Hypofysetumorer: udredning og behandling

Resumé

Hypofysetumorer omfatter først og fremmest hypofyseadenomer, i aktuel WHO-terminologi hypofysære neuroendokrine tumorer (PitNET). Håndteringen styres af tre spørgsmål: foreligger der hormonel overproduktion, foreligger der hypofyseinsufficiens, og truer tumoren synsbanerne eller andre nærliggende strukturer? Mikroadenomer er mindre end 10 mm, makroadenomer er mindst 10 mm. De hyppigste kliniske grupper er prolaktinomer, somatotrofe tumorer med akromegali, kortikotrofe tumorer med Cushings sygdom, sjældne TSH-producerende tumorer samt klinisk non-funktionelle tumorer.

Basisudredningen omfatter MR af hypofysen med dedikeret protokol, prolaktin, IGF-1, frit T4 og TSH, morgenkortisol samt vurdering af gonadeaksen. Kortisoloverskud udredes ved klinisk mistanke. Formel synsfeltsundersøgelse er påkrævet, hvis tumoren når eller komprimerer n. opticus eller chiasma. Prolaktin skal analyseres efter fortynding ved stor tumor og uventet lav værdi for at udelukke hook-effekt.

Prolaktinomer behandles i første omgang med cabergolin. Øvrige hormonproducerende tumorer behandles sædvanligvis med transsfenoidal kirurgi, suppleret med lægemidler og undertiden strålebehandling. Non-funktionelle tumorer opereres ved synspåvirkning, anden neurologisk kompression eller klinisk betydende vækst. Asymptomatiske læsioner uden kontakt til chiasma kan ofte følges med MR og hormonprøver. Akut svær hovedpine, synsnedsættelse, øjenmuskelparese eller bevidsthedspåvirkning skal give mistanke om hypofyseapopleksi. Tilstanden kræver akut kortisolbehandling, MR og multidisciplinær vurdering.

Baggrund og epidemiologi

Hypofyseadenomer benævnes i WHO's klassifikation fra 2022 hypofysære neuroendokrine tumorer (PitNET). Klassifikationen bygger på adenohypofysær cellelinje, hormonproduktion og ekspression af transkriptionsfaktorerne PIT1, TPIT og SF1. Den klinisk etablerede betegnelse hypofyseadenom anvendes fortsat parallelt. En metastaserende tumor benævnes metastaserende PitNET, mens lokal invasion i sig selv ikke indebærer malignitet [1].

Radiologisk inddeles tumorerne i mikroadenomer (mindre end 10 mm), makroadenomer (mindst 10 mm) og undertiden kæmpeadenomer (mindst 40 mm). Inddelingen er praktisk, men biologisk forenklet. En tumor på 9 mm tæt på chiasma kan kræve mere aktiv håndtering end en intrasellær tumor på 12 mm.

Små, klinisk tavse hypofyseforandringer er hyppige. Adenomer påvises ved ca. 10 procent af obduktioner. I populationsbaserede kliniske studier er prævalensen af diagnosticerede hypofysetumorer estimeret til 78 til 116 pr. 100 000 indbyggere. MR-studier har rapporteret mikroadenomer hos 10 til 38 procent og makroadenomer hos omkring 0,2 til 0,3 procent, men disse radiologiske estimater omfatter mange læsioner, der aldrig får klinisk betydning [2].

Et hypofyseincidentalom er en sellær eller parasellær forandring, der opdages ved billeddiagnostik udført af anden årsag end mistanke om hypofysesygdom. Begrebet angiver opdagelsesmåden, ikke histologien. Incidentalomer omfatter derfor PitNET, Rathkes kløftcyste, kraniofaryngeom, meningeom og andre læsioner. Aktuel international konsensus understreger individualiseret håndtering ud fra læsionstype, størrelse, hormonfunktion, relation til chiasma, alder og graviditetsplaner [3].

De fleste PitNET er sporadiske. Arvelig prædisposition bør overvejes ved debut i barndommen eller tidlig voksenalder, gigantisme, stor eller aggressiv tumor, flere endokrine tumorer eller familiær forekomst af hypofysetumor. Relevante tilstande er bl.a. MEN1, familiært isoleret hypofyseadenom med AIP-variant, Carneys kompleks og X-bundet akrogigantisme.

