HbA1c

Sammenfatning

HbA1c er den fraktion af hæmoglobin A, der har glukose ikke-enzymatisk bundet til den N-terminale valin på β-kæden. Da erytrocytterne lever i omkring 120 dage, afspejler HbA1c et vægtet gennemsnit af blodglukose over de seneste to til tre måneder, hvor den seneste måned tegner sig for omkring halvdelen [1,2]. I Sverige rapporteres HbA1c siden 2011 udelukkende i IFCC-enheden mmol/mol [3].

HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5 %) ligger i diabetesområdet ifølge WHO, International Expert Committee og ADA [4,5,6]. Ifølge svensk praksis siden 2014 kræves to værdier ≥48 mmol/mol ved forskellige lejligheder, eller én værdi ≥48 mmol/mol sammen med fP-glukose eller totimersværdi ved OGTT i diabetesområdet. HbA1c anvendes kun diagnostisk hos ikke-gravide voksne med mistænkt type 2-diabetes og ikke ved mistænkt type 1-diabetes, hyperglykæmisymptomer, kort sygdomsvarighed, anæmi, hæmoglobinopati eller nyresvigt [2]. En værdi under 48 mmol/mol udelukker ikke diabetes.

Den svenske Socialstyrelse foreslår behandlingsmålet HbA1c under 52 mmol/mol med individuel tilpasning og 70 mmol/mol som øvre vejledende værdi [7]. ADA angiver under 53 mmol/mol for mange ikke-gravide voksne [8]. Tilstande, der ændrer erytrocytternes levetid, samt visse hæmoglobinvarianter giver misvisende værdier, og i så fald anvendes plasmaglukose, kontinuerlig glukosemåling (CGM), fruktosamin eller glykeret albumin. HbA1c kontrolleres omkring hver tredje måned, indtil behandlingsmålet er nået, og derefter mindst to gange om året [1,8].

Biokemi og kinetik

Glykering af hæmoglobin

Glykering er en ikke-enzymatisk binding af glukose til frie aminogrupper på proteiner. Graden af glykering bestemmes af glukosekoncentrationen og af, hvor længe proteinet eksponeres. HbA1c defineres som hæmoglobin A med glukose bundet til den N-terminale valin på den ene eller begge β-kæder [1]. Reaktionen forløber via en labil Schiff-base, pre-HbA1c, som dannes hurtigt ved hyperglykæmi, til et stabilt og irreversibelt produkt [1,3]. Moderne metoder fjerner eller måler ikke den labile fraktion [1].

Glukose binder også til valinen på α-kæden og til omkring femten lysinrester. Disse addukter udgør omkring halvdelen af det glykerede hæmoglobin, der måles med boronataffinitet, og sådanne metoder kalibreres derfor til at give resultater svarende til HbA1c [1,9].

Hvilken tidsperiode HbA1c afspejler

Erytrocytternes gennemsnitlige levetid er omkring 120 dage, og HbA1c afspejler derfor i praksis den gennemsnitlige glukose over de foregående 60 til 90 dage [1]. Bidraget er ikke jævnt fordelt. Omkring 50 % af HbA1c bestemmes af glukoseniveauet i den seneste måned, mens perioden mere end 90 dage før prøvetagningen bidrager med omkring 10 % [2]. I et kinetisk studie af nydiagnosticeret type 2-diabetes faldt HbA1c lineært i de første to måneder efter akut normalisering af fP-glukose, med en halveringstid på 34,6 ± 10,1 dage. Vægtfunktionen strakte sig omkring 100 dage tilbage og var størst for dagene tættest på prøvetagningen [10].

Erytrocytternes overlevelse varierer mellem individer, hvilket forklarer en del af forskellen mellem HbA1c og målt gennemsnitlig glukose hos personer med samme glukoseniveau [1]. Forlænget eller forkortet overlevelse samt en stor andel nydannede erytrocytter kan påvirke HbA1c betydeligt [2].

