Insulinresistens: patofysiologi og klinisk betydning

Sammenfatning

Insulinresistens betyder, at normale insulinkoncentrationer giver et utilstrækkeligt biologisk respons. Tilstanden er vævsspecifik og omfatter primært nedsat insulinmedieret glukoseoptagelse i skeletmuskulaturen, manglende hæmning af leverens glukoseproduktion og utilstrækkelig hæmning af lipolysen i fedtvævet. Pancreas kompenserer initialt med øget insulinsekretion, hvilket kan bevare normoglykæmi i mange år. Type 2-diabetes opstår først, når betacellernes kompensationsevne ikke længere svarer til insulinbehovet [1].

Den hyppigste baggrund er en kombination af genetisk sårbarhed, energioverskud, visceral fedtophobning, fysisk inaktivitet, ektopisk lipidaflejring, søvnforstyrrelser og aldring. Insulinresistens kan også forekomme ved normalvægt og må ikke sidestilles med fedme. Klinisk viser den sig sædvanligvis indirekte gennem abdominal fedme, hypertriglyceridæmi, lavt HDL-kolesterol, hypertension, forhøjet glukose, metabolisk dysfunktionsassocieret steatotisk leversygdom, polycystisk ovariesyndrom eller acanthosis nigricans.

Insulinresistens er ikke en selvstændig laboratoriediagnose med en universel grænseværdi. I den rutinemæssige klinik bør udredningen derfor rettes mod bagvedliggende årsager og behandlelige følger. Faste-plasmaglukose, HbA1c, lipider, blodtryk, taljeomkreds og leverstatus er klinisk mere anvendelige end faste-insulin. Hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp er referencemetoden, men anvendes primært i forskning. HOMA-IR og andre surrogatmål påvirkes af insulinanalysen, betacellefunktionen og populationen og har ingen generel diagnostisk grænseværdi [2].

Behandlingen rettes mod den kliniske fænotype, ikke mod en enkelt insulinresistensværdi. Vægttab ved overvægt, regelmæssig fysisk aktivitet, mindre stillesiddende tid, fiberrig kost af god kvalitet, tilstrækkelig søvn samt behandling af associeret hyperglykæmi, dyslipidæmi, hypertension, søvnapnø, leversteatose og PCOS er centrale tiltag. Der er ingen generel indikation for farmakologisk behandling af isoleret insulinresistens hos en normoglykæmisk person.

Baggrund og epidemiologi

Insulinresistens er et fysiologisk og patofysiologisk kontinuum snarere end en binær sygdom. Insulinfølsomheden varierer mellem individer, mellem væv og over tid. Den påvirkes akut af fødeindtagelse, fysisk aktivitet, søvn, stress, infektion og lægemidler og mere langsigtet af kropssammensætning, fedtfordeling, genetik, alder og hormonelt miljø.

Let, forbigående insulinresistens kan være hensigtsmæssig. I den senere del af graviditeten bidrager placentahormoner, kortisol og andre signaler til nedsat maternel insulinfølsomhed, hvilket øger tilgængeligheden af glukose og fedtsyrer for fosteret. Hvis betacellerne ikke kan kompensere, kan der udvikles graviditetsdiabetes [3]. Også pubertet, akut sygdom og kortvarig inaktivitet kan medføre fysiologiske eller adaptive ændringer i insulinfølsomheden.

Der findes ingen pålidelig global prævalens for insulinresistens. Det skyldes flere forhold:

• Der mangler en ensartet klinisk definition.
• Referencemetoderne er ressourcekrævende.
• Surrogatmål anvender populationsspecifikke grænser.
• Insulinanalyserne er ikke tilstrækkeligt harmoniserede til universelle grænseværdier.
• Den samme person kan have forskellig grad af insulinresistens i lever, muskulatur og fedtvæv.

Metabolisk syndrom anvendes undertiden som klinisk tilnærmelse. Syndromet defineres ved en kombination af abdominal fedme, forhøjede triglycerider, lavt HDL-kolesterol, forhøjet blodtryk og forhøjet faste-plasmaglukose. Mindst tre af fem komponenter kræves ifølge den harmoniserede internationale definition [4]. Metabolisk syndrom er dog ikke synonymt med insulinresistens. En person kan være insulinresistent uden at opfylde syndromkriterierne, og de enkelte komponenter kan have andre årsager.

