Monogen diabetes (MODY): diagnostik og behandling

Sammenfatning

Maturity-onset diabetes of the young, MODY, er en heterogen gruppe af monogene diabetesformer, som primært skyldes nedsat glukosesensing eller insulinsekretion. Diagnosen bør overvejes ved diabetes eller vedvarende hyperglykæmi i ung alder, når det kliniske billede ikke passer med type 1- eller type 2-diabetes, især ved negative ø-celleautoantistoffer, bevaret C-peptid, lav eller normal insulinresistens og diabetes i flere generationer. Fravær af familieanamnese eller tilstedeværelse af fedme udelukker dog ikke MODY. Diagnosen stilles ved molekylærgenetisk analyse og må ikke baseres alene på kliniske kriterier.

Den genetiske diagnose styrer håndteringen. GCK-MODY giver sædvanligvis livslang, mild og stabil fastehyperglykæmi uden behov for glukosesænkende behandling, undtagen under visse graviditeter. HNF1A-MODY og HNF4A-MODY forårsager progredierende svigt af insulinsekretionen og behandles primært med sulfonylurinstof i lav dosis med nøje opmærksomhed på hypoglykæmi. HNF1B-MODY er et multisystemsyndrom med først og fremmest nyre- og urogenitale misdannelser og kræver ofte insulin. Graviditet skal håndteres multidisciplinært, fordi fosterets genotype kan påvirke vækst og neonatal risiko, især ved GCK- og HNF4A-MODY. Førstegradsslægtninge til en person med en sikker patogen variant bør tilbydes målrettet genetisk testning og genetisk rådgivning.

Baggrund og epidemiologi

MODY er den hyppigste form for monogen diabetes. Begrebet betegnede oprindeligt autosomalt dominant, tidligt debuterende diabetes, som ikke krævede insulin ved diagnosen. Denne klassiske definition er for snæver. MODY kan debutere efter 25-årsalderen, forekomme hos personer med overvægt og undertiden kræve insulin allerede på diagnosetidspunktet. En mere anvendelig definition er ikke-autoimmun diabetes eller vedvarende hyperglykæmi forårsaget af en patogen variant med stor effekt i et enkelt gen [1].

MODY anslås at udgøre omkring 1,1 til 6,5 procent af diabetes hos børn og unge, afhængigt af population og udvælgelsesmetode. Mellem 50 og 90 procent af tilfældene vurderes at være fejlklassificeret som type 1- eller type 2-diabetes [2]. I en systematisk britisk screening af børn og unge med C-peptid, autoantistoffer og efterfølgende genetisk analyse havde 2,5 procent monogen diabetes. Omkring halvdelen af de forventede tilfælde var tidligere uopdagede [3]. Bedre uddannelse, kliniske sandsynlighedsmodeller og bredere genetiske paneler har i Storbritannien medført en tredobling af antallet af genetisk bekræftede tilfælde i løbet af ti år [4].

De hyppigste årsager er patogene varianter i:

• GCK, tidligere benævnt MODY2
• HNF1A, tidligere benævnt MODY3
• HNF4A, tidligere benævnt MODY1
• HNF1B, tidligere benævnt MODY5

GCK, HNF1A og HNF4A tegner sig tilsammen for størstedelen af genetisk bekræftet MODY i europæiske populationer, men fordelingen varierer betydeligt mellem lande og etniske grupper [2]. Også varianter i blandt andet ABCC8, KCNJ11, INS, PDX1, NEUROD1 og CEL kan give MODY-lignende diabetes. Evidensen for visse historisk foreslåede MODY-gener, eksempelvis BLK, KLF11 og PAX4, er utilstrækkelig eller omdiskuteret. Et fund i et sådant gen skal derfor fortolkes særligt forsigtigt [5].

De hyppigste former nedarves autosomalt dominant. Hvert barn af en bærer har da 50 procents sandsynlighed for at arve varianten. Nedsat penetrans, varierende debutalder og uopdaget mild hyperglykæmi kan gøre stamtræet vanskeligt at fortolke. HNF1B-varianter og større deletioner opstår desuden ofte de novo, hvorfor negativ familieanamnese er almindelig.

Oversigten omfatter MODY og MODY-lignende monogen diabetes, som debuterer efter neonatalperioden. Diabetes diagnosticeret før 6 måneders alderen skal altid give anledning til særskilt udredning for neonatal diabetes [6].

