Hyperthyreose og thyreotoksikose

Resumé

Thyreotoksikose er den kliniske og biokemiske tilstand, der skyldes øget eksponering for thyreoideahormon, uanset hormonets kilde. Hyperthyreose betyder, at thyreoidea selv syntetiserer og frisætter for meget hormon. Graves' sygdom, toksisk multinodøs struma og toksisk adenom giver derfor både hyperthyreose og thyreotoksikose, mens destruktiv thyreoiditis og eksogent tilført thyreoideahormon giver thyreotoksikose uden øget hormonsyntese [1].

Diagnosen stilles sædvanligvis ved lavt eller supprimeret TSH sammen med forhøjet frit T4, T3 eller begge. Ved subklinisk hyperthyreose er TSH lavt, mens frit T4 og T3 ligger inden for referenceintervallet. Ætiologisk diagnostik er afgørende, da antithyreoide lægemidler kun virker, når hormonsyntesen er øget [2].

Graves' sygdom er den hyppigste årsag hos yngre voksne. Toksisk multinodøs struma og toksisk adenom bliver hyppigere med stigende alder. Destruktiv thyreoiditis, lægemidler, jodeksponering og overdosering af levothyroxin er andre vigtige årsager [1,3].

Den initiale håndtering omfatter vurdering af kredsløb, arytmi, hjertesvigt, temperatur, neurologisk tilstand og eventuel øjensygdom. Symptomatisk behandling med betablokker kan ofte påbegyndes, før ætiologien er fuldt afklaret, medmindre der er kontraindikationer. Patienter med almen påvirkning, høj feber, udtalt takykardi, atrieflimren med hæmodynamisk påvirkning, hjertesvigt, delirium, ikterus eller mistænkt thyreotoksisk krise skal vurderes akut på hospital.

Ved Graves' sygdom er behandlingsmulighederne antithyreoide lægemidler, radioaktivt jod og total thyreoidektomi. Valget skal individualiseres efter sygdommens sværhedsgrad, strumastørrelse, komorbiditet, graviditetsplaner, forekomst af Graves' orbitopati og patientens præferencer [2,4]. Ved toksisk nodøs sygdom kræves oftest radioaktivt jod eller operation som definitiv behandling. Ved destruktiv thyreoiditis anvendes antithyreoide lægemidler ikke.

Baggrund og epidemiologi

Definitioner

Thyreotoksikose er således et bredere begreb end hyperthyreose. Distinktionen er klinisk vigtig. Antithyreoide lægemidler hæmmer nydannelsen af hormon, men påvirker ikke allerede lagret hormon, der lækker ud ved destruktiv thyreoiditis [1].

Forekomst

Prævalensen af hyperthyreose er ca. 0,8 procent i europæiske populationer og omkring 1,3 procent i USA. Manifest hyperthyreose forekommer hos ca. 0,5 til 0,8 procent. Tilstanden er betydeligt hyppigere hos kvinder og bliver hyppigere med stigende alder [1].

Graves' sygdom forårsager ca. 60 til 80 procent af klinisk hyperthyreose i jodrige områder. Incidensen er anslået til ca. 20 til 30 nye tilfælde pr. 100 000 personer pr. år. Kvinder rammes ca. fem til ti gange hyppigere end mænd [4,5]. I områder med tidligere eller aktuel jodmangel er toksisk multinodøs struma og toksisk adenom relativt hyppigere.

Ætiologi og patofysiologi

Graves' sygdom

Graves' sygdom er en systemisk autoimmun sygdom. Stimulerende antistoffer mod TSH-receptoren aktiverer follikelcellerne, hvilket øger hormonsyntese, hormonfrisætning og kirtelvækst. TRAb er derfor både en ætiologisk markør og et diagnostisk hjælpemiddel [4,5].

Sygdommen udvikles gennem et samspil mellem genetisk disposition og miljøfaktorer. Associerede faktorer er bl.a. kvindeligt køn, arvelig disposition for autoimmun thyreoideasygdom, rygning, psykisk belastning, høj jodeksponering og visse immunmodulerende lægemidler. Graves' sygdom kan forekomme samtidig med eksempelvis type 1-diabetes, cøliaki, autoimmun gastritis, vitiligo og primær binyrebarkinsufficiens.

Graves' orbitopati opstår ved immunologisk aktivering af orbitale fibroblaster, der udtrykker TSH-receptoren og insulinlignende vækstfaktor-1-receptoren. Inflammation, aflejring af glykosaminoglykaner, ødem, adipogenese og senere fibrose fører til proptose, påvirkning af øjenmusklerne og undertiden opticuskompression [4].

Toksisk nodøs sygdom

Ved toksisk adenom eller toksisk multinodøs struma producerer en eller flere noduli hormon uafhængigt af TSH. Sygdommen er hyppigst hos ældre og går sjældent i spontan remission. Antithyreoide lægemidler kontrollerer hormonproduktionen, men helbreder ikke autonomien. Recidiv er derfor forventeligt efter seponering, hvis patienten ikke har fået definitiv behandling [1].