Body mass index er et ufuldstændigt risikomål. Personer med normalt BMI kan have en høj andel visceralt fedtvæv, lav muskelmasse, leversteatose og metabolisk påvirkning. Fænotypen er blevet kaldt metabolisk fedme ved normalvægt, men definitionerne varierer. Omvendt kan nogle personer med fedme have relativt bevaret insulinfølsomhed, særligt hvis fedtoverskuddet overvejende lagres subkutant, og fedtvævet kan ekspandere uden udtalt inflammation eller ektopisk lipidaflejring [5].

Vigtige risikofaktorer

Patofysiologi

Normal insulinvirkning

Insulin frigives fra pancreas' betaceller som respons på stigende plasmaglukose, inkretinsignaler og næringsstoffer. Binding til insulinreceptoren aktiverer receptorens tyrosinkinase og derefter insulinreceptorsubstrat, PI3K og AKT. Virkningerne varierer mellem vævene [1].

I skeletmuskulaturen medfører signaleringen, at GLUT4 transporteres til cellemembranen. Glukoseoptagelsen øges, og glukose anvendes til oxidation eller lagres som glykogen. Skeletmuskulaturen står for hovedparten af den insulinmedierede glukoseoptagelse efter et måltid.

I leveren styrer insulin balancen mellem glukoseproduktion, glykogenomsætning og lipidsyntese. Insulin fremmer glykogensyntesen og nedsætter leverens glukoseproduktion, både via direkte hepatocellulær signalering og indirekte ved at hæmme lipolysen i fedtvævet. Nedsat tilførsel af glycerol og fedtsyrer til leveren begrænser substrat- og energitilgængeligheden for glukoneogenesen.

I fedtvæv stimulerer insulin glukoseoptagelse og triglyceridlagring og hæmmer hormonfølsom lipase og anden lipolyse. Derved nedsættes frigivelsen af ikke-esterificerede fedtsyrer og glycerol til kredsløbet.

Insulin påvirker også proteinsyntese, endotelial nitrogenoxidproduktion, nyrernes natriumhåndtering, ovariel steroidogenese og centralnervesystemets regulering af energiomsætningen. Insulinresistens kan derfor ikke reduceres til alene nedsat glukoseoptagelse.

Vævsspecifik insulinresistens

Fedtvævets lagringskapacitet

Fedtvæv er et endokrint organ og en metabolisk buffer. Metabolisk gunstig ekspansion sker overvejende ved nydannelse af relativt små adipocytter med bevaret vaskularisering og insulinfølsomhed. Ugunstig ekspansion er præget af hypertrofiske adipocytter, hypoksi, fibrose, celledød og rekruttering af inflammatoriske celler [6].

Når fedtvævets lagringskapacitet overskrides, øges den basale lipolyse, og fedtsyrer lækker ud i kredsløbet. Fedt aflejres da i lever, skeletmuskulatur, pancreas og andre organer. Lipodystrofi viser tydeligt, at den absolutte fedtmasse ikke er afgørende: personer med meget lidt fungerende fedtvæv kan udvikle ekstrem insulinresistens, hypertriglyceridæmi og leversteatose.

Visceralt fedtvæv er mere lipolytisk aktivt end gluteofemoralt subkutant fedtvæv. Fedtvævets anatomiske fordeling og funktion er derfor ofte mere betydningsfuld end den samlede kropsvægt. Gluteofemoralt fedtvæv kan fungere som et relativt sikkert depot, mens visceral og ektopisk fedtophobning er tættere knyttet til metabolisk risiko [7].

Ektopiske lipider og forstyrret insulinsignalering

Triglycerid i lever eller muskulatur er en markør for energioverskud, men triglyceridet i sig selv er ikke nødvendigvis det direkte skadelige molekyle. Intracellulære lipidintermediater, særligt diacylglyceroler og visse ceramidarter, kan påvirke insulinets signalveje.

