Addisons sygdom

Resumé

Addisons sygdom er primær binyrebarkinsufficiens med mangel på kortisol og som regel også aldosteron. Sygdommen er sjælden, men potentielt livstruende. Diagnosen bør mistænkes ved uforklaret træthed, vægttab, kvalme, ortostatisme, salttrang, hyperpigmentering, hyponatriæmi eller hyperkaliæmi. Hos en akut syg patient med hypotension, opkastninger, abdominalsmerter, bevidsthedspåvirkning eller kredsløbssvigt skal der tages blodprøver til kortisol og ACTH, hvis dette kan gøres straks, men behandlingen må aldrig forsinkes. Voksne gives hydrokortison 100 mg intravenøst eller intramuskulært og hurtig infusion af isotonisk natriumklorid, derefter hydrokortison 200 mg pr. døgn [1].

Diagnosen bekræftes primært med Synacthen-test, 250 mikrogram intravenøst eller intramuskulært. Kortisolgrænser er analyseafhængige og skal tolkes efter det lokale laboratoriums metode. Et lavt morgenkortisol sammen med ACTH over to gange laboratoriets øvre referencegrænse taler stærkt for primær binyrebarkinsufficiens. Ætiologisk udredning omfatter antistoffer mod 21-hydroxylase og, hvis disse ikke påvises, målrettet udredning for bl.a. infektion, blødning, tumorinfiltration og genetisk sygdom [1].

Vedligeholdelsesbehandling hos voksne er som regel hydrokortison 15 til 25 mg pr. døgn, alternativt kortisonacetat 20 til 35 mg pr. døgn, fordelt på to eller tre doser med den største dosis om morgenen, samt fludrokortison omkring 0,1 mg én gang dagligt [1]. Alle patienter har behov for skriftlige retningslinjer for dosisøgning ved sygdom, medicinsk advarselsinformation og adgang til hydrokortison til akut injektion.

Baggrund og epidemiologi

Addisons sygdom er den traditionelle betegnelse for kronisk primær binyrebarkinsufficiens. Skade på eller dysfunktion af binyrebarken medfører utilstrækkelig produktion af kortisol, aldosteron og binyreandrogener. Mangel på både glukokortikoid og mineralokortikoid adskiller tilstanden fra sekundær og tertiær binyrebarkinsufficiens, hvor aldosteronproduktionen som regel er bevaret.

Prævalensen af primær binyrebarkinsufficiens er estimeret til 82 til 144 personer pr. million indbyggere. I industrialiserede lande er autoimmun adrenalitis den hyppigste årsag hos voksne, mens genetiske årsager dominerer hos børn [2]. Sygdommen kan debutere i alle aldre, men diagnosticeres ofte først efter en længere periode med uspecifikke symptomer.

Binyrebarkkrise forekommer også hos patienter med kendt og behandlet sygdom. Incidensen er estimeret til 6 til 8 episoder pr. 100 patientår. Infektion og akut gastrointestinal sygdom er hyppige udløsende faktorer. Mortaliteten er højere i visse patientgrupper end i baggrundsbefolkningen, især blandt yngre patienter, hvor infektion og binyrebarkkrise er betydningsfulde dødsårsager [2].

Årsager

Autoimmunitet er den hyppigste erhvervede årsag i den vestlige verden. Infektioner, især tuberkulose, har større betydning globalt [3].

Patofysiologi

Kortisol er nødvendigt for normalt karrespons på katekolaminer, glukosehomøostase og tilpasning til infektion, traume og anden fysiologisk belastning. Kortisolmangel kan derfor medføre svaghed, hypoglykæmi, hypotension og kredsløbssvigt. Nedsat negativ feedback til hypofysen øger ACTH og andre peptider fra proopiomelanokortin (POMC), hvilket stimulerer melanocytterne og forklarer hyperpigmenteringen.

Aldosteronmangel medfører renalt natriumtab, hypovolæmi, hypotension, hyperkaliæmi og øget reninfrisætning. Hyponatriæmien forstærkes af, at kortisolmangel øger vasopressinfrisætningen og nedsætter udskillelsen af frit vand. Disse mekanismer bevirker, at kredsløbspåvirkning og elektrolytforstyrrelser som regel er mere udtalte ved primær end ved central binyrebarkinsufficiens.