Patofysiologi

Den genetiske mekanisme er bestemmende for både fænotype og behandling.

GCK-MODY

Glukokinase fungerer som glukosesensor i pancreas' betaceller og indgår i reguleringen af leverens glukoseomsætning. En heterozygot inaktiverende GCK-variant hæver tærsklen for glukosestimuleret insulinfrisætning. Kroppen regulerer derfor glukose omkring et lidt højere niveau end normalt. Resultatet er mild fastehyperglykæmi fra fødslen, men bevaret insulinsekretorisk kapacitet og ringe progression over tid [7].

Da reguleringen forsvarer det højere glukoseniveau, giver hverken perorale glukosesænkende lægemidler eller moderate insulindoser nogen meningsfuld vedvarende sænkning af HbA1c. Dette adskiller GCK-MODY fra progredierende former for diabetes.

HNF1A- og HNF4A-MODY

HNF1A og HNF4A koder for transkriptionsfaktorer, som regulerer udvikling og funktion i betaceller, lever og andre organer. Patogene varianter fører til gradvist forringet glukosestimuleret insulinsekretion. Faste-glukose kan være normal eller kun let forhøjet tidligt i forløbet, mens den postprandiale glukosestigning er udtalt.

Den cellulære defekt ligger opstrøms for betacellens ATP-følsomme kaliumkanal. Sulfonylurinstoffer kan derfor omgå dele af defekten ved at lukke kanalen og stimulere insulinfrisætningen. Dette forklarer den udtalte lægemiddelfølsomhed ved især HNF1A-MODY [8].

HNF1A regulerer også ekspressionen af SGLT2 i nyretubuli. Nedsat HNF1A-funktion sænker nyretærsklen for glukose, hvilket kan give glukosuri ved blodglukose under 10 mmol/L og undertiden før manifest diabetes.

HNF1B-MODY

HNF1B udtrykkes under fosterudviklingen i nyrer, pancreas, lever og genitalia. Patogene varianter eller deletion af kromosomregion 17q12 kan give nyrecyster, nyredysplasi, urogenitale misdannelser, pancreashypoplasi og nedsat eksokrin pancreasfunktion. Diabetes skyldes kombineret insulinmangel og varierende insulinresistens. Responset på sulfonylurinstof er derfor betydeligt dårligere end ved HNF1A- og HNF4A-MODY [9].

Klinisk billede

Hvornår MODY skal mistænkes

Intet enkelt klinisk kendetegn har tilstrækkelig sensitivitet og specificitet. Mistanken skal baseres på en samlet vurdering.

Fund, der taler for MODY, er:

• diabetes eller vedvarende hyperglykæmi før 30 til 35 års alderen
• diabetes i mindst to på hinanden følgende generationer, især med ensartet fænotype og tidlig debut
• negative ø-celleautoantistoffer
• målbart C-peptid flere år efter diabetesdebut
• lavt insulinforbrug og fravær af ketoacidose, undtagen ved åbenlyst behandlingsophør
• fravær af udtalt fedme, acanthosis eller anden tydelig insulinresistens
• uventet godt respons på lav dosis sulfonylurinstof
• stabil, asymptomatisk fastehyperglykæmi, som kun ændrer sig marginalt over flere år
• syndromtegn, eksempelvis nyrecyster, genital misdannelse, pancreashypoplasi eller eksokrin pancreasinsufficiens
• neonatal makrosomi eller neonatal hypoglykæmi hos patienten eller slægtninge.

MODY kan forekomme samtidig med fedme og erhvervet insulinresistens. Fedme sænker derfor sandsynligheden for MODY, men udelukker ikke diagnosen. Heller ikke et positivt autoantistof udelukker helt en samtidig monogen diagnose, selv om en sådan kombination er sjælden [5].

Fænotype ved hyppige genetiske former

Ved GCK-MODY er faste-glukose sædvanligvis 5,5 til 8,0 mmol/L og HbA1c oftest 38 til 60 mmol/mol. Glukosestigningen efter oral glukosebelastning er ofte under 4,6 mmol/L, men en oral glukosetolerancetest kan hverken bekræfte eller udelukke diagnosen [10,11].

