Graviditetsdiabetes: diagnostik og behandling

Sammenfatning

Graviditetsdiabetes er hyperglykæmi, der opdages under graviditeten, men som ikke når de diagnostiske niveauer for manifest diabetes. Tilstanden er oftest asymptomatisk og forekommer i ca. 14 procent af graviditeter globalt, men prævalensen varierer betydeligt med population, diagnostiske kriterier og screeningsstrategi [1]. Maternelt glukoseniveau har en kontinuerlig sammenhæng med bl.a. stort barn for gestationsalderen, føtal hyperinsulinæmi, kejsersnit og neonatal hypoglykæmi. Der findes ingen klar biologisk risikotærskel [2].

Diagnosen stilles sædvanligvis ved 75 g oral glukosebelastning i graviditetsuge 24 til 28. Ifølge WHO's og IADPSG's kriterier er én afvigende værdi tilstrækkelig: fasteglukose mindst 5,1 mmol/L, 1-timesværdi mindst 10,0 mmol/L eller 2-timersværdi mindst 8,5 mmol/L [3]. Svenske regioner har historisk anvendt delvis forskellige indikationer for prøvetagning og forskellige prøvetagningsrutiner. Gældende regional rutine skal derfor følges. Udtalt hyperglykæmi tidligt i graviditeten skal håndteres som sandsynlig tidligere udiagnosticeret diabetes, ikke som ukompliceret graviditetsdiabetes.

Behandlingen består primært af struktureret kostbehandling, fysisk aktivitet og selvmonitorering af kapillær glukose. Almindelige behandlingsmål er fasteglukose under 5,3 mmol/L, 1 time efter måltid under 7,8 mmol/L og 2 timer efter måltid under 6,7 mmol/L. Insulin er førstevalg, når livsstilsbehandling ikke giver tilstrækkelig kontrol. Metformin kan overvejes efter individuel vurdering, men passerer placenta, og en betydelig andel har behov for supplerende insulin. Glibenclamid bør ikke anvendes rutinemæssigt, da behandlingen har været forbundet med mere neonatal hypoglykæmi og makrosomi end insulin eller metformin.

Aktiv behandling reducerer risikoen for makrosomi, stort barn for gestationsalderen, skulderdystoci og graviditetshypertension [4]. Efter fødslen kan glukosesænkende behandling sædvanligvis seponeres, men kvinden skal tilbydes glukosekontrol efter 6 til 12 uger og derefter tilbagevendende screening. Risikoen for senere type 2-diabetes er ca. ti gange højere end efter en normoglykæmisk graviditet.

Baggrund og epidemiologi

Graviditetsdiabetes defineres som hyperglykæmi, der diagnosticeres under graviditeten, og som ikke opfylder kriterierne for manifest diabetes. Definitionen omfatter derfor en heterogen gruppe, fra let postprandial hyperglykæmi sent i graviditeten til mere udtalt metabolisk forstyrrelse, der opdages allerede i første trimester.

Hvis glukoseværdierne når niveauer, der er diagnostiske for diabetes uden for graviditet, eksempelvis fasteglukose mindst 7,0 mmol/L eller 2-timersglukose mindst 11,1 mmol/L efter 75 g glukose, skal tilstanden betragtes som manifest diabetes under graviditet. Disse kvinder har højere risiko og har behov for samme specialistforankrede håndtering som ved prægestationel diabetes.

Den globale prævalens anslås til ca. 14 procent, men de rapporterede tal varierer fra få procent til over 20 procent [1]. Forskellene forklares især af:

• prævalensen af overvægt og fedme
• maternel alder
• etnisk og genetisk baggrund
• forekomsten af type 2-diabetes i befolkningen
• universel eller risikobaseret screening
• anvendelse af ettrins- eller totrinsdiagnostik
• hvilke glukosegrænser der anvendes

De vigtigste kliniske risikofaktorer er tidligere graviditetsdiabetes, tidligere barn med høj fødselsvægt, overvægt eller fedme, førstegradsslægtning med diabetes, polycystisk ovariesyndrom, tidligere fastehyperglykæmi eller nedsat glukosetolerance samt tilhørsforhold til en population med høj forekomst af type 2-diabetes. Høj maternel alder og behandling med glukokortikoider øger også risikoen.

Betydning for graviditeten

HAPO-studiet omfattede godt 23 000 kvinder, hvis glukoseresultater i hovedsagen var blindede for patient og behandler. For hver stigning i fasteglukose på 0,4 mmol/L steg oddsene for fødselsvægt over 90. percentil med 38 procent. Tilsvarende sammenhænge sås for 1-times- og 2-timersglukose. Sammenhængene var kontinuerlige, og der kunne ikke identificeres noget klart niveau, under hvilket risikoen var helt upåvirket [2].