Sammenhæng med gennemsnitlig glukose

ADAG-studiet omfattede 507 personer med type 1-diabetes, type 2-diabetes eller uden diabetes, med omkring 2 700 glukoseværdier pr. person over tre måneder. Sammenhængen var lineær: gennemsnitlig glukose (mg/dL) = 28,7 × HbA1c (%) − 46,7, med R² 0,84 [11]. En ændring af HbA1c på 1 procentpoint, omkring 11 mmol/mol, svarer til ca. 1,6 mmol/L i gennemsnitlig glukose [1].

Enheder, standardisering og analysemetoder

IFCC og NGSP

Referencemetoden fra IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) spalter hæmoglobin med endoproteinase Glu-C og adskiller glykerede og ikke-glykerede N-terminale hexapeptider fra β-kæden med højtryksvæskekromatografi (HPLC), efterfulgt af massespektrometri eller kapillærelektroforese. Resultatet angives som mmol glykeret hæmoglobin pr. mol hæmoglobin. Metoden anvendes ikke til patientprøver, men til at kalibrere producenternes rutinemetoder [1]. NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program) standardiserer i stedet mod den kationbyttermetode, der blev anvendt i DCCT, og resultatet angives i procent [1]. ADA, EASD, IDF og IFCC blev i 2007 enige om, at IFCC's referencemetode er den eneste gyldige forankring for standardisering [9].

Sammenhængen mellem systemerne er lineær og beskrives af masterligningen [9]:

• NGSP (%) = 0,0915 × IFCC (mmol/mol) + 2,15
• IFCC (mmol/mol) = 10,93 × NGSP (%) − 23,5

IFCC-værdierne er beregnet med masterligningen og stemmer overens med ADA's omregningstabel [8,9]. Gennemsnitlig glukose er beregnet med ADAG-ligningen og er et populationsgennemsnit med stor individuel spredning [8,11].

Svensk standardisering og kvalitetssikring

Sverige havde tidligere sin egen standardisering mod kationbyttermetoden Mono S, som gav lavere procentværdier end NGSP. HbA1c 6,0 % ifølge Mono S svarede til 6,9 % ifølge NGSP og 52 mmol/mol ifølge IFCC. Fra 1. september 2010 blev resultaterne rapporteret både i Mono S-procent og i mmol/mol, og fra 1. januar 2011 udelukkende i mmol/mol [3]. Ældre svenske procentværdier kan derfor ikke sammenlignes direkte med internationale procentværdier.

Svenske laboratorier deltager i ekstern kvalitetssikring gennem Equalis [3]. Det nøjagtighedskrav, som Svensk förening för klinisk kemi og Equalis er blevet enige om, indebærer en maksimalt tilladt afvigelse fra referencemetodens værdi på 3,5 mmol/mol, omkring 7 %, ved niveauet 48 mmol/mol [2].

Analysemetoder

Rutinemetoderne bygger enten på adskillelse af hæmoglobinfraktioner eller på en kemisk reaktion med den glykerede N-terminale valin [9].

Resultater fra metoder med forskellige måleprincipper korrelerer godt, og ingen metodetype har vist sig klinisk overlegen [1]. Ladningsbaserede metoder har den fordel, at laboratoriet kan opdage en hæmoglobinvariant [1,9]. Karolinska Universitetslaboratoriet analyserer for eksempel B-HbA1c med kapillærelektroforese [12].

En metaanalyse af 60 studier med 13 patientnære instrumenter viste, at de fleste havde negativ systematisk afvigelse og stor spredning [1]. Ifølge den svenske anbefaling må patientnær HbA1c anvendes diagnostisk, hvis instrumentet opfylder nøjagtighedskravet og følges med ekstern kvalitetssikring [2]. ADA begrænser diagnostisk patientnær analyse til instrumenter, der er godkendt til diagnostik, og som anvendes af uddannet personale i laboratorier med certificeret kvalitetsstyring [6].