Klinisk billede

Symptomerne kan skyldes hormonel overproduktion, hormonmangel, lokal masseeffekt eller akut blødning og infarkt.

Lokal masseeffekt

Hovedpine er hyppigt, men uspecifikt, og korrelerer dårligt med tumorstørrelsen. Suprasellær ekspansion kan komprimere chiasma og typisk give bitemporale synsfeltsdefekter. Asymmetriske defekter, nedsat visus og farvesyn forekommer også. Langvarig kompression kan føre til opticusatrofi og ufuldstændig restitution efter behandling.

Vækst ind i sinus cavernosus kan påvirke kranienerve III, IV og VI og give diplopi eller oftalmoplegi. Meget store tumorer kan i sjældne tilfælde give hydrocephalus, frontallapssymptomer eller påvirket bevidsthed.

Hypofyseinsufficiens

Hormonudfald opstår ofte gradvist. Gonadotropinmangel er sædvanligvis den første klinisk tydelige mangel og giver menstruationsforstyrrelser, infertilitet, nedsat libido, erektil dysfunktion eller sekundær amenoré. Central hypothyreose giver træthed, kuldskærhed og kognitiv langsomhed. ACTH-mangel kan give træthed, vægttab, kvalme, hypotension og hyponatriæmi, men ikke den hyperpigmentering eller udtalte hyperkaliæmi, der ses ved primær binyrebarkinsufficiens.

Diabetes insipidus er usædvanligt ved et ukompliceret hypofyseadenom. Polyuri og polydipsi hos en patient med sellær tumor skal derfor øge mistanken om tumor i hypofysestilken, metastase, germinom, kraniofaryngeom eller inflammatorisk sygdom.

I serier af patienter med non-funktionelle makroadenomer har en vis grad af hypofyseinsufficiens forekommet hos 37 til 85 procent. De rapporterede frekvenser varierer betydeligt afhængigt af tumorstørrelse, henvisningsmønster og diagnostiske kriterier [4].

Hormonel overproduktion

Prolaktinom

Hos præmenopausale kvinder dominerer amenoré, oligomenoré, infertilitet og galaktoré. Mænd diagnosticeres ofte senere og har derfor oftere makroadenom, synspåvirkning og hypofyseinsufficiens. Hyperprolaktinæmi forårsager hypogonadotrop hypogonadisme og kan på sigt bidrage til lav knogletæthed og vertebrale frakturer [5].

Akromegali

Klinikken udvikler sig langsomt. Hyppige fund er større hænder og fødder, grovere ansigtstræk, prognati, makroglossi, øget svedtendens, hovedpine, artralgier og karpaltunnelsyndrom. Associerede tilstande omfatter hypertension, glukoseforstyrrelser, kardiomyopati, hjerteklapsygdom, obstruktiv søvnapnø, artropati og vertebrale frakturer. Søvnapnø er rapporteret hos op til 70 procent og hypertension hos mere end 40 procent [6].

Cushings sygdom

Cushings sygdom skyldes en ACTH-producerende kortikotrof tumor. De mest diskriminerende kliniske fund er progressiv proksimal muskelsvaghed, brede rødviolette striae, tendens til blå mærker, facial plethora og osteoporose eller frakturer i forhold til alderen. Hyppige, men mindre specifikke manifestationer er central fedme, hypertension, diabetes, depression, menstruationsforstyrrelser og hirsutisme.

Aktiv sygdom medfører høj risiko for infektion, kardiovaskulær sygdom og venøs tromboemboli. Vertebrale frakturer forekommer hos ca. 30 til 50 procent. Komorbiditet skal derfor behandles parallelt med udredning og tumorrettet behandling [7].

TSH-producerende tumor

TSH-producerende PitNET udgør ca. 0,5 til 2 procent af hypofysetumorerne. Biokemien viser forhøjet frit T4 og ofte frit T3 kombineret med målbart, normalt eller forhøjet TSH. Patienterne kan have takykardi, vægttab, tremor, varmeintolerans og struma. Mange tumorer er makroadenomer ved diagnosen [8].