Destruktiv thyreoiditis

Ved subakut smertefuld thyreoiditis, stille thyreoiditis, post partum-thyreoiditis og lægemiddelinduceret thyreoiditis frisættes allerede lagret hormon fra beskadigede follikelceller. Hormonsyntesen er ikke øget. Forløbet omfatter ofte en thyreotoksisk fase, undertiden efterfulgt af hypothyreose og senere restitution.

Lægemidler og jod

Amiodaron kan forårsage to hovedformer af thyreotoksikose. Type 1 er jodinduceret hormonsyntese, sædvanligvis i en kirtel med nodøs autonomi eller latent Graves' sygdom. Type 2 er en destruktiv thyreoiditis. Blandingsformer forekommer [16].

Også jodholdige kontrastmidler, jodholdige kosttilskud, interferon, lithium, alemtuzumab og immunologiske kræftlægemidler kan udløse thyreoideadysfunktion. Anamnesen skal derfor omfatte lægemidler, kontrastundersøgelser og naturlægemidler.

Komplikationer

Ubehandlet thyreotoksikose kan forårsage:

• atrieflimren og andre supraventrikulære arytmier
• hjertesvigt og thyreotoksisk kardiomyopati
• embolisk apopleksi ved atrieflimren
• muskelsvaghed og sarkopeni
• osteoporose og frakturer
• menstruationsforstyrrelser, subfertilitet og gynækomasti
• psykisk påvirkning, delirium eller psykose
• thyreotoksisk periodisk paralyse
• thyreotoksisk krise

Risikoen for kardiovaskulære komplikationer er særlig betydningsfuld hos ældre. Klassiske adrenerge symptomer kan samtidig være diskrete i denne gruppe.

Klinisk billede

Almindelige symptomer

Symptombilledet afhænger af graden af hormonforhøjelse, varighed, ætiologi, patientens alder og komorbiditet.

• hjertebanken
• anstrengelsesdyspnø
• varmeintolerans og svedtendens
• vægttab trods bevaret eller øget appetit
• træthed og proksimal muskelsvaghed
• finbølget tremor
• uro, irritabilitet og søvnforstyrrelser
• koncentrationsbesvær
• øget afføringshyppighed eller diarré
• menstruationsforstyrrelser og nedsat fertilitet
• nedsat libido
• kløe
• tørst og polyuri

Kliniske fund

• sinustakykardi eller atrieflimren
• varm og fugtig hud
• finbølget håndtremor
• hyperrefleksi
• proksimal muskelsvaghed
• vægttab og nedsat muskelmasse
• systolisk hypertension og øget pulstryk
• struma, noduli eller mislyd over thyreoidea
• øjenlågsretraktion og stirrende blik
• perifere ødemer eller andre tegn på hjertesvigt

Hos ældre kan apatisk thyreotoksikose forekomme. Patienten kan da primært have træthed, depression, vægttab, muskelsvaghed, kognitiv svigt, atrieflimren eller hjertesvigt uden udtalt tremor og uro.

Ætiologisk vejledende fund

Graves' orbitopati

Almindelige symptomer er fremmedlegemefornemmelse, lysfølsomhed, tåreflåd, retrobulbære smerter, trykømhed, øjenlågsretraktion, proptose og diplopi. Rygning er den vigtigste modificerbare risikofaktor. Både vedvarende hyperthyreose og behandlingsinduceret hypothyreose kan forværre øjensygdommen [14].

Akut øjenlægevurdering kræves ved:

• nedsat synsstyrke
• forringet farvesyn
• synsfeltsdefekt
• relativ afferent pupildefekt
• udtalt korneal eksponering
• svære retrobulbære smerter
• mistænkt dysthyreoid opticusneuropati

Mild sygdom behandles primært med stabil euthyreose, rygestop, lokal øjenbehandling og undertiden selen efter specialistvurdering. Aktiv moderat eller svær orbitopati kræver multidisciplinær behandling. Intravenøse glukokortikoider, ofte i kombination med anden immunmodulation, er etableret behandling. Synstruende opticusneuropati kræver øjeblikkelig højdosisbehandling og undertiden akut orbital dekompression [15].

Thyreotoksisk periodisk paralyse

Tilstanden giver akut, smertefri, sædvanligvis proksimal muskelsvaghed med hypokaliæmi. Benene påvirkes oftere end armene. Sensibiliteten er normal. Anfaldet kan udløses af et kulhydratrigt måltid, hård fysisk aktivitet efterfulgt af hvile, alkohol eller adrenerg belastning. Tilstanden er hyppigere hos mænd og hos personer med asiatisk baggrund, men kan forekomme i alle befolkningsgrupper [24].

Hypokaliæmien skyldes hovedsageligt intracellulær forskydning, ikke total kaliummangel. For hurtig eller for stor kaliumtilførsel kan derfor forårsage rebound-hyperkaliæmi. Patienten har behov for EKG-monitorering, forsigtig kaliumsubstitution, behandling med betablokker og definitiv kontrol af hyperthyreosen.

Kronisk thyreotoksikose kan også give en langsommere udviklet proksimal myopati. Muskelsymptomerne bedres sædvanligvis, når euthyreose genoprettes [25].

