Fæokromocytom: udredning og behandling

Resumé

Fæokromocytom er en katekolaminproducerende neuroendokrin tumor i binyremarven. Den tilsvarende ekstraadrenale tumor kaldes paragangliom. Mistanken bør vækkes ved paroksystisk eller behandlingsrefraktær hypertension, anfald med hovedpine, hjertebanken og svedudbrud, ortostatisme, uforklaret kardiomyopati, binyreincidentalom eller arvelig risiko. Udredningen indledes sædvanligvis med frie metanefriner i plasma, taget efter mindst 20 til 30 minutters hvile i liggende stilling, alternativt fraktionerede metanefriner i døgnurin. En tydelig forhøjelse, især mere end to til tre gange øvre referencegrænse eller samtidig forhøjelse af flere metabolitter, begrunder billeddiagnostik. Ved marginale afvigelser bør prøvetagning, lægemidler, akut sygdom og sympatikusaktivering gennemgås, før den radiologiske udredning fortsætter. Computertomografi (CT) er førstevalg til anatomisk lokalisering. Magnetisk resonans (MR) anvendes blandt andet ved graviditet, hos børn, ved hoved-hals-paragangliomer samt når stråledosis bør begrænses. Funktionel helkropsundersøgelse, ofte som somatostatinreceptor-positronemissionstomografi (PET) med gallium-68, er nødvendig ved paragangliom, multifokal eller metastatisk sygdom, højrisikogenotype og forud for radionuklidbehandling [1].

Lokaliseret fæokromocytom behandles kirurgisk efter 7 til 14 dages alfaadrenerg blokade, gradvis volumenekspansion og om nødvendigt supplerende betablokade, men betablokade må aldrig indledes før tilstrækkelig alfablokade. Operation og anæstesi skal foregå på et center med erfaring i fæokromocytom. Alle patienter bør tilbydes genetisk rådgivning og germline-analyse, da omkring en tredjedel eller flere har arvelig prædisposition. Postoperativt kontrolleres metanefriner efter ca. 2 til 6 uger og derefter årligt. Opfølgningen bør vare mindst 10 år og være livslang ved paragangliom, genetisk prædisposition, ung alder, stor tumor eller anden høj recidivrisiko.

Baggrund og epidemiologi

Fæokromocytom udgår fra kromaffine celler i binyremarven. Paragangliom udgår fra ekstraadrenale sympatiske eller parasympatiske paraganglier. Betegnelsen PPGL anvendes, når begge tumortyper er omfattet. Sympatiske paragangliomer findes især i thorax, abdomen og bækken og producerer ofte noradrenalin eller dopamin. Parasympatiske paragangliomer findes hovedsageligt i hoved og hals og er ofte biokemisk inaktive.

Den rapporterede incidens er ca. 2 til 8 tilfælde pr. million indbyggere pr. år. I en dansk populationsbaseret undersøgelse steg incidensen fra 1,4 pr. million personår i 1977 til 6,6 pr. million personår i 2015. Stigningen kunne først og fremmest forklares af små, tilfældigt opdagede tumorer hos ældre patienter med få eller ingen klassiske anfald. Prævalensen i 2015 var ca. 64 pr. million indbyggere [2]. PPGL forekommer hos ca. 0,2 til 0,6 procent af personer, der udredes for hypertension, og hos nogle få procent af patienter med binyreincidentalom [3].

Fæokromocytom diagnosticeres sædvanligvis i voksenalderen, men kan forekomme i alle aldre. Børn og unge har oftere ekstraadrenal, multifokal eller arvelig sygdom. Fravær af familieanamnese udelukker ikke genetisk prædisposition.

Alle PPGL betragtes som tumorer med metastatisk potentiale. Metastaser defineres ved forekomst af kromaffint tumorvæv i organer, hvor kromaffine celler normalt ikke findes, for eksempel knogler, lymfeknuder, lever eller lunger. Histologien kan ikke sikkert skelne en tumor, der senere metastaserer, fra en tumor, der forbliver lokaliseret. Risikoen er generelt højere ved paragangliom end ved fæokromocytom og særlig høj ved patogen variant i SDHB, stor primærtumor, dopaminerg fænotype og allerede påvist lokal invasion eller multifokal sygdom [1].