Graviditetsdiabetes er især forbundet med:

• stort barn for gestationsalderen og makrosomi
• skulderdystoci og fødselsskade
• graviditetshypertension og præeklampsi
• igangsættelse af fødsel og kejsersnit
• neonatal hypoglykæmi
• hyperbilirubinæmi og behov for neonatal indlæggelse
• øget risiko for type 2-diabetes hos moderen senere i livet

Sammenhængen med dødfødsel er mindre velkvantificeret ved velbehandlet, let graviditetsdiabetes. Risikoen påvirkes også af fedme, hypertension, fostervækst, graden af hyperglykæmi og samtidig manifest diabetes.

Patofysiologi

Insulinfølsomheden falder fysiologisk i graviditetens anden halvdel. Placenta og maternelle væv producerer hormoner og cytokiner, der begrænser insulinets virkning, bl.a. humant placentalaktogen, progesteron, kortisol og tumornekrosefaktor-alfa. Formålet er at sikre fosterets glukoseforsyning.

Hos en kvinde med tilstrækkelig betacellereserve kompenseres insulinresistensen ved øget insulinsekretion. Graviditetsdiabetes udvikles, når betacellerne ikke kan imødekomme det øgede insulinbehov. Kvinder med tidlig graviditetsdiabetes har ofte større underliggende insulinresistens eller mere udtalt betacelledysfunktion end kvinder, der diagnosticeres i uge 24 til 28.

Glukose passerer placenta ved faciliteret diffusion, mens maternelt insulin ikke gør. Maternel hyperglykæmi giver derfor føtal hyperglykæmi og stimulerer fosterets insulinproduktion. Føtal hyperinsulinæmi øger fedtdeponering og vækst, særligt af trunkus og skuldre. Dette forklarer sammenhængen med makrosomi og skulderdystoci. Efter afnavling ophører glukosetilførslen brat, mens den føtale hyperinsulinæmi persisterer, hvilket øger risikoen for neonatal hypoglykæmi.

Patofysiologien styrer håndteringen på tre måder:

1. Postprandiale glukoseværdier er klinisk vigtige, fordi glukosetoppe driver den føtale insulinsekretion.
2. Insulinbehovet stiger ofte gradvist i andet og tredje trimester.
3. Insulinresistensen aftager hurtigt efter fødslen af placenta, hvorfor behandlingen sædvanligvis kan seponeres umiddelbart efter fødslen.

Klinisk billede

Graviditetsdiabetes er sædvanligvis asymptomatisk og opdages ved screening eller målrettet prøvetagning. Klassiske hyperglykæmisymptomer som polyuri, polydipsi, vægttab, sløret syn eller recidiverende candidainfektion tyder på mere udtalt hyperglykæmi og skal give mistanke om manifest diabetes.

Følgende fund kan føre til diagnostik senere i graviditeten, selv om tidligere screening har været normal:

• accelereret fostervækst
• polyhydramnion
• glukosuri, særligt hvis den er udtalt eller tilbagevendende
• behandling med antenatale glukokortikoider
• nyopstået hyperglykæmi i forbindelse med infektion eller anden sygdom

Glukosuri er almindelig ved normal graviditet på grund af nedsat nyretærskel og kan hverken bekræfte eller udelukke graviditetsdiabetes. HbA1c har lav sensitivitet for let postprandial hyperglykæmi og påvirkes af den øgede erytrocytomsætning under graviditeten. HbA1c skal derfor ikke erstatte oral glukosebelastning ved rutinemæssig diagnostik.

Udredning og diagnostik

Screeningsstrategi

Internationalt anvendes to hovedstrategier:

1. Ettrinsstrategi med 75 g oral glukosebelastning.
2. Totrinsstrategi med en ikke-fastende 50 g glukosetest, efterfulgt af diagnostisk 100 g eller 75 g glukosebelastning ved positiv screeningstest.

Internationale retningslinjer af høj kvalitet har i vid udstrækning anbefalet ettrinsdiagnostik med 75 g glukose i graviditetsuge 24 til 28 [3]. Randomiserede sammenligninger af diagnostiske strategier er imidlertid små og giver ikke sikkert svar på, hvilken strategi der giver de bedste kliniske udfald eller den bedste omkostningseffektivitet [5].

Svensk praksis har historisk varieret mellem regionerne. Nogle regioner tilbyder glukosebelastning til alle gravide, mens andre anvender risikofaktorer eller en indledende kapillær glukosemåling. Prøvetagningsmetode og regionale instrukser skal følges, da de diagnostiske grænser forudsætter korrekt prøvemateriale og korrekt præanalytik.

Tidlig prøvetagning

Ved første besøg i svangreomsorgen bør risikoen for tidligere udiagnosticeret diabetes vurderes. Tidlig prøvetagning er særligt begrundet ved:

• tidligere graviditetsdiabetes
• tidligere nedsat glukosetolerance
• fedme
• førstegradsslægtning med diabetes
• tidligere barn med udtalt makrosomi
• polycystisk ovariesyndrom
• kendt metabolisk leversygdom
• symptomer på hyperglykæmi

Formålet med tidlig prøvetagning er først og fremmest at identificere manifest diabetes. Hvilke grænser der bedst definerer let graviditetsdiabetes før uge 20, er mindre sikkert fastlagt end i uge 24 til 28.