Differentialdiagnoser

Tilstande, der kan ligne thyreotoksikose

• angsttilstande og panikanfald
• depression, mani eller agiteret konfusion
• fæokromocytom
• anæmi
• malignitet eller anden katabol systemisk sygdom
• kronisk infektion
• hjertearytmi af anden genese
• lægemiddelbivirkning, eksempelvis centralstimulerende lægemidler eller betaagonister
• menopausale vasomotoriske symptomer
• diabetes mellitus
• primær hyperhidrose
• malabsorption
• neuromuskulær sygdom

Differentialdiagnose mellem årsager til thyreotoksikose

Farve-Doppler kan være særlig nyttig til at skelne Graves' sygdom fra destruktiv thyreotoksikose. En metaanalyse viste høj diagnostisk præcision for flowhastigheden i thyreoideaarterierne, men målingen er operatørafhængig, og lokale referenceværdier bør anvendes [7].

Thyreoglobulin kan understøtte differentialdiagnostikken. Koncentrationen er ofte forhøjet ved destruktiv thyreoiditis og lav ved indtagelse af rent eksogent hormon. Antistoffer mod thyreoglobulin kan imidlertid interferere med analysen [8].

Udredning

Anamnese

Spørg til:

• symptomernes debut, varighed og progression
• vægttab, hjertebanken, diarré, tremor og varmeintolerans
• ondt i halsen, feber eller smerter over thyreoidea
• øjensymptomer
• graviditet, post partum-periode og graviditetsplaner
• tidligere thyreoideasygdom, operation eller radioaktivt jod
• arvelig disposition for thyreoideasygdom og autoimmunitet
• rygning
• levothyroxin, liothyronin, amiodaron, lithium, interferon og immunterapi
• nylig undersøgelse med jodholdigt kontrastmiddel
• jodholdige kosttilskud eller naturlægemidler
• biotintilskud
• adhærens til ordineret behandling
• hjerte-, skelet- og leversygdom

Objektiv undersøgelse

• temperatur, puls, blodtryk, saturation og vægt
• almentilstand og bevidsthedsniveau
• hjerterytme og tegn på hjertesvigt
• tremor, reflekser og proksimal muskelkraft
• thyreoideas størrelse, konsistens, ømhed, noduli og mislyd
• øjenlågsretraktion, proptose, øjenmotilitet, korneal påvirkning og syn
• hudforandringer
• tegn på anden autoimmun sygdom

Basale blodprøver

Ved mistænkt thyreotoksikose:

1. TSH.
2. Frit T4.
3. T3, især ved lavt TSH og normalt frit T4, eller når sygdomsgraden synes større, end frit T4 antyder.
4. TRAb ved mistænkt Graves' sygdom.
5. Hæmatologiske tal med differentialtælling og levertal før start af antithyreoide lægemidler.
6. Elektrolytter, kreatinin og glukose ved udtalt sygdom.
7. CRP eller SR ved mistænkt subakut thyreoiditis.
8. Graviditetstest, når radioaktivt jod, scintigrafi eller potentielt fosterskadelig behandling overvejes.
9. EKG ved takykardi, palpitationer, høj alder eller hjertesygdom.

TSH er den mest følsomme initiale prøve ved mistænkt primær thyreoideadysfunktion. Et normalt TSH gør manifest primær hyperthyreose meget usandsynlig. Frit T4 og T3 er nødvendige for at klassificere tilstanden og vurdere graden [6].

TSH kan være supprimeret i uger eller måneder, efter at frit T4 og T3 er normaliseret. Tidligt i behandlingen skal dosis derfor styres efter frit T4 og T3, ikke alene efter TSH.

Analyseinterferens

Overvej analyseinterferens, når laboratorieresultaterne ikke stemmer overens med symptomer eller kliniske fund. Biotin kan i visse analysesystemer give falsk lavt TSH og falsk højt frit T4 eller T3. Også heterofile antistoffer, autoantistoffer mod thyreoideahormon og afvigende bindingsproteiner kan påvirke analyserne. Drøft med laboratoriet, og gentag om nødvendigt prøven med en anden metode [6].

Akut systemisk sygdom kan sænke TSH og T3 uden reel hyperthyreose. Thyreoideaprøver bør derfor tolkes med forsigtighed hos svært syge patienter, medmindre der er klar klinisk mistanke om thyreotoksikose.

TRAb

Positivt TRAb hos en patient med biokemisk thyreotoksikose bekræfter som regel Graves' sygdom. Moderne analyser har meget høj sensitivitet og specificitet. TRAb er også nyttigt til at:

• skelne Graves' sygdom fra destruktiv thyreoiditis
• vurdere recidivrisikoen efter antithyreoid behandling
• vurdere risikoen for føtal eller neonatal hyperthyreose
• udrede mulig Graves' orbitopati uden tydelig hyperthyreose [5]

Grænseværdien er metodeafhængig. Laboratoriets eget referenceinterval skal anvendes.