I leveren kan diacylglycerol aktivere proteinkinase C-epsilon, som hæmmer insulinreceptorens kinaseaktivitet. Resultatet er forringet insulinsignalering og utilstrækkelig kontrol af glukoseproduktionen. Sammenhængen mellem diacylglycerol og hepatisk insulinresistens understøttes af humane studier og eksperimentelle modeller, selv om subcellulær lokalisering og den specifikke lipidart sandsynligvis er afgørende [8].

I skeletmuskulaturen er diacylglycerolrelateret aktivering af bl.a. proteinkinase C-theta blevet koblet til nedsat signalering via insulinreceptorsubstrat og PI3K. Ceramider kan hæmme AKT og påvirke mitokondriefunktion og cellulært stress. Data for ceramidernes direkte kausalitet er dog mindre entydige, end det ofte fremstilles. Lipidmetabolisme, inflammation, stress i det endoplasmatiske reticulum og mitokondriel belastning er indbyrdes forbundne, og ingen enkelt mekanisme forklarer al insulinresistens [9].

Inflammation og adipokiner

Hypertrofisk fedtvæv frigiver flere proinflammatoriske signaler og mindre adiponektin. Makrofager og andre immunceller ophobes omkring beskadigede adipocytter. TNF, IL-1, IL-6, JNK, IKK og NF-kappa B er i eksperimentelle modeller blevet koblet til forstyrret insulinreceptorsignalering, bl.a. via ændret fosforylering og nedbrydning af insulinreceptorsubstrat [6,7].

Inflammation er dog ikke en isoleret primær forklaring. Den kan være både årsag til og følge af fedtvævsdysfunktion, lipidoverskud og hyperglykæmi. Cirkulerende inflammationsmarkører er derfor uspecifikke og bør ikke anvendes til at diagnosticere insulinresistens.

Adiponektin fremmer fedtsyreoxidation og insulinvirkning og er sædvanligvis lavere ved visceral fedme. Leptin stiger proportionalt med fedtmassen, men fedme er ofte karakteriseret ved leptinresistens. Rutinemæssig måling af adiponektin eller leptin har ingen etableret rolle i den kliniske vurdering af insulinresistens.

Kompensatorisk hyperinsulinæmi og betacellesvigt

Når vævenes insulinfølsomhed falder, øger betacellerne insulinsekretionen. Så længe kompensationen er tilstrækkelig, kan både faste-plasmaglukose og HbA1c være normale. Hyperinsulinæmien kan i sig selv have kliniske konsekvenser, eksempelvis øget ovariel androgenproduktion, natriumretention og vedvarende lipogen signalering.

Udviklingen til type 2-diabetes bestemmes ikke alene af graden af insulinresistens, men af forholdet mellem insulinbehov og betacellekapacitet. To personer med samme insulinfølsomhed kan derfor have helt forskellige glukoseniveauer. Når betacellernes sekretion ikke længere kan kompensere, opstår først postprandial og senere fastende hyperglykæmi. Gluko- og lipotoksicitet kan derefter yderligere forringe betacellefunktionen.

Selektiv insulinresistens

Ikke alle insulinets signalveje bliver nødvendigvis lige resistente. I leveren kan insulinets evne til at kontrollere glukoseproduktionen være nedsat, samtidig med at den lipogene signalering delvis er bevaret. Kombinationen af hyperinsulinæmi, høj substrattilførsel og vedvarende lipogenese bidrager til leversteatose og øget VLDL-sekretion.

I karendotelet er PI3K-AKT-eNOS-signaleringen ofte nedsat med reduceret nitrogenoxidproduktion, mens MAPK-relateret mitogen og vasokonstriktorisk signalering kan være relativt bevaret. Det kan bidrage til endoteldysfunktion, inflammation og aterogenese [10].

Klinisk billede og klinisk betydning

Insulinresistens giver sædvanligvis ingen specifikke symptomer. Træthed, sukkertrang og postprandial døsighed er uspecifikke og bør ikke alene tilskrives insulinresistens. Mistanken rejses i stedet af en metabolisk risikoprofil eller associeret sygdom.