I TOBOGM-studiet blev 802 kvinder med risikofaktorer og graviditetsdiabetes før uge 20 randomiseret til umiddelbar eller udskudt behandling. Et sammensat neonatalt udfald indtraf hos henholdsvis 24,9 procent og 30,5 procent, en justeret absolut forskel på 5,6 procentpoint. Der sås ingen klar effekt på graviditetsrelateret hypertension [6]. Resultaterne understøtter behandling af verificeret tidlig graviditetsdiabetes hos risikopatienter, men de begrunder ikke, at normale tidlige prøver erstatter fornyet screening i uge 24 til 28.

Oral glukosebelastning

Forud for 75 g oral glukosebelastning bør kvinden have levet og spist som sædvanligt i de foregående dage. Kraftig kulhydratrestriktion kan give misvisende resultater. Prøven tages efter mindst 8 timers faste. Kun vand bør indtages under fasten.

Efter fasteprøven drikkes 75 g glukose opløst i vand. Under testen skal kvinden være i hvile og må ikke spise, ryge, bruge snus eller drikke andet end en mindre mængde vand. Venøs plasmaglukose er international referencemetode. Analysen skal håndteres, så glykolyse i prøveglasset ikke sænker den målte glukoseværdi.

Diagnostiske grænser

WHO's og IADPSG's kriterier tager udgangspunkt i 75 g oral glukosebelastning. Én enkelt værdi på eller over grænsen er tilstrækkelig til diagnosen [3].

Grænserne for graviditetsdiabetes er diagnostiske og ikke identiske med behandlingsmålene. En fasteglukose på 5,2 mmol/L kan således være diagnostisk for graviditetsdiabetes, mens målet under behandling sædvanligvis er under 5,3 mmol/L. Dette afspejler, at diagnose og behandlingsopfølgning har forskellige formål.

Visse retningslinjer anvender andre kriterier. NICE anvender fasteglukose mindst 5,6 mmol/L eller 2-timersglukose mindst 7,8 mmol/L. Nordamerikansk totrinsdiagnostik anvender ofte Carpenter–Coustan-kriterierne efter 100 g glukose, hvor mindst to af fire værdier skal være forhøjede. Forskellene påvirker antallet af diagnosticerede kvinder væsentligt [3,5].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "data": {"values": [
    {"tid": "Fastende", "kriterier": "IADPSG/WHO 2013 (75 g, én værdi er nok)", "varde": 5.1},
    {"tid": "1 time", "kriterier": "IADPSG/WHO 2013 (75 g, én værdi er nok)", "varde": 10.0},
    {"tid": "2 timer", "kriterier": "IADPSG/WHO 2013 (75 g, én værdi er nok)", "varde": 8.5},
    {"tid": "Fastende", "kriterier": "NICE 2015 (75 g, én værdi er nok)", "varde": 5.6},
    {"tid": "2 timer", "kriterier": "NICE 2015 (75 g, én værdi er nok)", "varde": 7.8},
    {"tid": "Fastende", "kriterier": "Carpenter–Coustan (100 g, mindst to værdier)", "varde": 5.3},
    {"tid": "1 time", "kriterier": "Carpenter–Coustan (100 g, mindst to værdier)", "varde": 10.0},
    {"tid": "2 timer", "kriterier": "Carpenter–Coustan (100 g, mindst to værdier)", "varde": 8.6},
    {"tid": "3 timer", "kriterier": "Carpenter–Coustan (100 g, mindst to værdier)", "varde": 7.8}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "replace(format(datum.varde, '.1f'), '.', ',')", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "x": {
      "field": "tid", "type": "ordinal", "title": "Prøvetidspunkt",
      "sort": ["Fastende", "1 time", "2 timer", "3 timer"],
      "scale": {"paddingInner": 0.25, "paddingOuter": 0.1},
      "axis": {"labelAngle": 0, "labelFontSize": 13, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal", "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "xOffset": {
      "field": "kriterier",
      "sort": ["IADPSG/WHO 2013 (75 g, én værdi er nok)", "NICE 2015 (75 g, én værdi er nok)", "Carpenter–Coustan (100 g, mindst to værdier)"],
      "scale": {"paddingOuter": 0.3}
    },
    "y": {
      "field": "varde", "type": "quantitative", "title": "Diagnostisk grænse, plasmaglukose (mmol/L)",
      "scale": {"domain": [4, 11]},
      "axis": {"values": [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "kriterier", "type": "nominal",
      "scale": {
        "domain": ["IADPSG/WHO 2013 (75 g, én værdi er nok)", "NICE 2015 (75 g, én værdi er nok)", "Carpenter–Coustan (100 g, mindst to værdier)"],
        "range": ["#0e7490", "#b0442c", "#8b8b9a"]
      },
      "legend": {"orient": "top", "direction": "vertical", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "circle", "symbolSize": 120, "labelLimit": 420}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "circle", "size": 150, "opacity": 1}},
    {"mark": {"type": "text", "dy": -15, "fontSize": 12.5, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisX": {"grid": false}}
}

Diagnostiske grænser for plasmaglukose ved oral glukosebelastning ifølge tre sæt kriterier. Med IADPSG/WHO 2013 og NICE 2015 er én værdi på eller over grænsen efter 75 g glukose tilstrækkelig, mens Carpenter–Coustan kræver mindst to forhøjede værdier, sædvanligvis efter 100 g glukose. NICE har en højere fastegrænse, men en lavere 2-timersgrænse end IADPSG/WHO, hvilket påvirker både hvor mange og hvilke kvinder der får diagnosen [3].

Diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Første besøg i<br>svangreomsorgen"] --> B["Risikofaktorer eller<br>symptomer på hyperglykæmi?"]
B -->|Ja| C["Tidlig prøve for at<br>opdage manifest diabetes"]
B -->|Nej| F["75 g OGTT uge 24–28<br>efter regional rutine"]
C --> D["Diabetesniveau?<br>Fastende ≥ 7,0 mmol/L eller<br>2 timer ≥ 11,1 mmol/L"]
D -->|Ja| E["Manifest diabetes:<br>håndtering i<br>specialistteam"]
D -->|Nej| F
F --> G["Mindst én værdi<br>på eller over grænsen?"]
G -->|Nej| H["Sædvanlig<br>svangreomsorg"]
G -->|Ja| I["Graviditetsdiabetes:<br>undervisning, selvmonitorering,<br>kost og fysisk aktivitet"]
I --> J["Nås glukosemålene<br>ved tæt opfølgning?"]
J -->|Ja| K["Fortsat behandling og<br>vækstvurdering"]
J -->|Nej| L["Lægemidler,<br>førstevalg insulin"]

Diagnostisk håndtering af graviditetsdiabetes. Tidlig prøvetagning har primært til formål at opdage manifest diabetes, og en normal tidlig prøve erstatter ikke glukosebelastningen i uge 24–28. Ved 75 g glukosebelastning er én værdi på eller over grænsen tilstrækkelig ifølge IADPSG/WHO [3]. Lægemidler iværksættes ved tilbagevendende værdier over målene, og insulin er førstevalg.

Supplerende udredning efter diagnosen

Efter diagnosen bør følgende dokumenteres:

• gestationsalder
• højde, aktuel vægt og vægt før graviditeten
• tidligere obstetrisk anamnese
• tidligere graviditetsdiabetes eller diabetes
• blodtryk og andre risikofaktorer for præeklampsi
• glukoseværdiernes mønster, fastende henholdsvis efter måltid
• aktuel medicinsk behandling
• kostvaner og fysisk aktivitet
• forudsætninger for selvmonitorering og behandling
• fostervækst ifølge obstetrisk vurdering

HbA1c kan være et supplement ved mistanke om længerevarende hyperglykæmi eller manifest diabetes, men en normal HbA1c udelukker ikke graviditetsdiabetes. Ketoner kontrolleres ved sygdom, opkastning, udtalt hyperglykæmi eller mistanke om energi- og kulhydratmangel. Urinketoner som isoleret rutinemål har begrænset værdi.

Differentialdiagnoser

Ketoacidose kan under graviditet udvikles ved lavere glukoseniveauer end uden for graviditet. Kvalme, opkastning, abdominalsmerter, takypnø og almen påvirkning hos en gravid kvinde med hyperglykæmi kræver omgående kontrol af blodketoner og syre-base-status.

Behandling

Behandlingsmål og organisation

Behandlingen skal påbegyndes uden unødig forsinkelse efter verificeret diagnose. Et struktureret behandlingsforløb omfatter sædvanligvis jordemoder, obstetriker, diabetessygeplejerske, diætist og ved behov diabetolog.

Randomiserede studier viser, at også let graviditetsdiabetes indebærer behandlelige risici. I ACHOIS reducerede kostvejledning, selvmonitorering og insulin ved behov alvorlige perinatale komplikationer fra 4 til 1 procent, men øgede brugen af igangsættelse af fødsel [7]. I et amerikansk studie af 958 kvinder med let graviditetsdiabetes reducerede behandling andelen af børn, der var store for gestationsalderen, fra 14,5 til 7,1 procent, fødselsvægt over 4 000 g fra 14,3 til 5,9 procent og skulderdystoci fra 4,0 til 1,5 procent. Også kejsersnit og hypertensive graviditetskomplikationer blev reduceret [8].

En metaanalyse af ti studier viste reduceret risiko for makrosomi, stort barn for gestationsalderen, skulderdystoci og graviditetshypertension uden sikker stigning i små børn for gestationsalderen [4]. Nyere analyser af let graviditetsdiabetes har bekræftet reduktioner i makrosomi, skulderdystoci, præeklampsi og kejsersnit, men ikke i alle neonatale metaboliske udfald [9].

Almindelige glukosemål er:

Målingen efter måltid regnes fra måltidets start. Behandlingsstedet bør anvende samme tidspunkt konsekvent. Svenske regionale mål kan afvige en smule og skal følges, hvor de er fastlagt.