Billeddiagnostik

Ultralyd er indiceret ved palpabel nodulus, asymmetrisk eller stor struma, kompressionssymptomer eller diagnostisk usikkerhed. Doppler kan vise kraftigt øget diffus blodgennemstrømning ved Graves' sygdom og lav gennemstrømning ved destruktiv thyreoiditis [7].

Thyreoideascintigrafi er særlig værdifuld, når:

• TRAb er negativt eller ikke giver et entydigt svar
• nodøs autonomi mistænkes
• ætiologien er uklar
• behandling med radioaktivt jod overvejes

Scintigrafi skal ikke udføres under graviditet og undgås ved amning. Nylig jodeksponering kan gøre undersøgelsen vanskelig at tolke.

Supplerende udredning

Overvej:

• ekkokardiografi ved hjertesvigt eller mistænkt kardiomyopati
• knogledensitometri ved langvarig thyreotoksikose, postmenopause, høj frakturrisiko eller udtalt subklinisk hyperthyreose
• frit calcium og levertal ved svær sygdom
• thyreoglobulin ved mistænkt eksogent hormon
• hypofyseudredning og MR-scanning ved forhøjede hormoner med ikke-supprimeret TSH

Diagnostiske kriterier

Manifest primær hyperthyreose

Diagnosen kræver:

1. TSH under referenceintervallet, sædvanligvis supprimeret.
2. Forhøjet frit T4, forhøjet T3 eller begge.
3. Klinisk og ætiologisk vurdering, der taler for øget hormonsyntese i thyreoidea.

Et lavt TSH er ikke alene tilstrækkeligt til diagnosen manifest hyperthyreose.

Subklinisk hyperthyreose

• Grad 1: TSH 0,1 til nedre referencegrænse, ofte 0,4 mIE/L, med normalt frit T4 og T3.
• Grad 2: TSH under 0,1 mIE/L med normalt frit T4 og T3.

Diagnosen bør som regel bekræftes med en ny prøve, da TSH kan være forbigående lavt ved sygdom, lægemidler, tidlig graviditet og restitution efter tidligere hyperthyreose. Internationale retningslinjer varierer betydeligt med hensyn til udredning, behandlingsgrænser og opfølgningsintervaller, hvilket afspejler manglen på randomiserede behandlingsstudier [22].

Graves' sygdom

Graves' sygdom diagnosticeres ved manifest eller subklinisk hyperthyreose sammen med et af følgende:

• positivt TRAb
• typisk diffus hypervaskulær struma
• diffust øget optag ved scintigrafi
• typisk Graves' orbitopati

Thyreotoksisk krise

Thyreotoksisk krise er en klinisk diagnose hos en patient med thyreotoksikose og akut svigt af et eller flere organsystemer. Hormonniveauerne behøver ikke at være højere end ved ukompliceret thyreotoksikose.

Alarmfund er:

• høj feber
• udtalt takykardi eller atrieflimren
• agitation, delirium, psykose, kramper eller koma
• hjertesvigt eller shock
• kvalme, opkastning, diarré eller mavesmerter
• ikterus eller leverpåvirkning

Burch Wartofsky Score og japanske kriterier kan understøtte vurderingen, men må ikke forsinke behandlingen. Japanske nationale data viste en mortalitet på omkring 11 procent, med multiorgansvigt og hjertesvigt som vigtige dødsårsager [18,19].

Behandling

Overordnede principper

1. Stabilisering af kredsløbet og behandling af arytmi eller hjertesvigt.
2. Symptomkontrol.
3. Ætiologisk behandling.
4. Forebyggelse af komplikationer.
5. Fælles beslutning om definitiv eller langvarig behandling.

Betablokkere

Betablokkere lindrer tremor, hjertebanken og adrenerge symptomer. De er særligt vigtige ved hvilepuls over 90 slag pr. minut, udtalte symptomer eller kardiovaskulær sygdom, medmindre der er kontraindikationer [2].

Almindelige valg er propranolol eller en beta1-selektiv betablokker. Propranolol i højere doser nedsætter også den perifere konvertering af T4 til T3. Ved astma, dekompenseret hjertesvigt, hypotension eller ledningsforstyrrelser skal behandlingen tilpasses. Ved svær thyreotoksisk krise og hjertesvigt bør korttidsvirkende intravenøs beta1-blokade overvejes i intensivt regi, da kraftig betablokade kan udløse kredsløbskollaps.

Atrieflimren behandles efter sædvanlige principper for frekvenskontrol og tromboembolisk profylakse. Antikoagulation vurderes ud fra etableret apopleksirisiko og blødningsrisiko. Euthyreose kan medføre spontan konvertering til sinusrytme, især hos yngre og ved kort arytmivarighed.

Antithyreoide lægemidler ved Graves' sygdom

I Sverige anvendes sædvanligvis thiamazol som førstevalg. Propylthiouracil anvendes primært i graviditetens første trimester og i visse akutte situationer.

Thiamazol hæmmer thyreoideaperoxidase og dermed jodering og kobling i hormonsyntesen. Propylthiouracil har samme hovedvirkning og hæmmer desuden den perifere konvertering af T4 til T3.