Referenceinterval og diagnostiske grænser

Svenske laboratorier angiver referenceintervallet 27–42 mmol/mol for personer under 50 år og 31–46 mmol/mol fra 50-årsalderen [2,12]. Aldersinddelingen afspejler, at HbA1c stiger med omkring 0,1 procentpoint, ca. 1 mmol/mol, pr. årti efter 30-årsalderen, også hos personer uden diabetes [1,9]. Referenceintervallet beskriver fordelingen hos raske og må ikke forveksles med den diagnostiske grænse eller med behandlingsmål [1,2]. Den øvre del af referenceintervallet overlapper desuden de intervaller, der angives som øget risiko for diabetes.

HbA1c i diagnostik

Diagnostiske grænser

WHO accepterede i 2011 HbA1c som diagnostisk prøve med grænsen 48 mmol/mol (6,5 %), forudsat at analysen er standardiseret mod den internationale reference med streng kvalitetssikring, og at ingen tilstand forhindrer korrekt måling [4,9]. Grænsen blev valgt, hvor forekomsten af retinopati tydeligt stiger [2]. I et datagrundlag fra omkring 28 000 personer i ni lande var moderat retinopati i praksis ikke-eksisterende under 6,5 % [5]. WHO vurderede evidensen som utilstrækkelig til en formel anbefaling om værdier under 48 mmol/mol og understregede, at en lavere værdi ikke udelukker diabetes påvist med glukose [2,4].

International Expert Committee undlod at bruge begrebet prædiabetes, fordi risikoen for diabetes stiger kontinuerligt med HbA1c [5]. ADA understreger også, at risikoen er kontinuerlig og strækker sig under intervallets nedre grænse [6]. Den svenske anbefaling fra Svensk förening för diabetologi (SFD) angiver tiltag ved 42–47 mmol/mol: overvej OGTT, giv livsstilsrådgivning, vurdér den kardiovaskulære risiko og kontrollér HbA1c igen efter 6 til 12 måneder [2].

Bekræftelse af diagnosen

Ifølge svensk praksis stilles diagnosen med HbA1c på en af følgende måder [2]:

• to HbA1c ≥48 mmol/mol, hvor den anden prøve tages en anden dag, helst inden for to uger
• én HbA1c ≥48 mmol/mol med samtidig fP-glukose ≥7,0 mmol/L eller totimersværdi ved OGTT ≥11,1 mmol/L i venøs plasma (≥12,2 mmol/L kapillært)

P-glukose tages samtidig med HbA1c, så udtalt hyperglykæmi ikke overses [2]. Ved klassiske hyperglykæmisymptomer eller hyperglykæmisk krise er P-glukose ≥11,1 mmol/L i venøs plasma (≥12,2 mmol/L kapillært) tilstrækkeligt, og HbA1c viser da, hvor længe hyperglykæmien har stået på [2,6]. Ved diskordante resultater gentages den prøve, der ligger i diabetesområdet, efter gennemgang af faktorer, som kan påvirke HbA1c eller glukose. Værdier tæt på grænsen følges op med en ny prøve efter 3 til 6 måneder [6].

HbA1c og glukosekriterierne identificerer delvis forskellige personer. Grænsen 48 mmol/mol identificerer omkring en tredjedel færre personer med diabetes end grænsen 7,0 mmol/L for fP-glukose, og overensstemmelsen mellem HbA1c og fP-glukose var 47 % i et studie [2]. HbA1c har også lavere sensitivitet end totimersværdien ved OGTT [6]. HbA1c er derfor et supplement til glukosebaseret diagnostik, ikke en erstatning [2].

Hvornår HbA1c ikke skal anvendes diagnostisk

Ifølge den svenske anbefaling skal HbA1c ikke anvendes diagnostisk ved [2]:

• mistænkt type 1-diabetes
• børn og unge under 20 år
• graviditet og de første to måneder efter fødslen
• mistænkt diabetesvarighed kortere end to måneder
• mistænkte hyperglykæmisymptomer, hvor glukosebaseret diagnostik altid skal anvendes
• akut sygdom, der mistænkes at udløse diabetes
• glukoseøgende lægemidler påbegyndt inden for to måneder, for eksempel glukokortikoider eller antipsykotika
• skade på eller operation af pancreas
• nyresvigt, leversvigt eller hivinfektion
• anæmi eller hæmoglobinopati