Udredning og diagnostik

Håndteringen bør være struktureret og ved større, hormonproducerende eller anatomisk komplicerede tumorer foregå i et multidisciplinært hypofyseteam med endokrinolog, hypofysekirurg, neuroradiolog, øjenlæge, patolog og ved behov stråleonkolog.

flowchart TD
A["Sellær forandring eller<br>klinisk mistanke"] --> B["Vurdér akutte tegn:<br>syn, øjenmotorik, bevidsthed"]
B -->|"Akutte tegn"| C["Mistænk apopleksi eller<br>akut kompression"]
C --> D["Akut kortisolbehandling,<br>MR og specialistkontakt"]
B -->|"Ingen akutte tegn"| E["MR af hypofysen med<br>dedikeret protokol"]
E --> F["Prolaktin, IGF-1,<br>frit T4, TSH, kortisol,<br>gonadeakse"]
F --> G["Vurdér hormonel<br>overproduktion"]
F --> H["Vurdér hormonmangel"]
E --> I["Vurdér chiasma,<br>sinus cavernosus og vækst"]
I -->|"Kontakt til chiasma"| J["Formel synsfeltsundersøgelse"]
G --> K["Tumorspecifik behandling"]
H --> L["Substituér hormonmangel,<br>kortisol før levothyroxin"]
I -->|"Ingen operationsindikation"| M["Individualiseret<br>klinisk og radiologisk opfølgning"]

Anamnese og objektiv undersøgelse

Spørg til synsnedsættelse, diplopi, hovedpine, menstruationsmønster, fertilitet, galaktoré, libido, potens, polyuri, polydipsi og symptomer på kortisol-, GH- eller thyreoideahormonoverskud. Dokumentér lægemidler, der kan øge prolaktin, især antipsykotika, metoclopramid, domperidon, opioider, verapamil og visse antidepressiva.

Den objektive undersøgelse bør omfatte visus, synsfelt ved konfrontation, øjenmotorik, kranienerver, blodtryk og målrettet undersøgelse for akromegali, Cushings syndrom og hyperthyreose.

Billeddiagnostik

MR af hypofysen med tynde koronale og sagittale T1-sekvenser før og efter gadolinium samt T2-sekvenser er førstevalgsmetode. En tredimensionel kontrastforstærket sekvens giver god fremstilling af normal hypofyse, stilk, sinus cavernosus og synsbaner. Dynamisk kontrastserie kan forbedre påvisningen af små adenomer, især ved Cushings sygdom [9].

MR-beskrivelsen bør angive:

• maksimal diameter i tre planer
• intra- og suprasellær udbredning
• afstand til eller kontakt med chiasma
• eventuel kompression af n. opticus
• invasion i eller udbredning til sinus cavernosus
• relation til arteria carotis interna
• cystiske, nekrotiske eller hæmoragiske komponenter
• hypofysestilkens placering og tykkelse
• sammenligning med tidligere undersøgelser

CT anvendes, hvis MR er kontraindiceret, og er værdifuld til vurdering af forkalkning og knogle. Forkalkning taler mere for kraniofaryngeom end for PitNET.

Basal hormonel udredning

Alle forreste hypofyseakser bør vurderes ved makroadenom. Ved meget små, stabile mikroincidentalomer kan omfanget individualiseres, men prolaktin og IGF-1 bør normalt indgå. Non-funktionelle makroadenomer kan samtidig give både hormonmangel og moderat hyperprolaktinæmi gennem påvirkning af stilken [4].

Prolaktin: vigtige fejlkilder

Prolaktinværdien skal relateres til tumorstørrelsen. Påvirkning af stilken giver sædvanligvis en moderat forhøjelse, ofte under ca. 100 mikrogram/L, mens et makroprolaktinom sædvanligvis giver et betydeligt højere niveau. Der findes dog ingen absolut diagnostisk grænse [5].

Ved meget høj prolaktinkoncentration kan immunometriske analyser give et falsk lavt resultat (hook-effekt). Ved en tumor større end ca. 30 mm og kun let eller moderat forhøjet prolaktin skal analysen gentages efter fortynding mindst 1:100. Makroprolaktin bør analyseres ved uforklaret, især asymptomatisk, hyperprolaktinæmi.

Diagnostik af akromegali

Hos en patient med typiske kliniske træk bekræfter IGF-1 over 1,3 gange den aldersjusterede øvre referencegrænse diagnosen ifølge aktuel konsensus. Ved grænseværdi bør IGF-1 gentages med samme validerede metode. Oral glukosebelastning med GH-måling kan anvendes, når biokemien er uklar, men analyseafhængige grænseværdier er nødvendige [10].