Hyppige kliniske fund

• Abdominal fedme eller stigende taljeomkreds
• Hypertriglyceridæmi og lavt HDL-kolesterol
• Hypertension
• Forhøjet faste-plasmaglukose, HbA1c eller 2-timers glukose
• Leversteatose eller uforklaret forhøjet ALAT
• PCOS, menstruationsforstyrrelser eller hyperandrogenisme
• Tidligere graviditetsdiabetes
• Obstruktiv søvnapnø
• Acanthosis nigricans, især udtalt i nakken og i aksillerne
• Mange fibroepiteliale polypper, hvilket er uspecifikt, men kan samvariere med hyperinsulinæmi
• Præmatur hjerte-kar-sygdom eller udtalt arvelig disposition til type 2-diabetes
• Uventet højt insulinbehov hos en person med diabetes

Type 2-diabetes og prædiabetes

Insulinresistens går ofte forud for type 2-diabetes med flere år. Prædiabetes identificerer dysglykæmi, ikke insulinresistens i sig selv. Følgende internationalt anvendte grænser er klinisk relevante, men diagnostikken skal følge gældende svenske anbefalinger og laboratoriemetode:

Internationale organisationer anvender til dels forskellige nedre grænser for forhøjet faste-plasmaglukose. I klinisk praksis bør diagnosen bekræftes efter de sædvanlige diabeteskriterier, medmindre der foreligger tydelige symptomer og udtalt hyperglykæmi. Intensiv livsstilsintervention og metformin har i diabetesforebyggende studier reduceret udviklingen af type 2-diabetes med en vedvarende, men aftagende effekt under lang opfølgning [11].

Metabolisk leversteatose

Leversteatose og hepatisk insulinresistens er tæt forbundne. Fedtlever er hyppig ved type 2-diabetes og kan forekomme hos personer med normalt BMI. Leverens triglyceridindhold korrelerer ofte bedre med hepatisk insulinresistens end mængden af visceralt fedtvæv. Samtidig kan genetiske varianter give leversteatose uden tilsvarende grad af insulinresistens, hvilket understreger, at steatose ikke er et direkte mål for insulinvirkningen [8].

Den kliniske betydning ligger både i risikoen for fibroseprogression og i den udtalte samvariation med type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom. Normale aminotransferaser udelukker ikke leversteatose eller fibrose.

Hjerte-kar-sygdom

Insulinresistens samvarierer med flere aterogene processer:

• Øget VLDL-produktion og hypertriglyceridæmi
• Lavt HDL-kolesterol
• Øget mængde små, tætte LDL-partikler
• Endoteldysfunktion
• Hypertension og sympatikusaktivering
• Proinflammatorisk og protrombotisk miljø
• Hyperglykæmi, når betacellekompensationen svigter

Observationsstudier viser sammenhæng mellem mål for insulinresistens og kardiovaskulær risiko, men et højt HOMA-IR er ikke et etableret behandlingsmål. Risikoreduktionen opnås ved behandling af blodtryk, aterogene lipider, rygning, fedme, diabetes og øvrige etablerede risikofaktorer, ikke ved at normalisere faste-insulin [10].

PCOS

Insulinresistens er hyppig ved PCOS og forekommer også hos normalvægtige. Hyperinsulinæmi stimulerer ovariernes thecaceller, forstærker den LH-medierede androgenproduktion og nedsætter leverens produktion af SHBG, hvilket øger mængden af biologisk tilgængeligt androgen. Fedme forstærker sædvanligvis denne mekanisme, men er ikke en forudsætning [12].

Insulinresistens indgår ikke som diagnostisk krav for PCOS. Den kliniske håndtering skal i stedet omfatte vurdering af glukosemetabolisme, kardiometabolisk risiko, menstruationsmønster, hyperandrogenisme og ønske om graviditet. Livsstilsbehandling er førstevalg ved overvægt, men giver sundhedsgevinster også uden større vægtændring [13].

Søvnforstyrrelser og døgnrytme

Kort søvn er i kohortestudier associeret med fedme og type 2-diabetes. Eksperimentel søvnrestriktion kan forringe insulinfølsomheden og betacellefunktionen samt øge energiindtag og appetit. Sammenhængene er tovejs og påvirkes af fedme, depression, skifteholdsarbejde og søvnapnø [14].

Skifteholdsarbejde er også blevet koblet til metabolisk syndrom. I en metaanalyse af sundhedspersonale var oddsratioen 2,17 sammenlignet med dagarbejde, men studierne var heterogene og overvejende tværsnitsstudier [15]. Resultatet understøtter opmærksomhed på risikoen, men beviser ikke, at et ændret arbejdsskema alene reverserer insulinresistens.