Ved hurtig sygdomsdebut, typisk ved type 1-diabetes, har HbA1c ikke nået at stige i takt med glukoseniveauet [5]. ADA anbefaler glukosebaseret diagnostik ved visse hæmoglobinvarianter, graviditet, mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD), hiv og tilstande med ændret erytrocytomsætning [6]. HbA1c er mindre egnet til at påvise graviditetsdiabetes, som udredes med OGTT [1]. Efter graviditetsdiabetes foretrækkes OGTT 4 til 12 uger post partum, fordi HbA1c da kan være sænket af graviditetens øgede erytrocytomsætning og af blødning ved fødslen [13].

flowchart TD
A["Mistænkt diabetes hos<br>ikke-gravid voksen"] --> B["Vurdér om HbA1c<br>kan anvendes"]
B -->|"Nej"| C["Glukosebaseret diagnostik<br>fP-glukose, OGTT eller<br>P-glukose ved symptomer"]
B -->|"Ja"| D["HbA1c og samtidig<br>P-glukose"]
D -->|"Under 42"| E["Diabetes ikke påvist<br>OGTT ved vedvarende<br>mistanke"]
D -->|"42 til 47"| F["Høj risiko<br>overvej OGTT, ny<br>HbA1c om 6 til 12 måneder"]
D -->|"48 eller højere"| G["Bekræft med ny HbA1c<br>inden for to uger, fP-glukose<br>eller OGTT"]
G -->|"I diabetesområdet"| H["Diabetes"]
G -->|"Under grænsen"| I["Diskordans: søg fejlkilder,<br>gentag afvigende prøve<br>eller udfør OGTT"]

Fejlkilder

Fejlkilderne er biologiske, når sammenhængen mellem glukoseniveau og glykering ændres, eller analytiske, når et stof forstyrrer målingen. Biologiske fejlkilder påvirker alle metoder. Analytiske fejlkilder er metodeafhængige og er i flere tilfælde kun påvist med ældre metoder [1].

ADA angiver, at sorte personer i gennemsnit har omkring 0,3 procentpoint højere HbA1c end hvide og latinamerikanere, men at sammenhængen mellem HbA1c og komplikationsrisiko synes at være den samme. Etnicitet bør ikke anvendes som erstatning for de genetiske faktorer, der kan påvirke HbA1c [6,8].

Hæmoglobinvarianter

Omkring 99 % af de strukturelle varianter tilhører typerne HbS, HbC, HbE og HbD [9]. Heterozygote former giver ingen hæmolytisk sygdom og har en N-terminal valin på β-kæden, så HbA1c kan måles korrekt, hvis laboratoriet anvender en metode uden interferens fra den aktuelle variant [1,9]. Hos homozygote (HbSS, HbCC, HbEE) og ved dobbelt heterozygoti som HbSC mangler HbA, og HbA1c kan da slet ikke måles [1]. HbF mangler β-kæder, og γ-kæden har en N-terminal glycin i stedet for valin, så HbF glykeres kun på lysinrester. Med immunkemiske metoder og boronataffinitet giver forhøjet HbF derfor falsk lav HbA1c, og fejlen bliver betydelig, når HbF overstiger 10 til 15 % [9].

En variant bør mistænkes ved HbA1c under referenceintervallet eller over 140 mmol/mol (15 %), ved tydelig diskordans i forhold til glukoseværdier, ved et pludseligt spring efter skift af analysemetode og ved anæmi med afvigende erytrocytindeks [1,14].

Uventet HbA1c i praksis

Når HbA1c og glukoseværdier konsekvent afviger fra hinanden, skal begge prøver gennemgås, herunder muligheden for analytisk interferens [6]. Laboratoriet bør gentage en uventet lav eller meget høj værdi, helst med en metode baseret på et andet måleprincip, og informere om mistænkt variant eller erytrocytdestruktion [1]. Klinisk spørges der til blødning, transfusion, igangværende anæmibehandling, graviditet, nyre- og leversygdom samt lægemidler. Kapillære glukoseprofiler før og efter måltider, CGM eller et alternativt glykeringsmål kan afgøre, hvilken prøve der er misvisende, før behandlingen ændres [14]. HbA1c efter nylig transfusion bør betragtes som ikke-fortolkelig [14].