Selvmonitorering

Initialt måles sædvanligvis fasteglukose og glukose efter dagens hovedmåltider. Fire målinger dagligt giver et praktisk grundlag for at skelne fastehyperglykæmi fra måltidsrelateret hyperglykæmi. Ved stabile værdier kan målehyppigheden undertiden reduceres efter lokal rutine.

Selvmonitorering skal kombineres med klare instrukser om:

• hvornår prøven skal tages
• hvordan resultatet registreres
• hvilket mål der gælder
• hvornår ambulatoriet skal kontaktes
• hvordan sygdom og nedsat fødeindtag skal håndteres
• symptomer og behandling ved hypoglykæmi

En systematisk oversigt fandt, at selvmonitorering som del af et samlet behandlingsprogram var forbundet med lavere risiko for præeklampsi, stort barn for gestationsalderen, makrosomi og skulderdystoci [10]. Effekten kan dog ikke fuldt ud adskilles fra behandlingens øvrige elementer.

Evidensen er utilstrækkelig til at anbefale kontinuerlig glukosemåling rutinemæssigt ved graviditetsdiabetes. Randomiserede studier har ikke vist nogen sikker forskel i forhold til kapillær selvmonitorering for kejsersnit, stort barn for gestationsalderen eller neonatal hypoglykæmi [11]. Kontinuerlig glukosemåling kan overvejes ved vanskeligt tolkelige glukosemønstre, problemer med kapillær prøvetagning eller samtidig insulinbehandling og tilbagevendende hypoglykæmi.

Kostbehandling

Kostbehandlingen skal give tilstrækkelig energi og tilstrækkelige næringsstoffer til graviditeten, begrænse postprandiale glukosestigninger og undgå ketose. Målet er ikke vægttab under graviditeten.

Praktiske råd er:

• fordel kulhydraterne på tre hovedmåltider og to til tre mellemmåltider
• undgå sukkersødede drikke, juice og store mængder hurtige kulhydrater
• vælg fuldkorn, bælgfrugter, grøntsager og andre fiberrige kulhydratkilder
• kombiner kulhydrater med protein, fedt og fiberrige fødevarer
• tilpas morgenmadens kulhydratmængde, hvis værdierne efter morgenmaden er høje
• undgå lange perioder uden mad
• følg vægtudvikling og fostervækst

Ekstrem kulhydratrestriktion bør undgås. Kostplanen skal tage hensyn til kvalme, kulturelle madvaner, økonomi, arbejdstider og eventuel vegetarisk eller vegansk kost.

En netværksmetaanalyse af 39 randomiserede studier fandt mulige fordele ved kost med lavt glykæmisk indeks og ved DASH-lignende kost, men evidenssikkerheden var gennemgående lav eller meget lav [12]. Resultaterne begrunder en fiberrig og kvalitativt god kost, men ikke ét enkelt obligatorisk kostprogram for alle.

Fysisk aktivitet

Hvis der ikke foreligger obstetriske kontraindikationer, anbefales regelmæssig fysisk aktivitet af moderat intensitet. Et praktisk mål er mindst 150 minutter om ugen, fordelt på mindst tre dage. Aktivitet efter måltider, eksempelvis 10 til 30 minutters gang, kan dæmpe den postprandiale glukosestigning.

Både aerob aktivitet og let til moderat styrketræning kan anvendes. Træningen tilpasses ved bækkensmerter, hypertension, blødning, truende præterm fødsel eller anden obstetrisk komplikation. Effekten på glukose og insulinbehov er sandsynlig, men studierne er heterogene og har ikke vist en konsekvent forbedring af neonatale udfald [12].

Hvornår lægemidler skal iværksættes

Farmakologisk behandling overvejes, når glukosemålene ikke nås trods gennemførlig kostbehandling og fysisk aktivitet. Beslutningen bør baseres på et tilbagevendende mønster, ikke på en enkelt marginal værdi.

Hurtigere behandlingsstart er begrundet ved:

• gentagne tydeligt forhøjede fasteværdier
• udtalt postprandial hyperglykæmi
• accelereret fostervækst eller polyhydramnion
• sen diagnose med kort tid tilbage til fødslen
• symptomgivende hyperglykæmi
• mistanke om manifest diabetes

Insulin

Insulin er førstevalg, når medicinsk behandling er nødvendig. Det passerer ikke placenta og kan tilpasses det individuelle glukosemønster. Evidensen understøtter ikke ét enkelt overlegent insulinpræparat eller doseringsregime [13].

Behandlingen målrettes det tidspunkt, hvor glukose er forhøjet:

• Forhøjet fasteglukose behandles sædvanligvis med basalinsulin om aftenen.
• Forhøjet glukose efter et bestemt måltid behandles med hurtigtvirkende måltidsinsulin til det pågældende måltid.
• Kombination af basalinsulin og måltidsinsulin anvendes ved både faste- og postprandial hyperglykæmi.

NPH-insulin er et veletableret basalalternativ. Hurtigtvirkende insulin aspart eller lispro anvendes ofte til måltider. Valget skal tilpasses lokalt anbefalede præparater, gældende produktresumé og kvindens forudsætninger.