Ved HNF1A-MODY udvikler omkring 63 procent diabetes før 25 års alderen, 79 procent før 35 års alderen og 96 procent før 55 års alderen. Penetransen påvirkes af varianttype, familiebaggrund og metaboliske faktorer [1]. Osmotiske symptomer kan forekomme, men ketoacidose er sjælden, så længe en vis insulinsekretion er bevaret.

Ved HNF4A-MODY kan bærere af varianten have været makrosome ved fødslen. Omkring halvdelen af børn, der bærer varianten, er makrosome, og cirka 15 procent har neonatal hyperinsulinæmisk hypoglykæmi [12].

Ved HNF1B-MODY går nyremanifestationerne ofte forud for diabetes. Familieanamnese mangler ikke sjældent. Diabetes uden nyre- eller andre organmanifestationer er mulig, men mindre typisk.

Udredning og diagnostik

Indledende klinisk kortlægning

Dokumentér:

1. Alder, BMI og symptomer ved diabetesdebut.
2. Forekomst af ketoacidose og initialt insulinforbrug.
3. Aktuel og tidligere behandling samt respons på sulfonylurinstof.
4. Graviditetsdiabetes, neonatal hypoglykæmi og fødselsvægte i familien.
5. Diabetes og behandlingsform hos første-, anden- og tredjegradsslægtninge.
6. Nyresygdom, genitale misdannelser, høretab, leverpåvirkning, pancreassygdom og neurologiske symptomer.
7. Etnisk baggrund og forekomst af konsangvinitet.

Tegn gerne et stamtræ over mindst tre generationer. Et autosomalt dominant mønster styrker mistanken, men fravær af et sådant mønster udelukker ikke MODY.

Laboratorieundersøgelser

Ø-celleautoantistoffer

Ved nydebuteret diabetes bør mindst GAD-, IA-2- og ZnT8-antistoffer analyseres, når diabetesklassifikationen er usikker. Insulinautoantistoffer er primært informative, før der er givet eksogent insulin. Positivitet for flere antistoffer taler stærkt for type 1-diabetes.

I en svensk pædiatrisk kohorte blev MODY effektivt identificeret blandt børn, som manglede autoantistoffer og havde HbA1c under 58 mmol/mol ved diagnosen. Negative autoantistoffer var den stærkeste diskriminerende faktor, men udvælgelseskriterierne kan fungere dårligere i populationer, hvor type 2-diabetes hos unge er hyppigere [2].

C-peptid

C-peptid skal vurderes sammen med samtidigt glukoseniveau og tid siden diabetesdebut. Målbart C-peptid i den første tid efter debut af type 1-diabetes er ikke diagnostisk, da partiel remission er almindelig. Vedvarende C-peptid efter mere end 3 til 5 års diabetes taler derimod imod udtalt type 1-diabetes.

En stimuleret urin-C-peptid/kreatinin-ratio på mindst 0,2 nmol/mmol efter mere end 5 års diabetes adskilte i en studie HNF1A- og HNF4A-MODY fra type 1-diabetes med 97 procents sensitivitet og 96 procents specificitet. Metoden skelner derimod dårligt mellem MODY og type 2-diabetes og påvirkes af nyrefunktionen [13]. Plasmabaseret C-peptid anvendes oftere i svensk klinisk rutine.

Øvrige målrettede prøver

• Kreatinin, eGFR, urin-albumin/kreatinin-ratio, magnesium, urat og levertal ved mistanke om HNF1B-MODY.
• Fækal elastase ved steatoré, lav vægt eller mistanke om eksokrin pancreasinsufficiens.
• Lipidstatus og blodtryk som led i sædvanlig risikovurdering.
• hs-CRP kan være meget lav ved HNF1A-MODY, men overlappet med andre diabetesformer er for stort til, at prøven er diagnostisk.
• Glukosuri ved relativt moderat blodglukose kan støtte HNF1A-MODY, men har ikke tilstrækkelig specificitet.

Klinisk sandsynlighedsmodel

Exeters MODY-beregner bygger blandt andet på alder ved diagnose, BMI, HbA1c, køn, behandling og forældreanamnese. I den oprindelige studie var C-statistikken 0,95 over for type 1-diabetes og 0,98 over for type 2-diabetes. Modellen var mere sensitiv end de klassiske kriterier debut før 25 års alderen og diabetes hos en forælder [14].