Alternativer når HbA1c er upålidelig

Fruktosamin og glykeret albumin

Fruktosamin måler glykerede serumproteiner, især albumin, og glykeret albumin angives som andel af det totale albumin. Begge afspejler glukoseniveauet over de seneste to til fire uger [8]. Efter akut glukosenormalisering faldt glykeret albumin og fruktosamin med halveringstider på henholdsvis 17 og 12 dage [10]. Prøverne er anvendelige ved homozygote hæmoglobinvarianter og ændret erytrocytomsætning, men de er ikke standardiserede og mangler fastlagte behandlingsmål. De er blevet sat i forbindelse med langsigtede komplikationer i epidemiologiske kohortestudier, men kliniske forsøg er få, og evidensen er betydeligt svagere end for HbA1c [1,8]. Fruktosamin kan blive falsk lav ved hypoalbuminæmi, for eksempel ved nefrotisk syndrom eller svær leversygdom [14].

Parametre fra kontinuerlig glukosemåling

International konsensus angiver mål for CGM-parametre. Fortolkningen bygger helst på 14 dages registrering med sensoren aktiv mindst 70 % af tiden [8,16].

TIR 70 % svarede til en HbA1c på ca. 53 mmol/mol (7 %) og TIR 50 % til ca. 64 mmol/mol (8 %). Hver stigning i TIR på 10 procentpoint svarede til et fald i HbA1c på omkring 5 mmol/mol [16]. Ved type 1-diabetes under graviditet er målet over 70 % af tiden inden for 3,5–7,8 mmol/L [16].

Glucose management indicator (GMI) estimerer HbA1c ud fra CGM-gennemsnitsglukose: GMI (mmol/mol) = 12,71 + 4,70587 × gennemsnitlig glukose (mmol/L), beregnet på mindst 10 og helst 14 dages data. GMI og laboratoriets HbA1c afveg med 0,5 procentpoint eller mere hos 28 % af 528 personer. En konsekvent forskel hos et individ tyder på afvigende erytrocytoverlevelse eller glykeringshastighed [17]. GMI bør ikke anvendes som estimat af HbA1c under graviditet [13].

HbA1c og risiko for komplikationer

Sammenhængen mellem HbA1c og komplikationer er kontinuerlig og uden tærskel. I UKPDS 35 var hvert procentpoint lavere opdateret gennemsnitlig HbA1c associeret med 37 % lavere risiko for mikrovaskulære komplikationer (95 % KI 33–41), 14 % lavere risiko for myokardieinfarkt (8–21) og 21 % lavere diabetesrelateret dødelighed (15–27) [18]. I DCCT var hver relativ sænkning af HbA1c på 10 % associeret med 44 % lavere risiko for progression af retinopati [1].

Kilder til tabellen: DCCT [8,19], DCCT/EDIC [8,20], UKPDS 33 [21], UKPDS-opfølgning [22], ACCORD [23], ADVANCE [24], VADT [25]. Værdier i mmol/mol er omregnet med masterligningen.

Ved type 1-diabetes og nydiagnosticeret type 2-diabetes mindsker et lavere HbA1c-niveau de mikrovaskulære komplikationer, og effekten på hjerte-kar-sygdom viser sig først efter lang tid [19,20,22,26]. Hos personer med lang diabetesvarighed og høj kardiovaskulær risiko gav sænkning til næsten normale niveauer ingen signifikant reduktion af større kardiovaskulære hændelser over 3,5 til 5,6 år, og i ACCORD steg dødeligheden [23,24,25,26]. Ifølge ESC 2023 mindsker en sænket HbA1c især de mikrovaskulære komplikationer, særligt ved niveauer under 53 mmol/mol (7 %). En metaanalyse af UKPDS, ADVANCE, ACCORD og VADT med 27 049 deltagere viste færre større kardiovaskulære hændelser, drevet af færre myokardieinfarkter, men ingen effekt på hjertesvigt eller apopleksi [26]. Den yderligere reduktion af mikrovaskulære komplikationer ved sænkning fra 53 til 42 mmol/mol er absolut set lille og kan opvejes af hypoglykæmirisikoen ved behandling med insulin eller insulinfrigørende lægemidler [8].