Efter den biokemiske diagnose udføres MR af hypofysen. Prolaktin bør måles, da cosekretion og påvirkning af stilken forekommer. Udred komorbiditet med blodtryk, HbA1c eller fasteglukose, EKG, vurdering af søvnapnø og ved klinisk indikation ekkokardiografi. Koloskopi anbefales ved diagnosen hos voksne, hvorefter de videre intervaller styres af fund og generelle screeningsprogrammer [6].

Diagnostik af Cushings sygdom

Udredningen skal først bekræfte endogen hyperkortisolisme. Anvend en eller flere af følgende:

• to eller tre sene spytkortisolmålinger
• to eller tre døgnurinopsamlinger for frit kortisol
• 1 mg dexamethason kl. 23 til 24 med serumkortisol den følgende morgen

Kortisol under 50 nmol/L efter 1 mg dexamethason taler stærkt imod Cushings syndrom. Falsk positive resultater forekommer ved depression, alkoholoverforbrug, svær fedme, østrogenbehandling og lægemiddelinteraktioner. Natarbejde gør sen spytkortisol vanskelig at tolke [7].

Når hyperkortisolismen er bekræftet, skelner ACTH mellem ACTH-afhængig og ACTH-uafhængig sygdom. Ved ACTH-afhængig hyperkortisolisme udføres MR af hypofysen. En tumor på mindst 10 mm kombineret med forenelig biokemi taler stærkt for hypofysær genese. Ved negativ MR eller læsion mindre end 6 mm anbefales sædvanligvis bilateral kateterisation af sinus petrosus inferior på et ekspertcenter. For læsioner på 6 til 9 mm individualiseres beslutningen. Undersøgelsen skal udføres under biokemisk aktiv hyperkortisolisme og anvendes ikke til at bekræfte, at der foreligger hyperkortisolisme [7].

TSH-producerende tumor

Verificér forhøjet frit T4 og frit T3 sammen med ikke-supprimeret TSH, og udeluk analyseinterferens, biotin og thyreoideahormonresistens. Kønshormonbindende globulin (SHBG) og alfa-subenhed kan give støtte, men er ikke diagnostiske alene. Familieanamnese og genetisk vurdering kan være nødvendige ved mistanke om thyreoideahormonresistens. MR af hypofysen følger efter biokemisk verifikation [8].

Synsundersøgelse

Formel perimetri skal udføres, når tumoren når eller komprimerer chiasma eller n. opticus, også selv om patienten ikke oplever synsproblemer. Visus, farvesyn, pupilreaktioner og fundus bør dokumenteres. Optisk kohærenstomografi kan bidrage med prognostisk information ved langvarig kompression.

Differentialdiagnoser

Sellære læsioner skal ikke automatisk betragtes som adenomer. Cystisk forandring, diabetes insipidus, fortykket stilk, hurtig vækst, udtalt kontrastopladning eller kendt malignitet bør føre til en bredere differentialdiagnostik [11].

Behandling

Behandlingen styres af tumortype, hormonaktivitet, synspåvirkning, tumorvækst, komorbiditet og patientens præferencer. Kortisolmangel skal behandles før opstart af levothyroxin, da levothyroxin kan accelerere kortisolmetabolismen og udløse binyrekrise [12].

Samlede lægemiddeldoser

Doserne nedenfor er typiske specialistdoser. Tilgængelighed, godkendt indikation og tilskud kan variere i Sverige og skal kontrolleres mod aktuel produktinformation.

Prolaktinom

Cabergolin er førstevalgsbehandling ved mikro-, makro- og kæmpeprolaktinomer. Behandlingen normaliserer ofte prolaktin, genopretter gonadefunktionen og får tumoren til at skrumpe. Synspåvirkning fra makroprolaktinomer kan bedres i løbet af dage til uger, hvorfor medicinsk behandling sædvanligvis vælges også ved chiasmakompression, hvis patienten er neurologisk stabil [13].

Prolaktin kontrolleres efter ca. 4 til 8 uger, og dosis titreres gradvist. MR udføres tidligere ved synspåvirkning eller stor tumor, ellers sædvanligvis efter 3 til 6 måneder ved makroprolaktinom. Spørg aktivt til kvalme, ortostatisme, psykiatriske symptomer og impulskontrolforstyrrelse. Ved cabergolindoser over 2 mg om ugen anbefales hyppigere vurdering af hjerteklapperne, ofte med ekkokardiografi.