Eksempler på almindelige initialdoser til voksne er:

• thiamazol 10 til 15 mg dagligt ved mild sygdom
• thiamazol 20 til 40 mg dagligt ved sværere sygdom eller stor struma
• propylthiouracil 50 til 150 mg tre gange dagligt

Dosis skal individualiseres efter frit T4, T3, strumastørrelse, komorbiditet og graviditet. Lokale svenske anbefalinger og produktresuméer skal følges.

Titreringsbehandling er førstevalgsstrategien. Dosis reduceres gradvist til den laveste dosis, der opretholder euthyreose. Block and replace, med høj dosis antithyreoide lægemidler og tillæg af levothyroxin, giver ikke lavere recidivrisiko og medfører flere bivirkninger. En Cochrane-oversigt med 26 studier og 3 388 deltagere fandt tilsvarende recidivhyppighed, men mere hududslæt og flere behandlingsophør med block and replace [9].

Standardbehandling gives ofte i 12 til 18 måneder. TRAb bør vurderes før seponering. Stor struma, svær initial hyperthyreose, rygning og vedvarende højt TRAb øger recidivrisikoen [4,5].

Langvarig lavdosisbehandling med thiamazol er et rimeligt alternativ hos udvalgte patienter, der foretrækker medicinsk behandling, har recidiverende Graves' sygdom eller ikke egner sig til radioaktivt jod eller operation. Nyere studier taler for lavere recidivrisiko uden tydelig stigning i sene alvorlige bivirkninger. I et randomiseret studie, som er sammenfattet i en aktuel oversigt, var recidivhyppigheden 17 procent efter 60 til 120 måneders behandling sammenlignet med 56 procent efter konventionel behandlingsvarighed [10]. Evidensen er dog mindre robust end for kortere standardbehandling, og regelmæssig opfølgning er påkrævet [11].

Bivirkninger af antithyreoide lægemidler

Milde bivirkninger er udslæt, kløe, dyspepsi og artralgi. Alvorlige bivirkninger er sjældne, men omfatter agranulocytose, hepatotoksicitet og vaskulitis.

Agranulocytose forekommer hos ca. 0,2 til 0,5 procent og sædvanligvis inden for de første tre måneder [4]. Patienten skal før behandlingsstart have tydelig mundtlig og skriftlig information:

• Stop lægemidlet straks ved feber, ondt i halsen eller anden mistænkt infektion.
• Få taget akutte hæmatologiske tal med neutrofile granulocytter samme dag.
• Genoptag ikke lægemidlet, før agranulocytose er udelukket.

Efter påvist agranulocytose bør et andet thionamidpræparat normalt ikke forsøges på grund af krydsreaktivitet. Patienten har behov for indlæggelse, infektionsbehandling og specialistvurdering.

Levertal og hæmatologiske tal tages før start. Rutinemæssige hyppige kontroller hos asymptomatiske patienter har ikke med sikkerhed vist sig at forebygge alvorlige bivirkninger, da agranulocytose ofte debuterer pludseligt. Ved ikterus, mørk urin, lys afføring, udtalt kløe, mavesmerter eller kvalme skal lægemidlet seponeres og levertal tages. Propylthiouracil er hyppigere forbundet med alvorlig hepatocellulær skade, mens thiamazol oftere giver kolestatisk påvirkning [1,4].

Radioaktivt jod

Radioaktivt jod er en definitiv behandlingsmulighed ved Graves' sygdom, toksisk adenom og toksisk multinodøs struma. Målet er at eliminere hyperfunktionen, hvilket ofte fører til permanent hypothyreose og behov for levothyroxin.

Behandlingen er særlig egnet ved:

• recidiv efter antithyreoid behandling
• alvorlig bivirkning af antithyreoide lægemidler
• utilstrækkelig sygdomskontrol eller adhærens
• ønske om definitiv behandling
• toksisk nodøs sygdom uden stærk operationsindikation

Kontraindikationer er graviditet, amning, aktiv moderat eller svær Graves' orbitopati og mistænkt thyreoideacancer. Graviditet skal udelukkes før behandling.

Antithyreoide lægemidler seponeres sædvanligvis tre til syv dage før behandlingen og kan genoptages efter tre til syv dage hos patienter med stor risiko for klinisk forværring. Thyreoideaprøver kontrolleres efter fire til seks uger og derefter ca. hver anden til hver tredje måned, indtil funktionen er stabiliseret [13].

Randomiserede studier i en Cochrane-oversigt viste mere nyopstået eller forværret orbitopati efter radioaktivt jod end efter thiamazol, 38 procent sammenlignet med 19 procent, relativ risiko 1,94. Evidensens kvalitet var lav, og rygning var hyppig, men resultatet understøtter forsigtighed ved øjensygdom [12].

Patienter med mild aktiv orbitopati, som alligevel behandles med radioaktivt jod, bør få glukokortikoidprofylakse efter specialistvurdering. Rygestop er centralt [13,14].