Ved obstruktiv søvnapnø har CPAP i randomiserede studier givet en lille forbedring af HOMA-IR hos personer uden diabetes, men CPAP skal ordineres på baggrund af søvnapnøindikation og symptomer, ikke som isoleret behandling af insulinresistens [16].

Udredning og diagnostik

Klinisk princip

Udred ikke insulinresistens som et selvstændigt laboratoriefund, hvis resultatet ikke ændrer håndteringen. Vurdér i stedet:

1. Foreligger der dysglykæmi eller diabetes?
2. Foreligger der abdominal fedme, dyslipidæmi, hypertension eller leverpåvirkning?
3. Foreligger der en bagvedliggende endokrin sygdom, lægemiddeleffekt eller usædvanlig fedtvævsfænotype?
4. Hvilke etablerede risikofaktorer skal behandles?

flowchart TD
A["Mistanke om insulinresistens<br>ud fra klinisk fænotype"] --> B["Anamnese, lægemidler,<br>BMI, talje og blodtryk"]
B --> C["Faste-plasmaglukose eller HbA1c,<br>lipider og leverstatus"]
C --> D["Dysglykæmi eller diabetes"]
D -->|"Ja"| E["Bekræft og klassificér<br>glukoseforstyrrelsen"]
D -->|"Nej"| F["Vurdér samlet<br>kardiometabolisk risiko"]
B --> G["Atypisk fænotype eller<br>meget svær insulinresistens"]
G -->|"Ja"| H["Målrettet endokrin udredning<br>og specialistvurdering"]
G -->|"Nej"| I["Livsstilstiltag og behandling<br>af de enkelte risikofaktorer"]
E --> I
F --> I

Anamnese og objektiv undersøgelse

Anamnesen bør omfatte vægtudvikling, fysisk aktivitet, kostvaner, alkohol, rygning, søvn, snorken, graviditetsdiabetes, menstruationsmønster, hyperandrogene symptomer, arvelig disposition og kardiovaskulær sygdom. Spørg specifikt til systemiske glukokortikoider og antipsykotiske lægemidler.

Den objektive undersøgelse bør omfatte:

• Højde, vægt og BMI
• Taljeomkreds, målt standardiseret
• Blodtryk
• Fedtfordeling og tegn på lipodystrofi
• Acanthosis nigricans
• Tegn på hyperkortisolisme eller akromegali ved klinisk mistanke
• Hirsutisme og andre hyperandrogene tegn, når det er relevant

Taljeomkreds er mere informativ end BMI for abdominal fedme, men etnicitet, køn og kropsbygning påvirker fortolkningen. Der findes ingen taljegrænse, der diagnosticerer insulinresistens.

Basal laboratorieudredning

Relevante prøver styres af det kliniske billede, men omfatter ofte:

• Faste-plasmaglukose eller HbA1c
• Lipidprofil inklusive triglycerider og HDL-kolesterol
• ALAT, ASAT og trombocytter ved risiko for metabolisk leversteatose
• Kreatinin og estimeret GFR forud for eventuel farmakologisk behandling
• TSH ved symptomer eller klinisk mistanke om thyroideasygdom
• Oral glukosebelastning ved diskrepans mellem risikoprofil og fasteprøve, efter graviditetsdiabetes eller i henhold til retningslinjer ved PCOS

Faste-insulin bør ikke indgå rutinemæssigt. En høj værdi kan understøtte hyperinsulinæmi, men påvirkes af prøvetagning, analysemetode, akut stress, leverens insulinclearance og betacellekapacitet. En normal eller lav insulinværdi udelukker ikke insulinresistens, hvis betacellefunktionen er nedsat.

Metoder til måling af insulinresistens

Hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp er førstevalgsmetoden, når insulinresistens er det primære forskningsendepunkt. Fastebaserede indeks afspejler primært leverens insulinresistens, mens dynamiske indeks bedre indfanger samspillet mellem perifer insulinvirkning og insulinsekretion [2,17].