Ved kronisk autoimmun sygdom destrueres binyrebarken gradvist. Symptomerne kan være diskrete, indtil reservekapaciteten ikke længere slår til ved en infektion eller anden belastning. Ved bilateral blødning eller infarkt kan insufficiensen derimod opstå akut, uden forudgående hyperpigmentering.

Klinisk billede

Snigende sygdom

Hyppige symptomer er:

• Tiltagende træthed og muskelsvaghed
• Nedsat appetit og utilsigtet vægttab
• Kvalme, opkastninger, abdominalsmerter eller diarré
• Svimmelhed, især ved oprejsning
• Salttrang
• Muskelkramper og diffuse ledsmerter
• Nedtrykthed, irritabilitet eller koncentrationsbesvær
• Nedsat libido
• Nedsat aksil- og pubesbehåring hos kvinder

Hyperpigmentering ses især i håndfladernes fleksurer, over knoer og albuer, i ar og trykudsatte områder samt i mundslimhinden. Omkring 90 procent af personer med kronisk primær binyrebarkinsufficiens angives at have en vis grad af hyperpigmentering, men fundet kan mangle ved tidlig eller akut sygdom [4].

Hyppige objektive fund er lavt blodtryk, ortostatisk blodtryksfald, vægttab, dehydrering og hyperpigmentering. Vitiligo taler for autoimmun genese. Struma, tegn på hypothyreose eller type 1-diabetes kan indikere autoimmunt polyglandulært syndrom.

Typiske laboratoriefund er hyponatriæmi, hyperkaliæmi, forhøjet kreatinin som følge af hypovolæmi, lav eller lavnormal glukose, let hyperkalcæmi, normocytær anæmi, lymfocytose og eosinofili. Normale elektrolytter udelukker ikke sygdommen.

Binyrebarkkrise

Binyrebarkkrise skal mistænkes ved akut forværring med ét eller flere af følgende fund:

• Hypotension, ortostatisme, synkope eller kredsløbschok
• Udtalt svaghed
• Opkastninger eller diarré, der forhindrer optagelse af peroral medicin
• Akutte abdominalsmerter, undertiden med défense
• Feber
• Konfusion, somnolens eller koma
• Hyponatriæmi, hyperkaliæmi eller hypoglykæmi
• Kendt binyrebarkinsufficiens med manglende eller utilstrækkelig øgning af glukokortikoiddosis

Infektion er den hyppigste udløsende faktor. Andre udløsende faktorer er kirurgi, traume, fødsel, dehydrering, pludselig ophør med glukokortikoidbehandling og lægemidler, der øger kortisolomsætningen. Binyrebarkkriser anslås at forekomme med omkring 6 til 8 episoder pr. 100 patientår [5].

Udredning og diagnostik

Hvornår skal Addisons sygdom mistænkes?

Udred ved en uforklaret kombination af træthed, vægttab, gastrointestinale symptomer, hypotension, hyperpigmentering, hyponatriæmi, hyperkaliæmi eller hypoglykæmi. Tærsklen for prøvetagning skal være lav hos personer med anden autoimmun sygdom, bilaterale binyreforandringer, kendt tuberkulose, behandling med immuncheckpointhæmmere eller lægemidler, der påvirker steroidproduktionen.

Hos en akut syg patient tages om muligt prøver til kortisol og ACTH, før hydrokortison gives. Også renin, aldosteron, elektrolytter, kreatinin, glukose og hæmatologi er værdifulde. Prøvetagningen må dog ikke forsinke behandlingen ved mistanke om binyrebarkkrise [1].

Basal prøvetagning

Tag serum-kortisol og plasma-ACTH samtidig, helst omkring kl. 08 og før dagens glukokortikoiddosis.

Et morgenkortisol under 140 nmol/l sammen med ACTH over to gange laboratoriets øvre referencegrænse taler stærkt for primær binyrebarkinsufficiens [1]. En meget lav værdi, især under 100 nmol/l, styrker mistanken yderligere [4]. En enkeltstående værdi kan dog påvirkes af akut sygdom, døgnrytme, graviditet, østrogenbehandling og ændrede niveauer af kortisolbindende globulin.

Et normalt eller lavt ACTH ved lavt kortisol taler i stedet for sekundær eller tertiær binyrebarkinsufficiens. Hyperkaliæmi og tydeligt forhøjet renin taler for samtidig mineralokortikoidmangel og dermed for primær sygdom.