Kirurgi

Total thyreoidektomi giver hurtig og definitiv kontrol. Den er særlig egnet ved:

• stor struma eller kompressionssymptomer
• mistænkt eller bekræftet malignitet
• samtidig nodulus med operationsindikation
• aktiv moderat eller svær Graves' orbitopati
• behov for hurtig definitiv behandling
• svær eller recidiverende sygdom, når andre muligheder er uegnede
• graviditet, hvor antithyreoide lægemidler ikke kan anvendes, sædvanligvis i andet trimester

Patienten bør så vidt muligt være klinisk og biokemisk velkontrolleret før operation. Kortvarig præoperativ behandling med jod kan nedsætte blodgennemstrømning og blødning ved Graves' sygdom. Operationen bør udføres af en kirurg med stor erfaring i thyreoideakirurgi, da dette nedsætter risikoen for permanent hypoparathyreoidisme og recurrensparese [1,4].

Hvis antithyreoide lægemidler er kontraindicerede eller utilstrækkelige, kan jod, glukokortikoid, betablokade, colestyramin, lithium eller plasmaferese anvendes i specialiseret regi. En systematisk oversigt viste, at sådan behandling kunne sænke frit T4 med ca. 53 procent og frit T3 med ca. 68 procent før operation, men datagrundlaget bestod primært af mindre observationsstudier [17].

Toksisk multinodøs struma og toksisk adenom

Radioaktivt jod eller kirurgi er sædvanligvis den definitive behandling. Antithyreoide lægemidler anvendes til at genoprette euthyreose før behandlingen eller som langvarig behandling, når definitiv behandling ikke er egnet. Spontan remission er sjælden, og recidiv efter seponering af antithyreoide lægemidler er forventeligt [1].

Operation foretrækkes ofte ved stor struma, kompressionssymptomer, mistænkt malignitet eller behov for hurtig kontrol. Radioaktivt jod er ofte egnet ved mindre struma og høj operationsrisiko.

Destruktiv thyreoiditis

Antithyreoide lægemidler og radioaktivt jod er uden effekt, da hormonsyntesen ikke er øget.

• Betablokkere anvendes ved generende thyreotoksiske symptomer.
• Subakut smertefuld thyreoiditis behandles med et antiinflammatorisk lægemiddel.
• Ved svære smerter eller udtalt inflammation kan prednisolon 15 til 40 mg dagligt anvendes med gradvis nedtrapning over fire til seks uger [1].
• Den hypothyreote fase behandles med levothyroxin, hvis den er udtalt, symptomgivende, langvarig eller forekommer ved graviditetsønske.

Amiodaroninduceret thyreotoksikose

Håndteringen skal ske i samarbejde mellem endokrinolog og kardiolog.

• Type 1 behandles med høj dosis antithyreoide lægemidler, undertiden med kortvarigt tillæg af perchlorat, hvor dette er tilgængeligt.
• Type 2 behandles med glukokortikoid.
• Ved uklar eller blandet form kan kombinationsbehandling være nødvendig.
• Ved hurtigt forværret hjertefunktion eller malign arytmi kan akut thyreoidektomi være livreddende.

Doppler-ultralyd er ofte vejledende. Øget blodgennemstrømning taler for type 1, mens fravær af hypervaskularitet taler for type 2. En underliggende nodøs kirtel udelukker dog ikke destruktiv type 2-sygdom [16].

Om amiodaron skal seponeres, afgøres individuelt. Den lange halveringstid betyder, at seponering ikke giver hurtig effekt, og fortsat behandling kan være nødvendig ved alvorlig arytmi.

Thyreotoksisk krise

Behandlingen skal påbegyndes straks i intensivt regi. Afvent ikke laboratoriebekræftelse, hvis den kliniske mistanke er stærk.

Behandlingen omfatter:

1. Antithyreoide lægemidler i høj dosis.
2. Uorganisk jod efter eller sammen med antithyreoide lægemidler i henhold til lokal protokol.
3. Glukokortikoid.
4. Forsigtig betablokade tilpasset kredsløb og hjertefunktion.
5. Væske, ilt, temperaturkontrol og behandling af elektrolytforstyrrelser.
6. Aktiv behandling af den udløsende årsag, ofte infektion eller afbrudt antithyreoid behandling.
7. Organspecifik intensiv behandling ved hjertesvigt, shock, leverpåvirkning eller neurologisk svigt.

Propylthiouracil har traditionelt været foretrukket, da det nedsætter konverteringen af T4 til T3. Japanske data har dog ikke vist nogen tydelig mortalitetsforskel mellem propylthiouracil og thiamazol ved thyreotoksisk krise [19]. Valget bør træffes sammen med endokrinolog og intensivlæge.

Graviditet og amning

Graves' sygdom og gestationel forbigående thyreotoksikose er de hyppigste årsager under graviditet. Graviditetstilpassede og metodespecifikke referenceintervaller skal anvendes. Gestationel thyreotoksikose er sædvanligvis mild, TRAb-negativ og selvlimiterende omkring graviditetsuge 14 til 20. Antithyreoide lægemidler er sjældent nødvendige [20].