Startdosis og titrering individualiseres efter kropsvægt, gestationsuge, glukosemønster og grad af insulinresistens. Små justeringer foretages hyppigt, ofte hver anden til hver tredje dag, indtil målværdierne nås uden hypoglykæmi. Insulinbehovet stiger ofte i tredje trimester, men kan stabiliseres mod slutningen.

Kvinden skal undervises i injektionsteknik, dosisjustering, måltidsrytme, fysisk aktivitet, bilkørsel og hypoglykæmi. Ved gentagne hypoglykæmier eller uventet faldende insulinbehov skal dosis revurderes, og obstetrisk vurdering bør overvejes.

Metformin

Metformin passerer placenta, og langtidsvirkningerne på barnet er mindre sikkert kortlagt end for insulin. Det kan alligevel overvejes, når insulin ikke accepteres, når injektionsbehandling er praktisk vanskelig, eller som del af regional behandlingsrutine.

I MiG-studiet blev 751 kvinder randomiseret til metformin, med supplerende insulin ved behov, eller til insulin. Det primære neonatale udfald indtraf hos henholdsvis 32,0 og 32,2 procent. Af kvinderne, der startede med metformin, havde 46,3 procent behov for supplerende insulin [14]. Kvinderne foretrak metformin, men studiet viser, at patienten allerede ved behandlingsstart bør informeres om den høje sandsynlighed for supplerende insulin.

Metaanalyser har vist mindre maternel vægtøgning og mindre neonatal hypoglykæmi med metformin end med insulin, men også signaler om en lidt højere risiko for præterm fødsel i visse analyser [15]. Et randomiseret studie, hvor metformin blev tillagt tidligt efter diagnosen, anvendte op til 2 500 mg dagligt. Studiet viste ingen statistisk sikker reduktion af det sammensatte primære endepunkt insulinstart eller forhøjet fasteglukose, selv om vægtøgning og flere mål for barnets størrelse var lavere [16].

Metformin bør undgås ved betydeligt nedsat nyrefunktion, svær leversygdom, hypoksi eller anden situation med øget risiko for laktacidose. Gastrointestinale bivirkninger er almindelige.

Glibenclamid

Glibenclamid, også kaldet glyburid, bør ikke anvendes rutinemæssigt ved graviditetsdiabetes. I en metaanalyse var fødselsvægten i gennemsnit 109 g højere end med insulin. Risikoen for makrosomi var 2,62 gange højere og risikoen for neonatal hypoglykæmi 2,04 gange højere [15]. Metformin gav også lavere risiko for makrosomi og stort barn for gestationsalderen end glibenclamid.

Nyere netværksmetaanalyser har bekræftet, at glibenclamid har en mindre gunstig neonatal profil, selv om glukosesænkningen kan være effektiv [17]. Lægemidlet passerer placenta i klinisk relevante mængder og kan bidrage til føtal insulinsekretion.

Øvrige lægemidler og kosttilskud

GLP-1-receptoragonister, SGLT2-hæmmere, DPP-4-hæmmere, thiazolidindioner og acarbose skal ikke anvendes rutinemæssigt ved graviditetsdiabetes. Datagrundlaget for sikkerhed under graviditet er utilstrækkeligt eller taler imod anvendelse.

Kosttilskud, probiotika, myo-inositol og antioxidanter skal ikke erstatte etableret behandling. Eventuelle effekter på forebyggelse af graviditetsdiabetes kan ikke direkte overføres til behandling af allerede diagnosticeret sygdom.

Obstetrisk håndtering

Fostervækst

Behovet for ultralydsskanning af vækst og fostervand vurderes ud fra glukosekontrol, medicinsk behandling, maternel fedme, tidligere makrosomi og kliniske fund. Medicinsk behandlet eller utilstrækkeligt reguleret graviditetsdiabetes begrunder sædvanligvis mere aktiv vækstovervågning end stabil kostbehandlet sygdom.

Ultralydsestimeret fostervægt har en betydelig fejlmargin, særligt ved mistænkt makrosomi. Et enkelt vægtestimat skal derfor ikke alene afgøre forløsningsmåden.

Forløsningstidspunkt og forløsningsmåde

Graviditetsdiabetes er ikke i sig selv en indikation for kejsersnit. Planlægningen af fødslen skal afveje:

• behandlingsform og glukosekontrol
• fostervækst og fostervandsmængde
• blodtryk og præeklampsi
• tidligere fødselsanamnese
• cervixmodenhed
• maternelle ønsker
• lokale obstetriske retningslinjer

Internationale retningslinjer er ikke samstemmende med hensyn til det præcise tidspunkt for igangsættelse [18]. Ved velreguleret kostbehandlet graviditetsdiabetes er der sjældent grund til tidlig forløsning alene på grund af diagnosen. Ved medicinsk behandling planlægges forløsningen ofte senest omkring termin efter regional rutine. Tidligere forløsning kan være begrundet ved utilstrækkelig glukosekontrol, udtalt fostervækst, præeklampsi eller anden obstetrisk komplikation.