Patofysiologi af betydning for håndteringen

Katekolaminer dannes ud fra tyrosin via blandt andet tyrosinhydroxylase. Adrenalin metaboliseres kontinuerligt til metanefrin, noradrenalin til normetanefrin og dopamin til 3-methoxytyramin. Metanefriner frigives mere kontinuerligt fra tumoren end katekolaminerne og er derfor bedre diagnostiske markører, også når symptomerne optræder anfaldsvist.

Adrenalinproducerende tumorer er næsten altid adrenale og kan give udtalt takykardi, tremor, metabolisk påvirkning og paroksystiske anfald. Noradrenalinproducerende tumorer giver oftere vedvarende hypertension og vasokonstriktion. Dopaminproducerende tumorer kan være normotensive og er oftere ekstraadrenale eller metastatiske.

Langvarigt katekolaminoverskud medfører vasokonstriktion og nedsat plasmavolumen. Når tumoren fjernes, falder katekolaminniveauet brat, samtidig med at den præoperative alfablokade fortsat virker. Dette forklarer risikoen for udtalt postoperativ hypotension og behovet for præoperativ salt- og væsketilførsel.

Katekolaminer kan forårsage arytmi, myokardieiskæmi, takotsubo-syndrom, dilateret eller hypertrofisk kardiomyopati og kardiogent shock. PPGL-associeret kardiomyopati er rapporteret hos op til ca. 11 procent. Venstre ventrikels funktion bedres ofte efter tumorresektion, men kronisk fibrotisk hjerteskade kan persistere [4].

Klinisk billede

Typiske manifestationer

Den klassiske triade er:

• anfaldsvis hovedpine
• hjertebanken
• kraftig svedtendens

Triaden er klinisk vejledende, men mangler hos mange patienter. Hypertensionen kan være vedvarende, paroksystisk eller veksle med normotension og ortostatisk hypotension. En betydelig andel af nutidens tumorer opdages tilfældigt uden klassiske symptomer.

Andre manifestationer er:

• bleghed, tremor, angstfølelse og varmeintolerans
• brystsmerter, dyspnø, arytmi eller synkope
• ortostatisme på grund af kontraheret plasmavolumen og nedsat vaskulær respons
• vægttab og katabol tilstand
• hyperglykæmi eller nydebuteret diabetes
• obstipation eller abdominalsmerter
• polyuri og polydipsi
• labilt blodtryk under anæstesi, kirurgi eller fødsel
• uforklaret takotsubo-syndrom, myokarditlignende billede eller kardiogent shock

Blæreparagangliomer kan give anfald ved miktion. Hoved-hals-paragangliomer giver oftere en knude, pulssynkron tinnitus, hørenedsættelse, dysfagi, hæshed eller kranienervepåvirkning end katekolaminsymptomer.

Situationer, hvor prøvetagning er indiceret

Biokemisk udredning bør overvejes ved:

• symptomer eller anfald forenelige med katekolaminoverskud
• binyre- eller retroperitoneal tumor, som ikke med sikkerhed er et lipidrigt adenom
• paragangliom eller anden tumor langs de autonome paraganglier
• svær, paroksystisk eller usædvanligt labil hypertension
• hypertension med hovedpine, hjertebanken, svedtendens eller ortostatisme
• uforklaret kardiomyopati, takotsubo-syndrom eller hyperadrenerg krise
• arvelig disposition for PPGL eller kendt patogen variant i et prædisponerende gen
• syndromfund forenelige med multipel endokrin neoplasi type 2 (MEN2), von Hippel-Lindaus sygdom, neurofibromatose type 1 eller SDHx-relateret syndrom
• tidligere opereret PPGL
• udtalt blodtryksreaktion under anæstesi, kirurgi, tumorpunktur eller behandling med glukokortikoid

Tumoren må ikke biopteres, før fæokromocytom eller paragangliom er udelukket biokemisk. Punktur kan udløse katekolaminkrise og er desuden sjældent diagnostisk nødvendig.