Manifest hyperthyreose på grund af Graves' sygdom behandles med den laveste effektive dosis antithyreoide lægemidler:

• propylthiouracil foretrækkes i første trimester
• skift til thiamazol overvejes efter første trimester for at nedsætte risikoen for propylthiouracilrelateret leverskade
• frit T4 holdes i den øvre del af graviditetens referenceinterval eller lige derover
• block and replace må ikke anvendes

Både thiamazol og propylthiouracil passerer placenta. For kraftig behandling kan forårsage føtal hypothyreose og struma. Radioaktivt jod er absolut kontraindiceret. Hvis operation er nødvendig, foretrækkes andet trimester [1,20].

TRAb skal kontrolleres hos gravide med aktuel eller tidligere Graves' sygdom, også efter operation eller radioaktivt jod, da antistofferne kan persistere og passere placenta. Høje værdier begrunder obstetrisk og føtal opfølgning [5].

Moderate doser antithyreoide lægemidler kan anvendes under amning efter individuel vurdering. Svenske dosisanbefalinger og pædiatrisk opfølgning bør følges.

Universel screening af alle gravide identificerer flere tilfælde, men har ikke vist tydelig forbedring med hensyn til præeklampsi, præterm fødsel eller neonatal mortalitet sammenlignet med målrettet prøvetagning. Evidensen understøtter derfor primært prøvetagning ved symptomer eller risikofaktorer [21].

Subklinisk hyperthyreose

Behandl den underliggende årsag, når risikoen vurderes at overstige behandlingsrisikoen. Behandling anbefales eller bør kraftigt overvejes ved vedvarende TSH under 0,1 mIE/L hos:

• personer over 65 år
• patienter med hjertesygdom, atrieflimren eller hjertesvigt
• patienter med osteoporose eller høj frakturrisiko
• symptomatiske patienter
• patienter med tydelig Graves' sygdom eller autonom nodøs sygdom

Ved TSH 0,1 til nedre referencegrænse kan observation være rimelig hos yngre asymptomatiske patienter uden risikofaktorer. Gentag prøverne, og udeluk lægemiddeleffekt, graviditet, analyseinterferens og forbigående sygdom.

Observationelle data forbinder subklinisk hyperthyreose med arytmi, hjertesvigt, øget mortalitet og fraktur, især når TSH er under 0,1 mIE/L. En oversigt over retningslinjer rapporterede mere end fordoblet frakturrisiko ved udtalt subklinisk hyperthyreose, men gevinsten ved behandling er fortsat utilstrækkeligt afprøvet i randomiserede studier [22]. En metaanalyse af 24 kohorter fandt bl.a. øget totalmortalitet og frakturrisiko uden nogen tydelig generel kønsforskel i sammenhængene [23].

Opfølgning

Efter opstart af antithyreoide lægemidler

Kontrollér frit T4 og T3 efter ca. fire uger, tidligere ved svær sygdom eller graviditet. Derefter tilpasses intervallet efter sygdomsgrad og dosisændringer. Når euthyreose er opnået, kan intervallet forlænges til to eller tre måneder.

TSH kan forblive supprimeret længe og må ikke alene styre tidlige dosisjusteringer. Når TSH er normaliseret, kan det anvendes sammen med frit T4.

Ved planlagt seponering efter 12 til 18 måneder bør følgende vurderes:

• klinisk og biokemisk euthyreose
• TRAb
• strumastørrelse
• tidligere sygdomsgrad
• rygning og orbitopati
• patientens præference og mulighed for fortsat opfølgning

Efter seponering kontrolleres thyreoideaprøver tidligt, eksempelvis efter seks til otte uger, derefter med længere intervaller i det første år. Recidiv er hyppigst i de første seks til tolv måneder, men kan komme senere.

Langvarig antithyreoid behandling

Ved stabil lavdosisbehandling kontrolleres TSH og frit T4 ca. hver tredje til sjette måned, derefter eventuelt sjældnere. Patienten skal også efter flere års behandling kende symptomerne på agranulocytose og leverskade. Sen debut af alvorlig bivirkning er sjælden, men mulig [10].

Efter radioaktivt jod

Kontrollér TSH, frit T4 og om nødvendigt T3 efter fire til seks uger. Fortsæt hver anden til hver tredje måned, indtil funktionen er stabiliseret. Behandl hypothyreose uden unødig forsinkelse, især ved orbitopati. Derefter er livslang kontrol nødvendig, sædvanligvis hver sjette til tolvte måned [13].

Vedvarende hyperthyreose efter seks måneder taler for behandlingssvigt og kan begrunde fornyet behandling eller operation.

Efter thyreoidektomi

Levothyroxin påbegyndes efter total thyreoidektomi. TSH kontrolleres efter ca. seks til otte uger, og dosis justeres. Kontrollér postoperativt calcium og symptomer på hypokalcæmi. Hæshed, påvirket respiration, tiltagende hævelse på halsen eller paræstesier kræver hurtig vurdering.

Efter thyreoiditis

Kontrollér TSH og frit T4 under det bifasiske forløb. Stille thyreoiditis og post partum-thyreoiditis kan efterfølges af permanent hypothyreose. Årlig TSH-kontrol er rimelig efter post partum-thyreoiditis, især ved vedvarende TPO-antistoffer eller tidligere hypothyreot fase.