Synacthen-test

Kort Synacthen-test er førstevalgsmetode til at bekræfte diagnosen hos en kredsløbsstabil patient:

1. Tag prøve til kortisol og, hvis det ikke allerede er gjort, ACTH.
2. Giv 250 mikrogram syntetisk ACTH intravenøst eller intramuskulært.
3. Mål kortisol efter 30 minutter og efter lokal praksis også efter 60 minutter.

Traditionelt har et stimuleret kortisol på mindst 500 nmol/l været anset for at udelukke binyrebarkinsufficiens [1]. Moderne, mere specifikke analysemetoder kan have betydeligt lavere beslutningsgrænser. Resultatet skal derfor altid vurderes i forhold til metodespecifikke grænser fra det analyserende laboratorium [4].

Igangværende behandling med hydrokortison eller kortisonacetat påvirker kortisolanalysen. Testen skal planlægges i samråd med endokrinolog eller klinisk biokemiker. Prednisolon kan også krydsreagere i visse analyser.

Ætiologisk udredning

Antistoffer mod 21-hydroxylase skal analyseres ved nyopdaget primær binyrebarkinsufficiens. En positiv prøve sammen med foreneligt klinisk billede taler for autoimmun adrenalitis [1].

Ved negativ antistofprøve vælges den videre udredning ud fra alder og klinik:

• CT af binyrerne ved mistanke om blødning, infektion, metastaser eller infiltrativ sygdom.
• Tuberkulosediagnostik ved epidemiologisk eller radiologisk mistanke.
• Udredning for malignitet eller systemsygdom, når der er mistanke herom.
• Genetisk udredning ved debut i barndommen eller som ung voksen, arvelighed, syndromtræk eller atypisk klinisk billede.
• Analyse for X-bundet adrenoleukodystrofi hos drenge og mænd med uforklaret primær binyrebarkinsufficiens.
• Medicingennemgang, herunder cancerimmunterapi, antimykotika, etomidat, rifampicin og antiepileptika.

Associeret autoimmunitet

Autoimmun Addisons sygdom kan forekomme sammen med autoimmun thyroideasygdom, type 1-diabetes, cøliaki, autoimmun gastritis med vitamin B12-mangel, vitiligo, hypoparathyreoidisme og præmatur ovarieinsufficiens. Kombinationen af Addisons sygdom og autoimmun thyroideasygdom eller type 1-diabetes er typisk for autoimmunt polyglandulært syndrom type 2 [6].

Relevant initial prøvetagning omfatter TSH, frit T4, glukose eller HbA1c, hæmatologi, vitamin B12 og transglutaminaseantistoffer ved klinisk mistanke eller efter lokalt opfølgningsprogram. Menstruationsforstyrrelser eller infertilitet begrunder udredning af ovariefunktionen.

Differentialdiagnoser

Thyroideahormon øger kortisolomsætningen og kan udløse binyrebarkkrise hos en patient med ubehandlet binyrebarkinsufficiens. Ved samtidig mistanke om hypothyreose og binyrebarkinsufficiens skal glukokortikoidbehandling derfor påbegyndes før levothyroxin.

Behandling

Akut binyrebarkkrise

Behandl straks ved klinisk mistanke. Afvent ikke prøvesvar.

Voksne

1. Giv hydrokortison 100 mg intravenøst som bolus. Hvis venøs adgang ikke kan etableres med det samme, gives 100 mg intramuskulært.
2. Fortsæt med hydrokortison 200 mg over 24 timer som kontinuerlig intravenøs infusion eller 50 mg intravenøst eller intramuskulært hver sjette time.
3. Giv isotonisk natriumklorid hurtigt, som regel 1 liter i løbet af den første time. Den videre væskebehandling tilpasses blodtryk, diurese, elektrolytter, alder og hjertestatus.
4. Tilfør glukose ved hypoglykæmi. Følg plasmaglukose gentagne gange, især hos børn.
5. Identificér og behandl den udløsende årsag, eksempelvis sepsis, gastroenteritis, traume eller udeladt lægemiddeldosis.
6. Følg blodtryk, puls, bevidsthedsniveau, diurese, natrium, kalium, glukose og nyrefunktion.

Når patienten er kredsløbsstabil og kan tage lægemidler peroralt, overgår behandlingen til øget peroral hydrokortisondosis. Dosis nedtrappes derefter til sædvanlig vedligeholdelsesdosis ud fra det kliniske forløb. Ved hydrokortisondoser over ca. 50 mg pr. døgn er separat fludrokortison som regel ikke nødvendigt, da hydrokortison i så fald har tilstrækkelig mineralokortikoid effekt [1].