Behandlingsmål

Svenske mål

Den svenske Socialstyrelses nationale retningslinjer for diabetesbehandling (2018) foreslår behandlingsmålet HbA1c under 52 mmol/mol for både type 1- og type 2-diabetes. En øvre vejledende værdi kan være 70 mmol/mol, fordi risikoen for komplikationer stiger kraftigt ved og over dette niveau. Nydiagnosticeret diabetes, lav debutalder og lav risiko for uerkendt hjerte-kar-sygdom kan begrunde værdier i eller nær normalområdet. Hyppig svær hypoglykæmi, svære komplikationer, anden sygdom og begrænset forventet restlevetid kan begrunde et højere niveau [7]. Socialstyrelsens målniveauer angiver, at færre end 20 % af personerne med type 1-diabetes og færre end 10 % af personerne med type 2-diabetes bør have HbA1c over 70 mmol/mol, målt i det svenske nationale diabetesregister (Nationella diabetesregistret, NDR) [7]. Socialstyrelsen understreger, at målene er konsensusbaserede.

Internationale retningslinjer

ADA 2026 angiver HbA1c under 53 mmol/mol (7 %) for mange ikke-gravide voksne uden svær hypoglykæmi. Under 48 mmol/mol (6,5 %) kan være passende ved godt helbred og lav behandlingsrisiko, og mindre stramme mål, for eksempel op til 64 mmol/mol (8 %), ved kompleks helbredstilstand eller begrænset forventet restlevetid. Svær eller gentagen hypoglykæmi er en absolut indikation for at ændre behandlingen [8]. ESC 2023 lægger vægt på individuelle HbA1c-mål og minimal tid i hypoglykæmi og henviser til en konsensus om tid i hypoglykæmi under 1 %, svarende til under 15 minutter pr. døgn, ved høj kardiovaskulær risiko. Ved type 2-diabetes og aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom anbefales SGLT2-hæmmere eller GLP-1-receptoragonister uafhængigt af glukosekontrollen [26]. Ved diabetes og kronisk nyresygdom anbefaler KDIGO et individuelt mål mellem under 48 og under 64 mmol/mol (6,5–8,0 %) [15].

Ældre og skrøbelige

ADA inddeler ældre efter helbredstilstand. Kompleks eller intermediær helbredstilstand indebærer for eksempel mindst tre kroniske sygdomme, flere funktionsnedsættelser eller let til moderat kognitiv svækkelse. Meget kompleks helbredstilstand indebærer for eksempel langtidspleje, sygdom i terminalstadiet eller moderat til svær kognitiv svækkelse [8,27]. Ved nyresvigt, nylig blødning eller erytropoietinbehandling, som er hyppige hos ældre, kan HbA1c være misvisende, og målene fastsættes da med plasmaglukose eller CGM [27].

Graviditet og planlagt graviditet

Forhøjet HbA1c i de første ti graviditetsuger er associeret med øget risiko for misdannelser. Lavest risiko for misdannelser, præeklampsi og præterm fødsel ses ved HbA1c under 48 mmol/mol før konception [13]. Under graviditet falder HbA1c fysiologisk på grund af øget erytrocytomsætning, og da HbA1c er et integreret mål for glukoseniveauet, indfanger det ikke fuldt ud den postprandiale hyperglykæmi, der driver makrosomi. HbA1c erstatter derfor ikke selvmåling eller CGM, og det kan være nødvendigt at kontrollere det hver måned [1,13].

Kontrolhyppighed og fortolkning af ændringer

HbA1c tages ved diagnosen og derefter omkring hver tredje måned, indtil det individuelle mål er nået. Ved stabil glukosekontrol inden for målet er mindst to gange om året tilstrækkeligt. Hyppigere kontroller er nødvendige ved ændret behandling, hyppig eller svær hypo- eller hyperglykæmi og ændret helbredstilstand [1,8]. Personer med diabetes, der indlægges på hospital, bør få analyseret HbA1c, hvis der ikke foreligger en værdi fra de seneste tre måneder [1].