Kirurgi overvejes ved intolerans over for eller resistens mod dopaminagonist, akut neurologisk forværring, cerebrospinalvæskelækage efter hurtig tumorskrumpning eller efter patientens ønske. Kirurgi kan være et rimeligt primært alternativ ved velafgrænset mikroprolaktinom på et erfarent center, men langtidsremission og risici skal afvejes mod effektiv medicinsk behandling. Strålebehandling anvendes sjældent.

Seponeringsforsøg med cabergolin kan overvejes efter mindst to års behandling, hvis prolaktin er normalt på lav dosis, og der ingen eller kun minimal tumorrest ses på MR. Recidiv er hyppigst det første år, og prolaktin skal følges også efter seponering [5].

Akromegali

Transsfenoidal kirurgi er førstevalgsbehandling, når tumoren er resektabel, især ved mikroadenom, intrasellært makroadenom eller synspåvirkning. Det biokemiske resultat påvirkes stærkt af tumorstørrelse, invasion i sinus cavernosus og kirurgens erfaring.

Persisterende sygdom vurderes med IGF-1, sædvanligvis ca. 12 uger postoperativt. En værdi allerede efter 6 uger kan give vejledning, men let forhøjede niveauer kan normaliseres senere [14].

Ved persisterende aktivitet anvendes:

• førstegenerations somatostatinanaloger, octreotid LAR eller lanreotid
• pegvisomant, især ved diabetes eller utilstrækkelig IGF-1-kontrol
• pasireotid ved resistens over for førstegenerationspræparater, primært hvis glukosemetabolismen er god
• cabergolin ved let biokemisk aktivitet, især ved samtidig prolaktinsekretion
• kombinationsbehandling ved utilstrækkelig monoterapi
• fornyet kirurgi eller strålebehandling ved egnet tumorrest

Somatostatinanaloger kan give galdesten, gastrointestinale gener og bradykardi. Pasireotid giver ofte hyperglykæmi og kræver kontrol af fasteglukose og HbA1c. Pegvisomant kræver opfølgning af IGF-1, levertal og tumorstørrelse. Lægemiddeltilgængelighed og tilskudsvilkår kan afvige mellem Sverige og den internationale litteratur.

Cushings sygdom

Førstevalgsbehandlingen er selektiv transsfenoidal tumorresektion udført af en erfaren hypofysekirurg. Postoperativt lavt serumkortisol taler for remission og medfører behov for hydrocortisonsubstitution, indtil hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen er restitueret. Hos en erfaren hypofysekirurg opnås remission hos omkring 80 procent af patienterne med mikroadenom og 60 procent af dem med makroadenom [7].

Ved persisterende eller recidiverende sygdom overvejes fornyet kirurgi, strålebehandling, lægemidler eller bilateral adrenalektomi. De medicinske muligheder omfatter:

• binyrerettede steroidogenesehæmmere, f.eks. metyrapon eller osilodrostat
• ketoconazol, hvor præparatet er tilgængeligt, og leverrisikoen kan monitoreres
• hypofyserettet behandling med pasireotid eller cabergolin
• glukokortikoidreceptorblokade i særlige situationer
• kombinationsbehandling ved svær sygdom

Valget styres af hyperkortisolismens sværhedsgrad, komorbiditet, tumorstørrelse, graviditetsplaner og lokal lægemiddeltilgængelighed. Behandlingen kan forårsage binyrebarkinsufficiens og kræver patientuddannelse samt hurtig adgang til kortisolvurdering. Svenske godkendelser og tilskudsbegrænsninger kan afvige fra internationale anbefalinger.

Patienter med aktiv Cushings sygdom har behov for aktiv behandling af hypertension, diabetes, hypokaliæmi, infektioner, osteoporose og psykiatrisk komorbiditet. Perioperativ tromboseprofylakse bør individualiseres, da tromboserisikoen er markant forhøjet og persisterer efter biokemisk remission.

