer L et al. Screening and subsequent management for thyroid dysfunction pre-pregnancy and during pregnancy for improving maternal and infant health. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. PMID: 26387772
28. Akhtar MA et al. Thyroxine replacement for subfertile women with euthyroid autoimmune thyroid disease or subclinical hypothyroidism. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 31236916
29. van Trotsenburg P et al. Congenital Hypothyroidism: A 2020 to 2021 Consensus Guidelines Update. Thyroid 2021. PMID: 33272083
30. Tsai TY et al. Association of Hypothyroidism and Mortality in the Elderly Population: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 31829418