Vedligeholdelsesbehandling med glukokortikoid

Hydrokortison er førstevalg. Sædvanlig voksendosis er i alt 15 til 25 mg pr. døgn, fordelt på to eller tre doser. Kortisonacetat 20 til 35 mg pr. døgn med samme dosisfordeling er et ligeværdigt alternativ ifølge retningslinjen. Den største dosis gives straks om morgenen, den næste tidligt om eftermiddagen og en eventuel tredje dosis sidst på eftermiddagen. Sen aftendosis bør undgås, da den kan forringe søvnen og give ugunstig metabolisk påvirkning [1]. I Sverige findes kortisonacetat som magistrelt lægemiddel.

Et eksempel inden for det anbefalede dosisinterval er 10 mg om morgenen og 5 mg tidligt om eftermiddagen. Doseringen skal individualiseres. Kropsstørrelse, fysisk aktivitet, komorbiditet, lægemiddelinteraktioner og subjektivt velbefindende indgår i vurderingen.

Prednisolon kan anvendes, når adhærensen til behandling med flere daglige doser er utilstrækkelig, men den længere virkning øger risikoen for overbehandling. Dexamethason bør normalt undgås som rutinemæssig substitutionsbehandling, da den lange halveringstid gør dosistitreringen vanskelig [1].

Børn behandles som regel med hydrokortison omkring 8 mg pr. kvadratmeter legemsoverflade pr. døgn, fordelt på tre eller fire doser. Behandlingen skal varetages af pædiatrisk endokrinolog, da både underbehandling og overbehandling kan påvirke vækst og pubertet [1].

Mineralokortikoidbehandling

Patienter med verificeret aldosteronmangel behandles med fludrokortison, som regel omkring 0,1 mg én gang dagligt. Behovet ligger ofte mellem 0,05 og 0,2 mg pr. døgn, men varierer bl.a. med kropsstørrelse, saltindtag, klima og fysisk aktivitet [1].

Følgende taler for adækvat fludrokortisondosis:

• Fravær af ortostatisme og salttrang
• Normalt blodtryk uden ødemer
• Normalt natrium og kalium
• Renin i den øvre del af referenceintervallet eller let forhøjet

Hypertension, ødemer, hypokaliæmi og supprimeret renin taler for for høj dosis. Ortostatisme, salttrang, hyperkaliæmi og tydeligt forhøjet renin taler for utilstrækkelig dosis, forudsat at adhærensen er god.

Patienten skal normalt ikke begrænse sit saltindtag. Ekstra salt kan være nødvendigt ved kraftig svedning, langvarig fysisk aktivitet eller varmt klima.

Dosisøgning ved sygdom

Patienten og de pårørende skal have individuelle skriftlige instruktioner. Grundprincipperne er:

Præcise perioperative regimer varierer mellem indgreb og regionale retningslinjer. Anæstesilæge og opererende afdeling skal informeres i god tid. Patienten skal ikke selv ændre fludrokortisondosis under kortvarig febril sygdom, medmindre den ansvarlige læge har ordineret dette.

Alle patienter skal bære medicinsk advarselsinformation og have adgang til hydrokortison til akut intramuskulær injektion. Patienten og mindst én pårørende bør praktisk kunne give injektionen. Tilgængelige pakninger og lokale instruktioner kan variere inden for det svenske sundhedsvæsen og skal kontrolleres ved ordination. Undervisning og gentagen træning er centrale dele af behandlingen [5].

DHEA

Binyreandrogenet dehydroepiandrosteron (DHEA) anbefales ikke rutinemæssigt. Et tidsbegrænset behandlingsforsøg kan overvejes hos kvinder med vedvarende udtalt nedsat velbefindende eller libido trods optimeret glukokortikoid- og mineralokortikoidbehandling. Den anbefalede forsøgsperiode er omkring seks måneder, som regel med 25 til 50 mg om morgenen. Behandlingen afsluttes, hvis der ikke er tydelig effekt. Akne, hirsutisme og androgen alopeci er mulige bivirkninger [1].

Graviditet og fødsel

Hydrokortison er førstevalg under graviditet. Klinisk kontrol bør finde sted mindst én gang pr. trimester og hyppigere ved udtalte opkastninger, hypotension eller manglende vægtøgning. Behovet for hydrokortison kan øges i den sidste del af graviditeten, mens fludrokortisondosis styres efter blodtryk og elektrolytter. Renin er fysiologisk forhøjet under graviditet og er derfor mindre anvendeligt til dosistitrering.