HOMA-IR beregnes som:

faste-insulin i mE/L × faste-glukose i mmol/L / 22,5

Værdien bør fortolkes i forhold til en veldefineret kontrolpopulation med samme insulinanalyse. Rapporterede grænseværdier varierer betydeligt med alder, pubertet, etnicitet, kropssammensætning og laboratoriemetode. Mellem forskellige insulinanalyser kan det beregnede HOMA-IR afvige op til omkring det dobbelte [2]. En lokal eller studiespecifik grænseværdi må derfor ikke anvendes som en generel klinisk diagnostisk grænse.

Hvornår der er behov for specialistudredning

Overvej endokrinologisk vurdering ved:

• Svær acanthosis nigricans med uforholdsmæssig hyperinsulinæmi
• Diabetes med meget stort insulinbehov trods sikret adhærens og injektionsteknik
• Generaliseret eller partiel lipodystrofi
• Udtalt hypertriglyceridæmi eller leversteatose hos en slank person
• Mistanke om Cushings syndrom eller akromegali
• Tidlig debut, syndromale træk eller udtalt familiær ophobning
• Hyperandrogenisme med hurtig progression eller virilisering
• Mistanke om antistoffer mod insulinreceptoren eller anden sjælden form for insulinresistens

Differentialdiagnoser

Insulinresistens er ofte en del af differentialdiagnostikken snarere end den endelige diagnose.

Glukokortikoider øger leverens glukoneogenese, nedsætter glukoseoptagelse og glykogensyntese i muskulaturen, stimulerer proteolyse og kan fremme visceral fedtophobning. Både endogent og lægemiddelinduceret glukokortikoidoverskud kan derfor give udtalt insulinresistens [18].

Behandling

Behandl risiko og årsag, ikke HOMA-IR

Målet er at forebygge eller behandle type 2-diabetes, hjerte-kar-sygdom, leverfibrose og andre kliniske konsekvenser. Et surrogatmål for insulinresistens er sjældent et relevant behandlingsmål. Opfølgningen bør derfor baseres på vægt, taljeomkreds, fysisk kapacitet, blodtryk, lipider, glykæmisk kontrol og organspecifikke udfald.

Vægt og kropssammensætning

Ved overvægt eller fedme forbedrer vægttab sædvanligvis leverens insulinvirkning, nedsætter fedtvævets lipolyse og reducerer den ektopiske fedtaflejring. Allerede et moderat vægttab kan have metabolisk effekt, men responset varierer. Ved PCOS anbefales ofte et vægttab på 5 til 10 procent ved overvægt, samtidig med at vægtstabilitet og forebyggelse af yderligere vægtøgning er vigtige mål [13].

Vægttab bør ikke være det eneste mål. Øget muskelmasse, mindre taljeomkreds og forbedret kondition kan forbedre metabolismen uden stor ændring på vægten. Hos ældre bør energirestriktion kombineres med styrketræning og tilstrækkeligt proteinindtag for at begrænse sarkopeni.

Lægemidler mod fedme og metabolisk kirurgi kan være indiceret efter de sædvanlige kriterier. De bør ikke ordineres alene på grund af højt faste-insulin eller HOMA-IR. Valget af behandling afgøres af BMI, følgesygdomme, tidligere behandlingsforsøg, kontraindikationer og patientens præferencer.

Fysisk aktivitet

Muskelkontraktion stimulerer glukoseoptagelsen via delvis insulinuafhængige mekanismer. En træningsperiode kan forbedre GLUT4-ekspression, mitokondriel kapacitet, kapillærtæthed og glykogenomsætning. Effekten af et enkelt træningspas på insulinfølsomheden er tidsbegrænset, hvilket taler for tilbagevendende aktivitet i løbet af ugen.

Praktiske mål er:

• Mindst 150 minutter om ugen med moderat aerob aktivitet, alternativt 75 minutter med høj intensitet
• Muskelstyrkende aktivitet mindst to dage om ugen
• Afbrydelse af langvarigt stillesiddende tid
• Gradvis øgning tilpasset komorbiditet og funktionsniveau

Ved type 2-diabetes giver struktureret træning gunstige effekter på den glykæmiske kontrol, selv om metaanalyser af HOMA-IR er heterogene og ikke altid viser en sikker forbedring af selve indekset [19]. Den kliniske gevinst bør derfor ikke vurderes alene ud fra faste-insulin.