Udredning og diagnostik

Praktisk udredningsalgoritme

flowchart TD
A["Klinisk mistanke,<br>incidentalom eller arvelig risiko"] --> B["Frie metanefriner i plasma<br>efter liggende hvile<br>eller døgnurin"]
B -->|"Normalt og lav klinisk risiko"| C["PPGL usandsynligt,<br>overvej anden diagnose"]
B -->|"Normalt, men høj risiko"| D["Kontrollér prøvekvalitet<br>og overvej 3-methoxytyramin<br>samt målrettet billeddiagnostik"]
B -->|"Marginalt forhøjet"| E["Gennemgå lægemidler,<br>stress og komorbiditet,<br>gentag standardiseret"]
B -->|"Tydeligt forhøjet"| F["CT eller MR<br>til lokalisering"]
E -->|"Normaliseret"| C
E -->|"Vedvarende afvigelse"| F
F --> G["Vurdér tumorstørrelse,<br>lokal invasion og metastaserisiko"]
G --> H["Funktionel helkropsbilleddiagnostik<br>ved paragangliom,<br>højrisiko eller metastasemistanke"]
H --> I["Multidisciplinær konference,<br>genetik og behandlingsplan"]
F --> I

Biokemisk diagnostik

Førstevalgene er:

1. frie metanefriner i plasma
2. fraktionerede metanefriner i døgnurin

Plasmaprøven har den højeste diagnostiske træfsikkerhed, når patienten er fastende, har hvilet liggende i mindst 20 til 30 minutter, og prøven analyseres med væskekromatografi og massespektrometri. I en systematisk oversigt var sensitiviteten for liggende plasmaprøve ca. 95 procent og specificiteten ca. 95 procent. Siddende prøvetagning havde lavere sensitivitet, ca. 89 procent, mens døgnurin havde en sensitivitet på ca. 93 procent og en specificitet på ca. 90 procent [5].

Døgnurin er et rimeligt alternativ, når en korrekt liggende plasmaprøve ikke kan organiseres. Urinopsamlingens fuldstændighed bør vurderes, sædvanligvis ved samtidig måling af kreatininudskillelsen. Referenceintervallerne skal være tilpasset prøvemateriale, prøvetagningsmåde, alder og laboratoriemetode.

Fortolkning

Laboratoriets egne referencegrænser gælder. Følgende principper er klinisk anvendelige:

Meget høje værdier, eksempelvis omkring fire gange øvre referencegrænse, er stærkt diagnostiske, hvis analytisk interferens er udelukket [6]. En enkelt marginal værdi bør derimod ikke automatisk føre til avanceret billeddiagnostik.

Falsk positive resultater

Hyppige årsager er:

• prøvetagning i siddende stilling eller uden forudgående hvile
• smerter, angst, fysisk anstrengelse eller søvnmangel
• akut hjerte-, lunge- eller neurologisk sygdom
• obstruktiv søvnapnø
• abstinens fra alkohol, benzodiazepiner eller clonidin
• nedsat nyrefunktion, især ved urinanalyse
• tricykliske antidepressiva og noradrenalin-genoptagshæmmere
• monoaminoxidasehæmmere
• sympatomimetika, amfetamin, kokain og slimhindeafsvellende lægemidler
• levodopa, især ved analyse af dopaminmetabolitter
• visse analytiske interferenser afhængigt af laboratoriemetoden

Nødvendige lægemidler bør ikke seponeres uden risikovurdering. Ved marginale afvigelser bør laboratoriet kontaktes vedrørende mulig interferens, og prøven gentages under optimale forhold.

Clonidinsuppressionstest kan i specialistregi anvendes ved vedvarende marginalt forhøjet normetanefrin, når noradrenerg sympatikusaktivering er en sandsynlig alternativ forklaring. Testen er uegnet ved hypotension og påvirkes af flere lægemidler. Provokationstest med glukagon må ikke anvendes på grund af risiko for alvorlig katekolaminfrigivelse.

Anatomisk billeddiagnostik

Billeddiagnostik udføres som regel efter biokemisk bekræftelse. Undtagelser er allerede påvist tumor, biokemisk tavst paragangliom eller en akut situation, hvor samtidig udredning er nødvendig.