Ved mistanke om udtalt makrosomi skal risikoen for skulderdystoci drøftes. Beslutning om igangsættelse eller planlagt kejsersnit individualiseres, da ultralydens fejlmargin er betydelig, og der ikke findes nogen tærskel, der eliminerer risikoen.

Under fødslen

Kvinder, der udelukkende er behandlet med kost, har sædvanligvis behov for begrænset glukoseovervågning under ukompliceret fødsel. Ved insulinbehandling kontrolleres glukose hyppigere, og insulin samt glukosetilførsel tilpasses efter lokal rutine. Målet er at undgå både udtalt hyperglykæmi, som kan øge neonatal hypoglykæmi, og maternel hypoglykæmi.

Barnet skal tidligt have hud mod hud-kontakt og ernæring. Neonatal glukosekontrol foretages efter lokal rutine, særligt ved insulinbehandling, stort eller lille barn for gestationsalderen, præmaturitet eller kliniske symptomer.

Opfølgning og prognose

Umiddelbart efter fødslen

Insulinresistensen aftager hurtigt efter fødslen af placenta. Insulin og metformin kan derfor sædvanligvis seponeres efter fødslen, hvis kvinden ikke har haft manifest diabetes eller vedvarende udtalt hyperglykæmi. En plasmaglukose før udskrivelse er rimelig ved tidlig diagnose, højt insulinbehov eller mistanke om tidligere diabetes.

Amning bør opmuntres. Den har fordele for både mor og barn, selv om dens uafhængige effekt på den fremtidige diabetesrisiko er vanskelig at adskille fra andre livsstilsfaktorer.

Postpartum prøvetagning

Alle kvinder med graviditetsdiabetes bør tilbydes glukosekontrol efter 6 til 12 uger. Internationale retningslinjer foretrækker ofte 75 g oral glukosebelastning, da fasteglukose eller HbA1c alene kan overse nedsat glukosetolerance [18].

Ved en diagnostisk diabetesværdi hos en symptomfri kvinde skal diagnosen normalt bekræftes med en ny prøve. Udtalt hyperglykæmi eller klassiske symptomer kræver omgående klinisk vurdering.

Hvis den tidlige postpartum prøvetagning er normal, er der behov for fortsat screening, sædvanligvis hvert tredje år og hyppigere ved fedme, nedsat glukosetolerance, insulinbehandlet graviditetsdiabetes eller anden høj risiko. Forud for en ny graviditet bør glukosestatus vurderes allerede prækonceptionelt eller tidligt i første trimester.

Langtidsrisiko

En metaanalyse af 20 studier med over 1,3 millioner kvinder viste, at tidligere graviditetsdiabetes var forbundet med 9,51 gange højere risiko for type 2-diabetes end en normoglykæmisk graviditet. Den kumulative incidens steg med opfølgningstiden og var ca. 16 procent i studier med mere end ti års opfølgning [19].

Højere risiko efter graviditetsdiabetes er særligt forbundet med:

• insulinbehov under graviditeten
• høj fasteglukose eller 2-timersglukose
• forhøjet HbA1c
• fedme før eller efter graviditeten
• arvelig disposition for type 2-diabetes
• recidiverende graviditetsdiabetes
• hypertension
• tidligere makrosomt barn

I en metaanalyse var insulinbehandling under graviditeten forbundet med en oddsratio på 4,35 for senere type 2-diabetes, mens højt BMI efter fødslen havde en oddsratio på 4,17 [20]. Disse sammenhænge afspejler sandsynligvis graden af underliggende insulinresistens og betacelledysfunktion snarere end en skadelig effekt af insulinbehandlingen.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 260,
  "data": {"values": [
    {"uppfoljning": "1–5 år (6 studier)", "grupp": "Tidligere graviditetsdiabetes", "andel": 9.22, "etikett": "9,2 %"},
    {"uppfoljning": "1–5 år (6 studier)", "grupp": "Normoglykæmisk graviditet", "andel": 1.19, "etikett": "1,2 %"},
    {"uppfoljning": "> 5–10 år (7 studier)", "grupp": "Tidligere graviditetsdiabetes", "andel": 12.06, "etikett": "12,1 %"},
    {"uppfoljning": "> 5–10 år (7 studier)", "grupp": "Normoglykæmisk graviditet", "andel": 0.69, "etikett": "0,7 %"},
    {"uppfoljning": "> 10 år (7 studier)", "grupp": "Tidligere graviditetsdiabetes", "andel": 16.15, "etikett": "16,2 %"},
    {"uppfoljning": "> 10 år (7 studier)", "grupp": "Normoglykæmisk graviditet", "andel": 1.90, "etikett": "1,9 %"}
  ]},
  "encoding": {
    "x": {
      "field": "uppfoljning", "type": "ordinal", "title": "Opfølgningstid i de samlede studier",
      "sort": ["1–5 år (6 studier)", "> 5–10 år (7 studier)", "> 10 år (7 studier)"],
      "scale": {"paddingInner": 0.3, "paddingOuter": 0.15},
      "axis": {"labelAngle": 0, "labelFontSize": 13, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal", "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "xOffset": {"field": "grupp", "sort": ["Tidligere graviditetsdiabetes", "Normoglykæmisk graviditet"], "scale": {"paddingInner": 0.1}},
    "y": {
      "field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Kumulativ incidens af type 2-diabetes (%)",
      "scale": {"domain": [0, 20]},
      "axis": {"values": [0, 5, 10, 15, 20], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "grupp", "type": "nominal",
      "scale": {"domain": ["Tidligere graviditetsdiabetes", "Normoglykæmisk graviditet"], "range": ["#b0442c", "#8b8b9a"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "square", "columnPadding": 24, "labelLimit": 320}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "baseline": "bottom", "dy": -4, "fontSize": 12.5, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisX": {"grid": false}}
}