Orbitopati

Alle patienter med Graves' sygdom bør spørges om øjensymptomer ved opfølgning. Behandlingsmålet er stabil euthyreose og fuldstændigt rygestop. Aktivitet og sværhedsgrad skal vurderes separat. Ny diplopi, forringet syn, farvesynsforstyrrelse eller korneal eksponering kræver hurtig øjenlægevurdering [15].

Når specialistvurdering er særlig påkrævet

• graviditet eller graviditetsønske
• børn og unge
• alvorlig hjerte- eller leversygdom
• amiodaronbehandling
• orbitopati
• stor struma eller kompressionssymptomer
• nodulus med mistanke om malignitet
• central hyperthyreose
• bivirkning af antithyreoide lægemidler
• recidiv eller vanskeligt kontrollerbar sygdom
• mistænkt thyreotoksisk krise
• thyreotoksisk periodisk paralyse

Kilder

1. De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Hyperthyroidism. Lancet 2016. PMID: 27038492
2. Ross DS, Burch HB, Cooper DS et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 2016. PMID: 27521067
3. Subekti I, Pramono LA. Current Diagnosis and Management of Graves' Disease. Acta Med Indones 2018. PMID: 29950539
4. Kahaly GJ. Management of Graves Thyroidal and Extrathyroidal Disease: An Update. J Clin Endocrinol Metab 2020. PMID: 32929476
5. Kalra S, Selim S, Shrestha D et al. Best practices in the laboratory diagnosis, prognostication, prediction, and monitoring of Graves' disease: role of TRAbs. BMC Endocr Disord 2024. PMID: 39707289
6. Van Uytfanghe K, Ehrenkranz J, Halsall D et al. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones: An American Thyroid Association Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status. Thyroid 2023. PMID: 37655789
7. Li S, Ding Z, Li X et al. A meta-analysis: elucidating diagnostic thresholds of peak systolic flow velocities in thyroid arteries for the discrimination of Graves' disease and destructive thyrotoxicosis. Front Endocrinol 2024. PMID: 38911037
8. Berlińska A, Świątkowska-Stodulska R. Clinical use of thyroglobulin: not only thyroid cancer. Endocrine 2024. PMID: 38182855
9. Abraham P, Avenell A, McGeoch SC et al. Antithyroid drug regimen for treating Graves' hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2010. PMID: 20091544
10. Giordani I, Sykiotis GP. A short review of current knowledge regarding long-term treatment of Graves' disease with antithyroid drugs. Hormones 2025. PMID: 39636385
11. Azizi F, Abdi H, Ebadi SA et al. Medical Treatment of Hyperthyroidism: Efficacy and Safety Considerations. Arch Iran Med 2025. PMID: 41852005
12. Ma C, Xie J, Wang H et al. Radioiodine therapy versus antithyroid medications for Graves' disease. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 26891370
13. Kim KJ, Song E, Kim M et al. 2025 Korean Thyroid Association Management Guidelines for Radioactive Iodine Therapy in Patients with Hyperthyroidism. Endocrinol Metab 2025. PMID: 40598903
14. Stan MN, Bahn RS. Risk factors for development or deterioration of Graves' ophthalmopathy. Thyroid 2010. PMID: 20578901
15. Li X, Li S, Fan W et al. Recent advances in Graves ophthalmopathy medical therapy: a comprehensive literature review. Int Ophthalmol 2023. PMID: 36272013
16. Cappellani D, Bartalena L, Bogazzi F. Novel concepts in the approach to patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Endocrinol Invest 2024. PMID: 37731073
17. Tian K, Liang T, Yew J et al. Management of perioperative thyrotoxicosis: what to do when standard therapy is contraindicated or fails? Front Endocrinol 2024. PMID: 39722810
18. Satoh T, Isozaki O, Suzuki A et al. 2016 Guidelines for the management of thyroid storm from The Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society. Endocr J 2016. PMID: 27746415
19. Akamizu T. Thyroid Storm: A Japanese Perspective. Thyroid 2018. PMID: 28899229
20. Puthiyachirakal MA, Hopkins M, AlNatsheh T et al. Overview of thyroid disorders in pregnancy. Matern Health Neonatol Perinatol 2025. PMID: 40170119
21. Spencer L, Bubner T, Bain E et al. Screening and subsequent management for thyroid dysfunction pre-pregnancy and during pregnancy for improving maternal and infant health. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 26387772
22. Ursem SR, Boelen A, Bruinstroop E et al. A systematic review of subclinical hyperthyroidism guidelines: a remarkable range of recommendations. Eur Thyroid J 2024. PMID: 38758966
23. Fang H, Zhao R, Cui S et al. Sex differences in major cardiovascular outcomes and fractures in patients with subclinical thyroid dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Aging 2022. PMID: 36287183
24. Iqbal QZ, Niazi M, Zia Z et al. A Literature Review on Thyrotoxic Periodic Paralysis. Cureus 2020. PMID: 33005526
25. Rodolico C, Bonanno C, Pugliese A et al. Endocrine myopathies: clinical and histopathological features of the major forms. Acta Myol 2020. PMID: 33305169