TSH-producerende tumor

Transsfenoidal kirurgi er førstevalgsbehandling. Hyperthyreosen bør kontrolleres før planlagt operation, sædvanligvis med somatostatinanalog og ved behov tillæg af betablokker eller thyreostatika. Somatostatinanaloger nedsætter TSH-sekretionen hos omkring 80 procent og kan få tumoren til at skrumpe hos ca. 45 procent. De anvendes præoperativt og ved persisterende sygdom efter kirurgi. Strålebehandling overvejes ved persisterende eller voksende tumor [8].

Non-funktionelle PitNET og incidentalomer

Kirurgi anbefales ved:

• synsfeltsdefekt eller nedsat visus forårsaget af tumoren
• anden neurologisk påvirkning eller progredierende oftalmoplegi
• tumor, der komprimerer n. opticus eller chiasma
• klinisk betydende vækst mod synsbanerne
• hypofyseapopleksi med svær eller progredierende synspåvirkning
• diagnostisk usikkerhed, hvor en anden behandlingskrævende læsion ikke kan udelukkes

Hypofyseinsufficiens uden synspåvirkning er en relativ, ikke absolut, operationsindikation. Allerede etablerede hormonmangler restitueres ikke altid efter kirurgi. Asymptomatiske tumorer uden kontakt til chiasma kan følges. En metaanalyse af konservativt fulgte non-funktionelle tumorer fandt for mikroadenomer en vækstrisiko på ca. 1,8 hændelser pr. 100 personår og en risiko for ny endokrin mangel på ca. 0,7 hændelser pr. 100 personår [15].

Der findes ingen etableret rutinemæssig medicinsk behandling af non-funktionelle PitNET. Cabergolin er undersøgt ved postoperativ tumorrest, men er ikke standardbehandling, og beslutningen bør træffes på et specialistcenter.

Kirurgi

Standardmetoden er endoskopisk eller mikroskopisk transsfenoidal kirurgi. Transkraniel operation er sjældent nødvendig, men kan overvejes ved kompleks lateral eller anterior intrakraniel udbredning. Behandlingsmålet kan være endokrin remission, dekompression af synsbanerne, vævsdiagnose eller tumorkontrol og er ikke nødvendigvis total resektion.

En metaanalyse af non-funktionelle tumorer rapporterede en højere andel total resektion med endoskopisk end med mikroskopisk teknik (73 henholdsvis 60 procent), men studierne var overvejende retrospektive, og resultaterne påvirkes af selektion og centrets erfaring [16]. Kirurgens og teamets erfaring er sandsynligvis vigtigere end valget mellem etablerede teknikker.

Efter endoskopisk kirurgi bedres synsfeltet hos omkring 81 procent af patienter med præoperativ synsfeltsdefekt, men fuld restitution opnås hos ca. 40 procent. Synsforværring er rapporteret hos ca. 2 til 4 procent [17].

Postoperativt monitoreres syn, bevidsthedsniveau, væskebalance, diurese, natrium og kortisol. Tidlig diabetes insipidus kan efterfølges af hyponatriæmi efter nogle dage. Patienten skal informeres om at søge akut lægehjælp ved svær hovedpine, synspåvirkning, udtalt tørst og polyuri, kvalme, opkastning eller konfusion.

Strålebehandling

Strålebehandling anvendes primært ved voksende tumorrest, recidiv eller persisterende hormonel overproduktion, når kirurgi og lægemidler ikke giver tilstrækkelig kontrol. Stereotaktisk enkeltfraktionsbehandling kræver tilstrækkelig afstand til synsbanerne. Fraktioneret stereotaktisk behandling anvendes ved større tumorer eller tumorer tættere på chiasma.

For non-funktionelle adenomer har stereotaktisk radiokirurgi givet ca. 94 procent lokal kontrol efter 5 år og 83 procent efter 10 år. Ny hypofyseinsufficiens opstod hos ca. 21 procent. Kranienerve- og synsskader var sjældne [18].

Strålebehandlingens hormonelle effekt udvikler sig langsomt. Ved akromegali opnår ca. halvdelen biokemisk kontrol inden for 10 år. Livslang kontrol af hypofysefunktionen er nødvendig, da hormonmangler kan opstå flere årtier senere [14]. Studier af cerebrovaskulær risiko efter ældre stråleteknik er heterogene og har ikke sikkert kunnet adskille effekten af strålingen fra effekten af tumor, hormonforstyrrelse og hypofyseinsufficiens [19].