Samlet kumulativ incidens af type 2-diabetes efter graviditetsdiabetes og efter normoglykæmisk graviditet, med studierne grupperet efter opfølgningstid. Andelen efter graviditetsdiabetes stiger fra ca. 9 % i studier med 1–5 års opfølgning til ca. 16 % i studier med mere end ti års opfølgning, mens den forbliver under 2 % hos kontrollerne. Søjlerne sammenligner forskellige studier og ikke den samme kohorte over tid. Metaanalyse af 20 observationsstudier [19].

Forebyggelse efter graviditeten

Kvinden bør få skriftlig information om den fremtidige diabetesrisiko og om, hvem der har ansvaret for opfølgningen. Tiltagene bør rettes mod:

• langsigtet bæredygtig kost
• regelmæssig fysisk aktivitet
• vægttab ved overvægt eller fedme
• rygestop
• behandling af blodtryk og blodlipider, når det er indiceret
• glukosekontrol før fremtidig graviditet

En levende systematisk oversigt over interventioner inden for fem år efter graviditetsdiabetes fandt usikre samlede resultater. I studier, der analyserede tid til diabetes, faldt incidensen dog med en hazard ratio på 0,68. Evidensen var begrænset af heterogene interventioner, varierende adhærens og relativt kort opfølgning [21]. Livsstilsstøtte er alligevel begrundet ud fra kvindens tydeligt forhøjede kardiometaboliske risiko og andre veletablerede helbredseffekter.

Kilder

1. Sweeting A et al. Epidemiology and management of gestational diabetes. Lancet 2024. PMID: 38909620
2. HAPO Study Cooperative Research Group et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. New England Journal of Medicine 2008. PMID: 18463375
3. Liao LZ et al. Evaluation of guidelines on the screening and diagnosis of gestational diabetes mellitus: systematic review. BMJ Open 2019. PMID: 31061012
4. Poolsup N et al. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014. PMID: 24658089
5. Farrar D et al. Different strategies for diagnosing gestational diabetes to improve maternal and infant health. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28832911
6. Simmons D et al. Treatment of gestational diabetes mellitus diagnosed early in pregnancy. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37144983
7. Crowther CA et al. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. New England Journal of Medicine 2005. PMID: 15951574
8. Landon MB et al. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. New England Journal of Medicine 2009. PMID: 19797280
9. Behboudi-Gandevani S et al. The effect of mild gestational diabetes mellitus treatment on adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Endocrinology 2021. PMID: 33841332
10. Yeh PT et al. Self-monitoring of blood glucose levels among pregnant individuals with gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Global Women’s Health 2023. PMID: 37293246
11. Raman P et al. Different methods and settings for glucose monitoring for gestational diabetes during pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 29081069
12. Zhang L et al. Effects of dietary approaches and exercise interventions on gestational diabetes mellitus: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Advances in Nutrition 2024. PMID: 39481539
13. Brown J et al. Insulin for the treatment of women with gestational diabetes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 29103210
14. Rowan JA et al. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. New England Journal of Medicine 2008. PMID: 18463376
15. Balsells M et al. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2015. PMID: 25609400
16. Dunne F et al. Early metformin in gestational diabetes: a randomized clinical trial. JAMA 2023. PMID: 37786390
17. Liang HL et al. Comparative efficacy and safety of oral antidiabetic drugs and insulin in treating gestational diabetes mellitus: an updated network meta-analysis. Medicine 2017. PMID: 28930827
18. Tsakiridis I et al. Diagnosis and management of gestational diabetes mellitus: an overview of national and international guidelines. Obstetrical and Gynecological Survey 2021. PMID: 34192341
19. Vounzoulaki E et al. Progression to type 2 diabetes in women with a known history of gestational diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ 2020. PMID: 32404325
20. Chen K et al. Prevalence and risk factors for type 2 diabetes mellitus in women with gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Endocrinology 2024. PMID: 39764256
21. Lee VY et al. The efficacy of interventions to prevent type 2 diabetes among women with recent gestational diabetes mellitus: a living systematic review and meta-analysis. Journal of Diabetes 2024. PMID: 39136500