Beregneren er primært valideret for GCK-, HNF1A- og HNF4A-MODY hos personer af europæisk afstamning diagnosticeret før 35 års alderen. En lav beregnet værdi må ikke forhindre genetisk analyse ved tydelige syndromfund, eksempelvis nyrecyster og diabetes.

Indikationer for genetisk analyse

Genetisk analyse bør især overvejes ved:

• diabetes før 30 års alderen, negative autoantistoffer, bevaret C-peptid og ingen udtalt fedme
• vedvarende mild fastehyperglykæmi hos børn eller unge voksne, uafhængigt af familieanamnese
• mistanke om GCK-MODY under graviditet, især ved faste-glukose mindst 5,5 mmol/L og BMI under 25 kg/m²
• diabetes sammen med nyrecyster, nyredysplasi, genital misdannelse eller pancreashypoplasi
• diabetes med tydeligt autosomalt dominant mønster
• insulinbehandlet diabetes, hvor insulinbehovet er uventet lavt, og C-peptid er bevaret flere år efter debut
• diabetes diagnosticeret før 6 måneders alderen, også hos en nu voksen patient [15].

flowchart TD
A["Diabetes eller vedvarende hyperglykæmi<br>med atypisk fænotype"] --> B["Kortlæg debutalder, BMI,<br>stamtræ og syndromfund"]
B --> C["Analysér ø-celleautoantistoffer<br>og C-peptid med samtidig glukose"]
C -->|"Autoantistoffer positive og lavt C-peptid"| D["Type 1-diabetes mest sandsynlig<br>revurdér ved fortsat diskrepans"]
C -->|"Autoantistoffer negative og C-peptid bevaret"| E["Vurdér MODY-sandsynlighed<br>og specifikke fænotypiske spor"]
E -->|"Stabil mild fastehyperglykæmi"| F["Mistænk GCK-MODY"]
E -->|"Progredierende diabetes og familieanamnese"| G["Mistænk HNF1A- eller HNF4A-MODY"]
E -->|"Nyre, genitalia eller pancreas påvirket"| H["Mistænk HNF1B-MODY"]
E -->|"Andet atypisk eller syndromisk billede"| I["Bredt panel for monogen diabetes"]
F --> J["Molekylærgenetisk analyse"]
G --> J
H --> J
I --> J
J -->|"Patogen eller sandsynligt patogen variant"| K["Genspecifik behandling,<br>opfølgning og familietestning"]
J -->|"VUS eller negativ analyse"| L["Revurdér fænotypen og fundet<br>med klinisk genetiker"]

Valg af genetisk metode

Et målrettet panel med massiv parallel sekventering (NGS) er førstevalgsmetode, når flere gener er mulige. Panelet bør omfatte etablerede gener for monogen diabetes og kunne påvise relevante kopitalsvariationer. HNF1B-relateret sygdom skyldes ofte deletioner, hvilket kræver pålidelig analyse af kopital. Ved mistanke om maternelt nedarvet diabetes og døvhed kræves særskilt analyse af mitokondrielt DNA, sædvanligvis med henblik på varianten m.3243A>G [15].

Hvis fænotypen meget tydeligt taler for GCK-MODY, kan målrettet analyse være rimelig. Ved negativt panel og fortsat stærk mistanke kan exom- eller genomsekventering overvejes i klinisk genetisk regi eller på et specialiseret center. Bredere sekventering øger samtidig risikoen for sekundære fund og varianter af usikker betydning [16].

Fortolkning af genetisk fund

Kun en patogen eller sandsynligt patogen variant, som passer med fænotype og nedarvning, bekræfter diagnosen. En variant af usikker betydning, VUS, er ikke et positivt diagnostisk resultat og må ikke alene danne grundlag for seponering af insulin, ændret graviditetshåndtering eller præsymptomatisk testning af slægtninge.

Fortolkningen bør sammenholde:

• variantens frekvens i referencepopulationer
• tidligere rapporter og funktionelle studier
• varianttype og genets kendte sygdomsmekanisme
• segregation med diabetes i familien
• overensstemmelse mellem gen og klinisk fænotype
• laboratoriets klassifikation efter etablerede kriterier.

Reklassifikation over tid forekommer. Patienten bør informeres om muligheden for fremtidig revurdering.