Ved hyperemesis kræves lav tærskel for parenteral hydrokortison og intravenøs væske. Aktiv fødsel håndteres som en større fysiologisk belastning, som regel med hydrokortison 100 mg intravenøst efterfulgt af i alt 200 mg over 24 timer [1]. Graviditeten bør håndteres i fællesskab af obstetriker og endokrinolog.

Opfølgning og prognose

Regelmæssig kontrol

Patienten bør følges mindst årligt af en læge med erfaring i binyrebarkinsufficiens. Hyppigere kontroller er nødvendige efter diagnosen, ved graviditet, hos børn og unge, ved recidiverende kriser eller efter ændret behandling.

Ved opfølgningen vurderes:

• Symptomer på underbehandling, eksempelvis træthed, kvalme, vægttab og ortostatisme
• Tegn på overbehandling, eksempelvis vægtøgning, søvnforstyrrelse, hypertension, hudatrofi, blå mærker, muskelsvaghed og forringet glukosetolerance
• Blodtryk siddende og stående
• Vægt og hos børn også længdevækst og pubertetsudvikling
• Natrium, kalium og ved behov renin
• Adhærens og korrekt dosisfordeling
• Viden om dosisøgning og evne til at give akut injektion
• At hydrokortison til injektion ikke har overskredet udløbsdatoen
• Forekomst af associeret autoimmun sygdom

Kortisol og ACTH er ikke pålidelige rutinemarkører til finjustering af vedligeholdelsesdosis. ACTH behøver ikke at normaliseres, da dette kan kræve glukokortikoiddoser, der medfører overbehandling. Den kliniske vurdering er derfor det vigtigste [1].

Autoimmun komorbiditet kan udvikles efter diagnosen. Regelmæssig kontrol af thyroideafunktionen og målrettet screening for type 1-diabetes, cøliaki, autoimmun gastritis, vitamin B12-mangel og gonadeinsufficiens er begrundet ud fra symptomer og lokal praksis [4,6].

Efter binyrebarkkrise

Enhver binyrebarkkrise skal følges af en struktureret gennemgang af:

1. Udløsende årsag.
2. Om dosisøgningen blev påbegyndt tidligt nok.
3. Om patienten havde adgang til akut injektion.
4. Om patient eller pårørende kunne administrere injektionen.
5. Om medicinadhærens, psykisk sygdom, alkohol eller sociale faktorer bidrog.
6. Om behandlingsregimet skal forenkles eller tilpasses.

Recidiverende kriser kan skyldes mangelfuld undervisning, men også svær gastrointestinal sygdom, lægemiddelinteraktioner eller anden komorbiditet. Alene en øget daglig vedligeholdelsesdosis er sjældent en tilstrækkelig løsning.

Prognose

Med korrekt substitutionsbehandling og velindøvede tiltag ved sygdom kan de fleste leve et aktivt liv. Behandlingen kan dog ikke fuldt ud efterligne den normale døgnrytme i kortisolsekretionen, og mange patienter rapporterer vedvarende nedsat livskvalitet. Både underbehandling med risiko for binyrebarkkrise og langvarig overbehandling med metaboliske, kardiovaskulære og skeletale konsekvenser skal undgås [7].

Den vigtigste modificerbare prognostiske faktor er, at patienten tidligt genkender situationer, der kræver dosisøgning, og hurtigt kan give parenteral hydrokortison, når peroral behandling ikke kan optages.

Kilder

1. Bornstein SR et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 26760044
2. Chabre O et al. Group 1. Epidemiology of primary and secondary adrenal insufficiency: Prevalence and incidence, acute adrenal insufficiency, long-term morbidity and mortality. Annales d'Endocrinologie 2017. PMID: 29174931
3. Betterle C et al. Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. Journal of Endocrinological Investigation 2019. PMID: 31321757
4. Shaikh S et al. Adrenal Failure: An Evidence-Based Diagnostic Approach. Diagnostics 2023. PMID: 37238296
5. Rushworth RL et al. Adrenal crises in adolescents and young adults. Endocrine 2022. PMID: 35583847
6. Frommer L et al. Autoimmune Polyendocrinopathy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2019. PMID: 31127843
7. Barthel A et al. An Update on Addison's Disease. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes 2019. PMID: 30562824