Computertomografi

Kontrastforstærket CT af binyrer og abdomen er sædvanligvis førstevalg. Fæokromocytom er oftest en velafgrænset, hypervaskulær forandring med nativ attenuering over 10 Hounsfield-enheder. Større tumorer er ofte heterogene med nekrose, blødning eller cystiske partier. Kontrastudvaskning kan overlappe med adenom og må ikke alene anvendes til at udelukke fæokromocytom.

Hvis kun normetanefrin eller 3-methoxytyramin er forhøjet, kan tumoren være lokaliseret uden for binyren. Scanningsområdet skal da udvides efter biokemisk fænotype og klinisk mistanke.

Magnetisk resonans

MR foretrækkes ved:

• graviditet
• børn og unge
• behov for gentagne helkropsundersøgelser
• hoved-hals-paragangliom
• problemer med kontrastmiddel
• metastatisk sygdom, hvor gentagen stråleeksponering bør begrænses

Den klassisk høje signalintensitet på T2-vægtede billeder er ikke tilstrækkeligt sensitiv eller specifik til diagnosen.

Funktionel billeddiagnostik

Funktionel billeddiagnostik er først og fremmest nødvendig til stadieinddeling, påvisning af multifokal sygdom og valg af radionuklidbehandling.

Somatostatinreceptor-PET havde i en metaanalyse en samlet detektionsrate på 93 procent. Detektionsraten var højere end for fluor-18-DOPA-PET, FDG-PET og MIBG i de inkluderede, heterogene studier [7]. Valget af metode skal alligevel individualiseres efter tumorlokalisation, genotype, tilgængelighed og det behandlingsmæssige spørgsmål.

MIBG har god specificitet og fungerer godt ved mange sporadiske adrenale fæokromocytomer, men sensitiviteten er betydeligt lavere ved hoved-hals-paragangliomer, SDHB-relateret sygdom og visse metastaser. Dens vigtigste rolle ved avanceret sygdom er at identificere kandidater til jod-131-MIBG-behandling [6].

Stadieinddeling og patologisk diagnostik

Operationspræparatet bør vurderes af en endokrinpatolog. Diagnosen understøttes af neuroendokrine markører som kromogranin og synaptofysin. Keratinfarvningen er sædvanligvis negativ. SDHB-immunhistokemi bør overvejes, da tab af SDHB-ekspression taler for en defekt i et af SDHx-generne og bør føre til målrettet genetisk vurdering.

PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score) gælder kun for fæokromocytom, mens GAPP (Grading system for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma) kan anvendes til både fæokromocytom og paragangliom. Begge systemer har begrænset positiv prædiktiv værdi og må ikke bruges som begrundelse for at afslutte opfølgningen. Germline-varianter findes hos op til omkring 35 til 40 procent og somatiske drivervarianter hos en yderligere betydelig andel [8]. Alle PPGL anses derfor for at have et vist metastatisk potentiale. PASS, GAPP, Ki-67 og SDHB-farvning kan bidrage til den samlede risikovurdering, men intet system forudsiger sikkert metastasering [9].

Genetisk udredning

Alle patienter med fæokromocytom eller paragangliom bør tilbydes genetisk rådgivning og germline-analyse. Panelanalyse er mere effektiv end sekventiel testning. Gener, der ofte indgår, er blandt andet SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, RET, VHL, NF1, MAX, TMEM127 og FH [10].

Særlig høj sandsynlighed for arvelighed foreligger ved:

• diagnose i ung alder
• bilateral eller multifokal tumor
• paragangliom
• recidiverende sygdom
• positiv familieanamnese
• SDHB-tab i tumorvævet
• associerede tumorer eller syndromfund

Genotypen har ikke kun betydning for familieudredningen, men også for operationsstrategi, valg af funktionel billeddiagnostik, metastaserisiko og opfølgning. SDHB er særligt associeret med metastatisk sygdom. RET og VHL giver ofte adrenal og undertiden bilateral sygdom, hvor kortexbesparende kirurgi kan være relevant. Raske anlægsbærere bør tilbydes genspecifik overvågning. En svensk ekspertoversigt anbefaler årlig klinisk og biokemisk kontrol samt hurtig helkrops-MR hvert andet år for mange arvelige syndromer, med individuel tilpasning hos børn [10].