Hypofyseapopleksi

Hypofyseapopleksi er akut blødning eller infarkt, sædvanligvis i et makroadenom. Tilstanden skal mistænkes ved pludselig svær hovedpine, synsnedsættelse, synsfeltsudfald, diplopi, ptose, opkastning, nakkestivhed eller bevidsthedspåvirkning. Differentialdiagnoser er subaraknoidalblødning, meningitis og cerebral sinustrombose.

Tag akut hæmatologi, elektrolytter, kreatinin, glukose, levertal, koagulationsprøver, kortisol, ACTH, frit T4, TSH, prolaktin, IGF-1, LH, FSH og kønshormon, men udsæt ikke hydrocortison ved klinisk mistanke om kortisolmangel. MR er førstevalgsundersøgelse. CT kan påvise akut blødning, men udelukker ikke apopleksi.

Giv hydrocortison straks ved hæmodynamisk ustabilitet, bevidsthedspåvirkning eller udtalt synspåvirkning. Svær eller progredierende synsnedsættelse og forværret bevidsthed taler for kirurgisk dekompression. Ved milde og stabile symptomer kan konservativ behandling med tæt neurologisk, oftalmologisk og endokrin monitorering være sikker. En aktuel metaanalyse fandt sammenlignelige visuelle resultater efter selekteret konservativ henholdsvis kirurgisk behandling, men operation inden for syv dage gav bedre synsresultat end senere kirurgi hos patienter, der havde behov for dekompression [20].

Aggressiv PitNET

Aggressiv PitNET defineres klinisk ved radiologisk invasiv tumor med usædvanligt hurtig vækst eller progression trods optimal kirurgi, medicinsk behandling og strålebehandling. Ki-67, mitoser og histologisk subtype bidrager til risikovurderingen, men kan ikke alene fastslå aggressivitet [21].

Disse patienter skal behandles på et ekspertcenter. Efter svigt af standardbehandling er temozolomid førstevalgskemoterapi. Effekten skal evalueres efter tre serier, og behandlingen fortsættes hos patienter, der responderer på behandlingen. Ældre samlede data viste objektiv behandlingseffekt hos ca. 47 procent, men evidensen byggede overvejende på små ukontrollerede serier [22]. Immunterapi, bevacizumab og molekylært målrettet behandling er kun aktuelle i udvalgte tilfælde.

Opfølgning og prognose

Efter kirurgi

Kontrollér klinik, syn og samtlige relevante hormonakser. Tidlig kortisolvurdering skal følge lokal protokol og påvirkes af eventuel perioperativ glukokortikoidbehandling. Frit T4 vurderes efter nogle uger. Gonadeaksen og eventuel GH-mangel vurderes senere, når patienten er stabiliseret.

Postoperativ MR udføres sædvanligvis efter ca. 3 måneder, når tidlige postoperative forandringer har fortaget sig. Derefter tilpasses intervallet efter tumorrest, histologi, hormonaktivitet og tidligere vækst.

Konservativt fulgte tumorer

Et praktisk skema for et asymptomatisk makroincidentalom er MR efter 6 måneder og derefter årligt i ca. 3 år, hvis tumoren er stabil. Intervallet kan derefter forlænges. For mikroincidentalomer udføres den første kontrol ofte efter 12 måneder og derefter med 1 til 2 års interval, med sjældnere eller afsluttet radiologisk opfølgning ved lille, stabil læsion og lav klinisk risiko. Ny international konsensus anbefaler større individualisering end ældre faste skemaer [3,23].

Synsfelt gentages ved kontakt til chiasma, tumorvækst eller nye symptomer. Hypofyseakser kontrolleres efter 6 til 12 måneder og derefter årligt ved makroadenom eller voksende læsion. Uændrede små mikroadenomer uden symptomer kræver ikke altid gentagen fuld hormonprofil.