Efter en kraftig glukosesænkning er omkring halvdelen af det endelige fald i HbA1c sket efter ca. fem uger, og derefter falder værdien langsommere [10]. En prøve efter en måned viser altså retningen, mens kontrol omkring hver tredje måned afgør, om målet er nået [8]. En forskel på ca. 5 mmol/mol (0,5 procentpoint) mellem to prøver regnes normalt som en reel ændring, mens forskelle på omkring 3 mmol/mol kan skyldes analytisk variation [1,9].

Ved HbA1c 42–47 mmol/mol tages en ny prøve efter 6 til 12 måneder. Under 42 mmol/mol foretages en individuel risikovurdering, fordi for eksempel tidligere graviditetsdiabetes, udtalt arvelig disposition eller forbigående hyperglykæmi ved akut sygdom kan indebære høj risiko trods normal HbA1c [2].

Kilder

1. Sacks DB, Arnold M, Bakris GL et al. Guidelines and Recommendations for Laboratory Analysis in the Diagnosis and Management of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2023. PMID: 37471273
2. Lilja M, Jansson S, Alvarsson M et al. HbA1c blir kompletterande metod för diagnostik av diabetes. Samordnat införande i Sverige januari 2014. Läkartidningen 2013. PMID: 24494398
3. Landin-Olsson M, Jeppsson JO, Nordin G. HbA1c: ny standardisering införs i Sverige. Den nya enheten blir mmol/mol. Läkartidningen 2010. PMID: 21294350
4. World Health Organization. Use of Glycated Haemoglobin (HbA1c) in the Diagnosis of Diabetes Mellitus: Abbreviated Report of a WHO Consultation. WHO 2011. PMID: 26158184
5. International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009. PMID: 19502545
6. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358893
7. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för diabetesvård: stöd för styrning och ledning. Artikelnummer 2018-10-25, reviderad 2026. https://www.socialstyrelsen.se/contentassets/f0bc11a3e04142c8a1c139e67cc0c8a1/2018-10-25.pdf (läst 2026-10-06)
8. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 6. Glycemic Goals, Hypoglycemia, and Hyperglycemic Crises: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358894
9. Weykamp C. HbA1c: a review of analytical and clinical aspects. Ann Lab Med 2013. PMID: 24205486
10. Tahara Y, Shima K. Kinetics of HbA1c, glycated albumin, and fructosamine and analysis of their weight functions against preceding plasma glucose level. Diabetes Care 1995. PMID: 7497851
11. Nathan DM, Kuenen J, Borg R et al. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008. PMID: 18540046
12. Karolinska Universitetslaboratoriet. Hemoglobin A1c, B- (analysanvisning). Reviderad 2026-03-16. https://www.karolinska.se/pta/klinisk-kemi/hemoglobin-a1c-b-/ (läst 2026-10-06)
13. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 15. Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358885
14. Radin MS. Pitfalls in hemoglobin A1c measurement: when results may be misleading. J Gen Intern Med 2014. PMID: 24002631
15. de Boer IH, Khunti K, Sadusky T et al. Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Diabetes Care 2022. PMID: 36189689
16. Battelino T, Danne T, Bergenstal RM et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care 2019. PMID: 31177185
17. Bergenstal RM, Beck RW, Close KL et al. Glucose Management Indicator (GMI): A New Term for Estimating A1C From Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care 2018. PMID: 30224348
18. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000. PMID: 10938048
19. Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Nathan DM, Genuth S et al. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993. PMID: 8366922
20. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005. PMID: 16371630
21. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998. PMID: 9742976
22. Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008. PMID: 18784090
23. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008. PMID: 18539917
24. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008. PMID: 18539916
25. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009. PMID: 19092145
26. Marx N, Federici M, Schütt K et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J 2023. PMID: 37622663
27. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 13. Older Adults: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358888