Differentialdiagnoser

Maternelt nedarvet diabetes og døvhed, Wolframs syndrom, lipodystrofier og neonatal diabetes er monogene diabetesformer, men klassificeres ikke som klassisk MODY. Diabetes sammen med opticusatrofi, døvhed, diabetes insipidus eller neurologisk sygdom bør derfor føre til en bredere syndromudredning.

Behandling

Generelle principper

Behandlingen skal styres af den genetiske diagnose, den aktuelle grad af hyperglykæmi, den resterende insulinsekretion, komorbiditet og graviditet. Ved symptomgivende udtalt hyperglykæmi eller mistanke om insulinmangel skal insulin startes straks. Genetisk udredning må aldrig forsinke behandling af ketoacidose eller katabol diabetes.

Sædvanlig rådgivning om kost, fysisk aktivitet, rygestop og kardiovaskulær forebyggelse gælder, når det er relevant. Også personer med MODY kan udvikle fedme, hypertension og dyslipidæmi uafhængigt af den monogene defekt.

GCK-MODY

Glukosesænkende lægemidler skal som regel ikke gives uden for graviditet. I en stor serie adskilte HbA1c sig ikke mellem behandlede og ubehandlede patienter, og seponering af insulin eller perorale lægemidler ændrede ikke HbA1c, men mindskede behandlingsbyrden [7].

Patienten bør informeres om, at:

• den milde hyperglykæmi er livslang
• sædvanlige glukosemål for type 1- eller type 2-diabetes ikke er relevante
• et HbA1c, der stiger tydeligt over det forventede individuelle niveau, kan tale for samtidig type 1- eller type 2-diabetes
• genetisk diagnose er særlig vigtig forud for graviditet.

Klinisk betydende mikro- eller makrovaskulær sygdom er sjælden. I en kohorte med medianalder 48,6 år og median-HbA1c 52 mmol/mol havde 1 procent en klinisk betydende mikrovaskulær komplikation, sammenligneligt med kontroller. Let baggrundsretinopati forekom dog hyppigere [10,17].

HNF1A-MODY

Ved let hyperglykæmi kan kostbehandling initialt være tilstrækkelig. Ved behandlingskrævende diabetes er sulfonylurinstof førstevalg. HNF1A-MODY er betydeligt mere følsom for sulfonylurinstof end type 2-diabetes. I en randomiseret cross-over-studie gav gliclazid 5,2 gange større sænkning af faste-glukose end metformin og 3,9 gange større effekt end samme behandling hos matchede personer med type 2-diabetes [18].

Start med lav dosis, sædvanligvis en fjerdedel af den gængse startdosis ved type 2-diabetes. Et praktisk alternativ er gliclazid 20 til 40 mg dagligt med langsom titrering efter glukose og hypoglykæmier [6]. Dosis skal ofte være lavere end ved type 2-diabetes. Måltidsrelateret behandling eller depotformulering kan overvejes afhængigt af glukosemønsteret.

Ved skift fra insulin til sulfonylurinstof:

1. Bekræft en patogen HNF1A-variant.
2. Vurdér C-peptid, HbA1c, diabetesvarighed og tidligere ketoacidose.
3. Gennemfør skiftet med tæt glukosemåling, helst i samråd med en diabetolog med erfaring i MODY.
4. Reducér insulin trinvis, efterhånden som sulfonylurinstof introduceres.
5. Informér om, at insulin kan blive nødvendigt igen ved utilstrækkelig effekt.

Kort diabetesvarighed, lavere HbA1c og normal eller lav kropsvægt øger sandsynligheden for et vellykket skift. Efter langvarig diabetes, især mere end cirka 11 år, kan progredierende betacellesvigt medføre, at sulfonylurinstof kun fungerer som tillæg til insulin [19].

GLP-1-receptoragonist kan overvejes ved hypoglykæmiproblemer, fedme eller utilstrækkelig kontrol, men evidensen er begrænset. I en randomiseret cross-over-studie med 16 patienter sænkede både liraglutid og glimepirid faste- og postprandial glukose. Glimepirid gav større glukosesænkning, men 18 hypoglykæmiepisoder mod én under liraglutidbehandling [20]. DPP-4-hæmmere og meglitinider er også undersøgt i små materialer.

SGLT2-hæmmere bør anvendes med stor forsigtighed. HNF1A-MODY er forbundet med lav renal glukosetærskel, og ketoacidose er rapporteret ved SGLT2-hæmning [1].