Tumorspecifik opfølgning

• Prolaktinom: prolaktin efter dosisændring og derefter sædvanligvis hver 3. til 12. måned. MR-intervallet styres af den oprindelige størrelse og det biokemiske respons.
• Akromegali: IGF-1 og klinisk vurdering mindst årligt efter opnået stabil kontrol. Følg blodtryk, glukose, søvnapnø, hjerte- og ledsygdom samt hypofysefunktion.
• Cushings sygdom: livslang årlig screening for recidiv, når binyreaksen er restitueret. Sen spytkortisol er ofte tidligt afvigende. Kardiometabolisk, psykiatrisk og skeletrelateret morbiditet kan persistere trods remission.
• TSH-producerende tumor: frit T4, frit T3 og TSH samt MR ud fra det kirurgiske og biokemiske resultat.
• Efter strålebehandling: årlig hypofyseprofil resten af livet og MR i henhold til tumorens risikoprofil.

Prognosen er god for de fleste patienter, når hormonoverskud, synspåvirkning og hormonmangler behandles adækvat. Biokemisk kontrol ved akromegali og Cushings sygdom nedsætter mortalitet og komplikationer, men etablerede ledskader, kardiovaskulære forandringer, osteoporose og nedsat livskvalitet kan persistere. Tidlig diagnose og behandling før langvarig chiasmakompression forbedrer muligheden for restitution af synet.

Kilder

1. Asa SL et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Pituitary Tumors. Endocrine Pathology 2022. PMID: 35291028
2. Jaursch-Hancke C et al. The Interdisciplinary Management of Newly Diagnosed Pituitary Tumors. Deutsches Ärzteblatt International 2021. PMID: 34114552
3. Fleseriu M et al. Pituitary incidentaloma: a Pituitary Society international consensus guideline statement. Nature Reviews Endocrinology 2025. PMID: 40555795
4. Fleseriu M et al. Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guideline for Pretreatment Endocrine Evaluation of Patients With Nonfunctioning Pituitary Adenomas. Neurosurgery 2016. PMID: 27635959
5. Samperi I et al. Hyperprolactinaemia. Journal of Clinical Medicine 2019. PMID: 31847209
6. Melmed S et al. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications. Pituitary 2013. PMID: 22903574
7. Fleseriu M et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Lancet Diabetes & Endocrinology 2021. PMID: 34687601
8. Sahakian N et al. Current and Emerging Medical Therapies in Pituitary Tumors. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35207228
9. Kurosaki M et al. Up-To-Date Magnetic Resonance Imaging Findings for the Diagnosis of Hypothalamic and Pituitary Tumors. Yonago Acta Medica 2021. PMID: 34025189
10. Giustina A et al. Consensus on criteria for acromegaly diagnosis and remission. Pituitary 2024. PMID: 37923946
11. Karmarkar VS, Deopujari CE. Sellar Pathologies Mimicking Pituitary Tumors. Neurology India 2020. PMID: 32611908
12. Fleseriu M et al. Hormonal Replacement in Hypopituitarism in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 27736313
13. Petersenn S et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement. Nature Reviews Endocrinology 2023. PMID: 37670148
14. Fleseriu M et al. A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines. Pituitary 2021. PMID: 33079318
15. Rikvold SD et al. Natural History of Non-Functioning Pituitary Adenomas: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hormone and Metabolic Research 2023. PMID: 37494058
16. Yu SY et al. Outcomes of endoscopic and microscopic transsphenoidal surgery on non-functioning pituitary adenomas: a systematic review and meta-analysis. Journal of Cellular and Molecular Medicine 2018. PMID: 29314715
17. Muskens IS et al. Visual outcomes after endoscopic endonasal pituitary adenoma resection: a systematic review and meta-analysis. Pituitary 2017. PMID: 28643208
18. Kotecha R et al. Stereotactic radiosurgery for non-functioning pituitary adenomas: meta-analysis and International Stereotactic Radiosurgery Society practice opinion. Neuro-Oncology 2020. PMID: 31790121
19. van Westrhenen A et al. Ischemic stroke after radiation therapy for pituitary adenomas: a systematic review. Journal of Neuro-Oncology 2017. PMID: 28660317
20. Brown NJ et al. The role of intervention timing and treatment modality in visual recovery following pituitary apoplexy: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neuro-Oncology 2024. PMID: 39503840
21. Raverot G et al. Revised European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for the management of aggressive pituitary tumours and pituitary carcinomas. European Journal of Endocrinology 2025. PMID: 40506054
22. Raverot G et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the management of aggressive pituitary tumours and carcinomas. European Journal of Endocrinology 2018. PMID: 29046323
23. Freda PU et al. Pituitary incidentaloma: an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011. PMID: 21474686