Kost

Ingen enkelt makronæringsstoffordeling er overlegen for alle. Kosten bør være gennemførlig og understøtte energibalance, vægtmål, glykæmisk kontrol og kardiovaskulær risikoreduktion. En middelhavslignende kost har i kontrollerede studier forbedret vægt, taljeomkreds, glukose, insulin, HOMA-IR, lipider, leverfedt og inflammationsmarkører, men studierne er heterogene [20].

Prioritér:

• Grøntsager, bælgfrugter, fuldkorn, frugt, nødder og frø
• Umættet fedt frem for mættet fedt
• Fisk og andre næringsrige proteinkilder
• Mindre sukkersødede drikke, raffineret stivelse og ultraforarbejdede energitætte fødevarer
• Individuel energirestriktion, når vægttab er et mål

For personer med prædiabetes eller diabetes kan et fiberindtag på omkring 35 g pr. dag, eller en øgning på ca. 15 g pr. dag fra et lavt udgangsniveau, være et rimeligt mål. En metaanalyse viste forbedring af faste-plasmaglukose, HbA1c, insulin, HOMA-IR, lipider og kropsvægt, men interventionsstudierne havde høj heterogenitet [21].

Søvn, stress og søvnapnø

Spørg til søvnlængde, insomni, snorken og dagtræthed. Søvnhygiejne og behandling af insomni kan forbedre det generelle helbred og forudsætningerne for livsstilsændring, men evidensen for, at søvnforlængelse alene forebygger diabetes på lang sigt, er utilstrækkelig [14].

Obstruktiv søvnapnø behandles efter søvnmedicinsk indikation. CPAP kan give en mindre forbedring af insulinresistensen, men erstatter ikke vægtbehandling, fysisk aktivitet eller øvrig risikofaktorbehandling [16].

Lægemidler

Der findes intet lægemiddel med generel indikation for isoleret insulinresistens uden defineret associeret sygdom.

Metformin kan være relevant ved type 2-diabetes og i visse situationer ved prædiabetes eller PCOS. Ved prædiabetes er livsstilsintervention førstevalg. Metformin kan overvejes hos personer med særlig høj progressionsrisiko, men kriterier og ordinationspraksis varierer internationalt. Svenske anbefalinger og godkendte indikationer skal følges.

GLP-1-receptoragonister, kombinerede GIP- og GLP-1-receptoragonister, SGLT2-hæmmere, thiazolidindioner og andre glukosesænkende lægemidler kan forbedre metaboliske udfald i deres respektive patientgrupper. De bør vælges ud fra diabetes, fedme, hjerte-kar-sygdom, hjertesvigt, nyresygdom og bivirkningsprofil, ikke ud fra en isoleret insulinværdi.

Statiner, antihypertensiva og anden kardiovaskulær forebyggelse ordineres efter den samlede risiko. En eventuel mindre øgning af diabetesrisikoen med visse lægemidler skal afvejes mod den dokumenterede kardiovaskulære gevinst.

Opfølgning og prognose

Opfølgningen individualiseres efter risikoprofil. Hos en normoglykæmisk person med moderat risiko kan årlig eller flerårig kontrol være tilstrækkelig. Tættere opfølgning er nødvendig ved prædiabetes, tidligere graviditetsdiabetes, PCOS med høj metabolisk risiko, udtalt fedme, hurtig vægtøgning eller lægemidler, der øger glukose.

Følg primært:

• Vægt, taljeomkreds og fysisk aktivitetsniveau
• Blodtryk
• Faste-plasmaglukose eller HbA1c
• Triglycerider, HDL- og LDL-kolesterol
• Leverstatus og ved behov valideret fibrosevurdering
• Symptomer og behandlingseffekt ved søvnapnø eller PCOS
• Lægemiddelbivirkninger og adhærens

Gentagne målinger af faste-insulin eller HOMA-IR anbefales normalt ikke. Ændringen kan afspejle variation i prøvetagning, insulinsekretion eller analyse snarere end en klinisk betydningsfuld ændring i insulinvirkningen.