HNF4A-MODY

Sulfonylurinstof i lav dosis er førstevalg, når kostbehandling ikke er tilstrækkelig. Følsomheden kan være noget mindre udtalt end ved HNF1A-MODY, men hypoglykæmirisikoen kræver samme forsigtige dosering. Insulin er nødvendigt ved udtalt insulinmangel, behandlingssvigt eller graviditet.

Den neonatale anamnese er klinisk vigtig. En bærer kan først have haft føtal hyperinsulinisme med makrosomi eller neonatal hypoglykæmi og senere udvikle progredierende diabetes.

HNF1B-MODY

Insulin er ofte den mest hensigtsmæssige behandling. I en kohorte med 201 voksne havde 159 diabetes, og 79 procent af dem, der blev fulgt op, var i insulinbehandling. Nogle responderede initialt på sulfonylurinstof eller repaglinid, men langvarigt respons var mindre forudsigeligt end ved HNF1A-MODY [9].

Håndteringen skal også omfatte:

• opfølgning af eGFR, albuminuri og blodtryk
• kontrol af magnesium, kalium og urat
• billeddiagnostik af nyrerne, hvis dette ikke allerede er gjort
• vurdering af genitale misdannelser ved relevant fænotype
• levertal
• fækal elastase ved mistanke om eksokrin pancreasinsufficiens
• vurdering af neuroudvikling ved større 17q12-deletion og klinisk mistanke.

Metformin kan være uegnet ved fremskreden nyresvigt. Lægemiddelvalget skal tilpasses nyrefunktion og grad af insulinmangel.

Lægemiddeldoser

Doserne nedenfor gælder voksne uden for graviditet. Svenske produktresuméer og tilskudsbetingelser skal følges. Sulfonylurinstoffer er ikke generelt godkendt til MODY som selvstændig indikation, og anvendelse hos børn kan være uden for godkendt indikation.

Graviditet

Alle kvinder med MODY bør tilbydes prækonceptionel rådgivning og håndteres i fællesskab af diabetolog, obstetriker og klinisk genetiker. Sulfonylurinstoffer passerer placenta og er i studier af graviditetsdiabetes forbundet med øget risiko for føtal overvækst og neonatal hypoglykæmi sammenlignet med insulin [12].

GCK-MODY

Håndteringen afhænger af fosterets genotype:

• Hvis moderen og fosteret bærer GCK-varianten, har de samme glukosetærskel. Fostervæksten bliver sædvanligvis normal, og insulin skal normalt ikke gives.
• Hvis moderen bærer varianten, men fosteret ikke gør, stimulerer moderens hyperglykæmi den føtale insulinproduktion. Fosteret bliver i gennemsnit omkring 600 g tungere, og risikoen for makrosomi øges.
• Hvis kun faderen og fosteret bærer varianten, kan fosteret blive omkring 500 g lettere på grund af lavere insulinsekretion ved moderens normale glukoseniveau [12].

Non-invasiv føtal genotypebestemmelse med cellefrit føtalt DNA har i en studie haft 100 procents sensitivitet og 96 procents specificitet, men tilgængeligheden er begrænset [12]. Invasiv prøvetagning skal ikke foretages alene for at fastlægge GCK-status.

Når den føtale genotype er ukendt, anbefales serielle ultralydsvurderinger fra graviditetsuge 26. Abdominalomfang over 75. percentil er traditionelt blevet tolket som tegn på, at fosteret ikke bærer varianten, og som indikation for insulin. Ultralydens diagnostiske præcision er dog begrænset, med rapporteret sensitivitet på 53 procent og specificitet på 61 procent [12]. Insulinbehandling skal derfor individualiseres. Høje doser kan være nødvendige, og moderen har forhøjet risiko for hypoglykæmi [21].

HNF1A-MODY

Insulin er det mest konservative behandlingsvalg under graviditet. Skiftet kan foretages før konception. Hvis glukosekontrollen er meget god med sulfonylurinstof, kan specialistteams i visse tilfælde fortsætte med sulfonylurinstof tidligt i graviditeten. Glibenclamid er da førstevalg, da det er det bedst undersøgte sulfonylurinstof under graviditet, og en patient, der behandles med et andet sulfonylurinstof, eksempelvis gliclazid, skifter til glibenclamid i ækvivalent dosis. Overgangen til insulin skal være gennemført før uge 26. Evidensgrundlaget er begrænset [10,22].