Prognosen bestemmes især af betacellekapacitet, fedtfordeling, leverfedt, muskelmasse, fysisk aktivitet, søvn og samtidig kardiovaskulær risiko. Insulinresistens er delvis reversibel. Fysisk aktivitet kan forbedre insulinvirkningen inden for dage, og mindre leverfedt kan hurtigt nedsætte den hepatiske glukoseproduktion. Langvarig vægtstabilitet, bevaret muskelmasse og behandling af etablerede risikofaktorer er vigtigere end kortvarig normalisering af et surrogatindeks.

Kilder

1. Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiological Reviews 2018. PMID: 30067154
2. Borai A, Livingstone C, Kaddam I et al. Selection of the appropriate method for the assessment of insulin resistance. BMC Medical Research Methodology 2011. PMID: 22112229
3. Plows JF, Stanley JL, Baker PN et al. The Pathophysiology of Gestational Diabetes Mellitus. International Journal of Molecular Sciences 2018. PMID: 30373146
4. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement. Circulation 2009. PMID: 19805654
5. Pluta W, Dudzińska W, Lubkowska A. Metabolic Obesity in People with Normal Body Weight: Review of Diagnostic Criteria. International Journal of Environmental Research and Public Health 2022. PMID: 35055447
6. Choe SS, Huh JY, Hwang IJ et al. Adipose Tissue Remodeling: Its Role in Energy Metabolism and Metabolic Disorders. Frontiers in Endocrinology 2016. PMID: 27148161
7. Kojta I, Chacińska M, Błachnio-Zabielska A. Obesity, Bioactive Lipids, and Adipose Tissue Inflammation in Insulin Resistance. Nutrients 2020. PMID: 32375231
8. Petersen MC, Shulman GI. Roles of Diacylglycerols and Ceramides in Hepatic Insulin Resistance. Trends in Pharmacological Sciences 2017. PMID: 28551355
9. Samuel VT, Shulman GI. Integrating Mechanisms for Insulin Resistance: Common Threads and Missing Links. Cell 2012. PMID: 22385956
10. Ormazabal V, Nair S, Elfeky O et al. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease. Cardiovascular Diabetology 2018. PMID: 30170598
11. Carris NW, Magness RR, Labovitz AJ. Prevention of Diabetes Mellitus in Patients With Prediabetes. American Journal of Cardiology 2019. PMID: 30528418
12. Genazzani AD, Genazzani AR. Polycystic Ovary Syndrome as Metabolic Disease: New Insights on Insulin Resistance. touchREVIEWS in Endocrinology 2023. PMID: 37313240
13. Cowan S, Lim S, Alycia C et al. Lifestyle management in polycystic ovary syndrome: beyond diet and physical activity. BMC Endocrine Disorders 2023. PMID: 36647089
14. Antza C, Kostopoulos G, Mostafa S et al. The links between sleep duration, obesity and type 2 diabetes mellitus. Journal of Endocrinology 2022. PMID: 34779405
15. Sooriyaarachchi P, Jayawardena R, Pavey T et al. Shift work and the risk for metabolic syndrome among healthcare workers: A systematic review and meta-analysis. Obesity Reviews 2022. PMID: 35734805
16. Iftikhar IH, Khan MF, Das A et al. Meta-analysis: continuous positive airway pressure improves insulin resistance in patients with sleep apnea without diabetes. Annals of the American Thoracic Society 2013. PMID: 23607839
17. Muniyappa R, Lee S, Chen H et al. Current approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism 2008. PMID: 17957034
18. Kokkinopoulou I, Diakoumi A, Moutsatsou P. Glucocorticoid Receptor Signaling in Diabetes. International Journal of Molecular Sciences 2021. PMID: 34681832
19. Sampath Kumar A, Maiya AG, Shastry BA et al. Exercise and insulin resistance in type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Annals of Physical and Rehabilitation Medicine 2019. PMID: 30553010
20. Papadaki A, Nolen-Doerr E, Mantzoros CS. The Effect of the Mediterranean Diet on Metabolic Health: A Systematic Review and Meta-Analysis of Controlled Trials in Adults. Nutrients 2020. PMID: 33143083
21. Reynolds AN, Akerman AP, Mann J. Dietary fibre and whole grains in diabetes management: Systematic review and meta-analyses. PLOS Medicine 2020. PMID: 32142510