Fostervæksten følges som ved prægestationel diabetes. En føtal HNF1A-variant påvirker sædvanligvis ikke fødselsvægten, selv om sjældne tilfælde af neonatal hyperinsulinisme forekommer.

HNF4A-MODY

HNF4A-MODY medfører særlig høj risiko for føtal makrosomi og neonatal hypoglykæmi. I en sammenstilling var børn, der bar varianten, i median 790 g tungere, 56 procent var makrosome, og omkring 15 procent havde neonatal hypoglykæmi [12]. Risikoen er også til stede, når varianten er nedarvet fra faderen.

Moderen behandles sædvanligvis med insulin. Fostervæksten bør vurderes hver anden uge fra uge 28. Tidspunkt og forløsningsmåde individualiseres efter vækst og obstetriske forhold. Den nyfødte skal overvåges for hypoglykæmi i mindst 48 timer [22].

Opfølgning og prognose

Metabolisk opfølgning

HNF1A- og HNF4A-MODY kan give det samme spektrum af retinopati, nefropati og neuropati som anden langvarig diabetes. Risikoen bestemmes hovedsageligt af glukoseeksponeringen. Følg derfor de sædvanlige kontrolprogrammer for diabetes med HbA1c, blodtryk, lipidstatus, albuminuri, øjenbundsundersøgelse og fodundersøgelse [23].

Behandlingsmål bør individualiseres. Et rimeligt HbA1c-mål er ofte det samme som ved anden diabetes, men risikoen for sulfonylurinstofinduceret hypoglykæmi skal indgå i vurderingen. Kontinuerlig glukosemåling kan være værdifuld ved hypoglykæmier, graviditet eller usikker behandlingseffekt.

Ved GCK-MODY kræves ikke samme intensive opfølgning for mikroangiopati som ved progredierende diabetes. Regelmæssig kontrol er alligevel rimelig for at opdage uventet glukosestigning, erhvervet type 2-diabetes eller anden kardiovaskulær risiko. En sikker genetisk diagnose bør dokumenteres tydeligt for at undgå, at behandling genoptages ved en fejl.

Genspecifik opfølgning

HNF1B-relateret sygdom har ofte en alvorligere prognose på grund af nyresygdommen. I den store voksenkohorte havde 44 procent kronisk nyresygdom stadie 3 til 4 og 21 procent terminal nyresvigt. Retinopati eller neuropati forekom hos 46 af 114 vurderede patienter [9].

Familieudredning og genetisk rådgivning

Når en patogen variant er identificeret, skal voksne førstegradsslægtninge tilbydes målrettet testning efter informeret samtykke. Børn kan testes, når resultatet giver medicinsk gevinst i barndommen, hvilket ofte gælder GCK-, HNF1A-, HNF4A- og HNF1B-relateret sygdom. Testningen kan:

• afslutte unødvendig behandling ved GCK-MODY
• muliggøre tidlig glukoseopfølgning ved progredierende former
• identificere nyre- eller andre organmanifestationer ved HNF1B
• forbedre prækonceptionel rådgivning
• afklare risikoen for neonatal hypoglykæmi eller afvigende fostervækst.

Præsymptomatiske bærere af en HNF1A- eller HNF4A-variant bør følges med gentagne målinger af faste-glukose og HbA1c. Et normalt HbA1c udelukker ikke tidlig postprandial dysglykæmi. Intervallet fastlægges individuelt ud fra alder, familiens debutalder og tidligere resultater.

Hvornår diagnosen bør revurderes

Diabetesklassifikationen bør vurderes på ny, når:

• en person med formodet type 1-diabetes har vedvarende betydeligt C-peptid efter flere år
• insulinbehovet er uventet lavt
• en person med formodet type 2-diabetes blev diagnosticeret i ung alder og ikke har insulinresistens
• flere generationer har diabetes, men forskellige diagnostiske betegnelser
• en person med GCK-MODY får hurtigt stigende HbA1c eller symptomer
• nyrecyster eller andre udviklingsanomalier opdages efter diabetesdiagnosen
• behandlingsresponset afviger tydeligt fra det forventede.

En korrekt genetisk diagnose kan mindske behandlingsbyrden, forbedre glukosekontrollen og give relevant prognostisk information. Samtidig er evidensen for sjældne MODY-former ofte begrænset til små kohorter og kasuistiske serier. Ændringer med stor klinisk konsekvens bør derfor foretages i samråd med et center med erfaring i monogen diabetes [6].

Kilder

1. Bhattacharya S, Fernandez CJ, Kamrul-Hasan ABM et al. Monogenic diabetes: An evidence-based clinical approach. World J Diabetes 2025. PMID: 40487603
2. Tosur M, Philipson LH. Precision diabetes: Lessons learned from maturity-onset diabetes of the young (MODY). J Diabetes Investig 2022. PMID: 35638342
3. Shepherd M, Shields B, Hammersley S et al. Systematic Population Screening, Using Biomarkers and Genetic Testing, Identifies 2.5% of the U.K. Pediatric Diabetes Population With Monogenic Diabetes. Diabetes Care 2016. PMID: 27271189
4. Pang L, Colclough KC, Shepherd MH et al. Improvements in Awareness and Testing Have Led to a Threefold Increase Over 10 Years in the Identification of Monogenic Diabetes in the U.K. Diabetes Care 2022. PMID: 35061023
5. Hasballa I, Maggi D. MODY Only Monogenic? A Narrative Review of the Novel Rare and Low-Penetrant Variants. Int J Mol Sci 2024. PMID: 39201476
6. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2022. PMID: 36537518
7. Delvecchio M, Pastore C, Giordano P. Treatment Options for MODY Patients: A Systematic Review of Literature. Diabetes Ther 2020. PMID: 32583173
8. Hattersley AT, Patel KA. Precision diabetes: learning from monogenic diabetes. Diabetologia 2017. PMID: 28314945
9. Dubois-Laforgue D, Cornu E, Saint-Martin C et al. Diabetes, Associated Clinical Spectrum, Long-term Prognosis, and Genotype/Phenotype Correlations in 201 Adult Patients With Hepatocyte Nuclear Factor 1B Molecular Defects. Diabetes Care 2017. PMID: 28420700
10. Dickens LT, Naylor RN. Clinical Management of Women with Monogenic Diabetes During Pregnancy. Curr Diab Rep 2018. PMID: 29450745
11. Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT et al. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia 2008. PMID: 18297260
12. Crowley MT, Paponette B, Bacon S et al. Management of pregnancy in women with monogenic diabetes due to mutations in GCK, HNF1A and HNF4A genes. Front Genet 2024. PMID: 38933924
13. Besser RE, Shepherd MH, McDonald TJ et al. Urinary C-peptide creatinine ratio is a practical outpatient tool for identifying hepatocyte nuclear factor 1-alpha/hepatocyte nuclear factor 4-alpha maturity-onset diabetes of the young from long-duration type 1 diabetes. Diabetes Care 2011. PMID: 21270186
14. Shields BM, McDonald TJ, Ellard S et al. The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes. Diabetologia 2012. PMID: 22218698
15. Tobias DK, Merino J, Ahmad A et al. Second international consensus report on gaps and opportunities for the clinical translation of precision diabetes medicine. Nat Med 2023. PMID: 37794253
16. Chung WK, Erion K, Florez JC et al. Precision medicine in diabetes: a Consensus Report from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2020. PMID: 32556613
17. Steele AM, Shields BM, Wensley KJ et al. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA 2014. PMID: 24430320
18. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003. PMID: 14575972
19. Marucci A, Rutigliano I, Fini G et al. Role of Actionable Genes in Pursuing a True Approach of Precision Medicine in Monogenic Diabetes. Genes 2022. PMID: 35052457
20. Østoft SH, Bagger JI, Hansen T et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014. PMID: 24929431
21. Timsit J, Ciangura C, Dubois-Laforgue D et al. Pregnancy in Women With Monogenic Diabetes due to Pathogenic Variants of the Glucokinase Gene: Lessons and Challenges. Front Endocrinol 2021. PMID: 35069449
22. Jeeyavudeen MS, Murray SR, Strachan MWJ. Management of monogenic diabetes in pregnancy: A narrative review. World J Diabetes 2024. PMID: 38313847
23. Bonnefond A, Unnikrishnan R, Doria A et al. Monogenic diabetes. Nat Rev Dis Primers 2023. PMID: 36894549