Differentialdiagnoser

Behandling

Multidisciplinær planlægning

Patienten bør drøftes på en multidisciplinær konference med endokrinolog, endokrinkirurg eller anden organspecialiseret kirurg, anæstesiolog, radiolog, nuklearmediciner, patolog, klinisk genetiker og ved avanceret sygdom onkolog. Den præoperative kortlægning omfatter sekretionsprofil, tumorudbredning, genetisk risiko, blodtryk, ortostatisme, EKG og ved klinisk indikation ekkokardiografi.

Præoperativ medicinsk behandling

Alle funktionelle fæokromocytomer og sympatiske paragangliomer skal som hovedregel alfablokeres før kirurgi. Også normotensive patienter kan få alvorlig blodtryksstigning ved manipulation af tumoren. Internationale retningslinjer anbefaler sædvanligvis 7 til 14 dages behandling. Nogle studier har sat spørgsmålstegn ved universel blokade, men evidensen er utilstrækkelig til rutinemæssigt at undlade den [3,11].

Praktiske mål er:

• siddende eller liggende blodtryk under ca. 130/80 mmHg
• stående systolisk blodtryk mindst 90 mmHg
• hjertefrekvens ca. 60 til 70 pr. minut siddende og 70 til 80 stående
• let ortostatisme kan accepteres, men udtalt symptomgivende hypotension skal undgås

Phenoxybenzamin giver irreversibel blokade af alfa-1- og alfa-2-receptorer. Doxazosin er en selektiv og kompetitiv alfa-1-receptorantagonist og giver ofte mindre refleksudløst takykardi og postoperativ hypotension. I det randomiserede PRESCRIPT-studie med 134 patienter var tiden uden for det intraoperative blodtryksmål ensartet. Phenoxybenzamin gav lavere samlet hæmodynamisk instabilitet, men ingen sikker forskel i kliniske komplikationer [12].

Phenoxybenzamin er ikke altid let tilgængeligt i Sverige. Doxazosin anvendes derfor ofte efter lokal protokol og specialistordination.

Efter etableret alfablokade gives rigeligt med væske og øget saltindtag, hvis hjerte- og nyrefunktionen tillader det. Intravenøs natriumklorid, ofte 1 til 2 liter i døgnet før operationen, kan overvejes. Forsigtighed er påkrævet ved hjertesvigt eller nyresvigt.

Betablokkere tillægges kun efter tilstrækkelig alfablokade og ved vedvarende takykardi eller arytmi. Betablokade før alfablokade kan gennem uhindret alfamedieret vasokonstriktion udløse hypertensiv krise, lungeødem eller shock.

Metyrosin hæmmer tyrosinhydroxylase og dermed katekolaminsyntesen. Det kan overvejes ved meget høj katekolaminproduktion, stor eller vanskeligt tilgængelig tumor, metastatisk secernerende sygdom, planlagt ablation eller utilstrækkelig effekt af sædvanlig blokade. Sedation er hyppig, og ekstrapyramidale bivirkninger er sjældne. Tilgængeligheden i Sverige er begrænset, og behandlingen bør varetages af et højtspecialiseret center [13].

Doserne skal tilpasses den lokale perioperative protokol, komorbiditet og præparattilgængelighed. Direkte sammenlignende evidens for kliniske endepunkter er begrænset.

Kirurgisk behandling

Minimalt invasiv adrenalektomi er førstevalg ved de fleste lokaliserede fæokromocytomer uden radiologiske tegn på invasion. Både transabdominal og retroperitoneal laparoskopi er mulig. Valget afhænger af tumorstørrelse, lokalisation, tidligere kirurgi, bilateralitet og kirurgens erfaring.

Åben operation bør overvejes ved:

• mistanke om lokal invasion
• meget stor tumor
• behov for samtidig organ- eller karresektion
• høj risiko for tumorruptur
• visse store eller anatomisk komplicerede paragangliomer

Tumoren skal fjernes intakt. Kapselruptur og tumorspild kan medføre lokalt eller peritonealt recidiv mange år senere. En størrelse over 6 cm anvendes undertiden som vejledning for åben operation, men er ikke en absolut grænse. Kirurgisk teknik og mistanke om invasion vejer tungere [14].

Kortexbesparende adrenalektomi kan overvejes ved bilateral sygdom eller høj risiko for fremtidigt kontralateralt fæokromocytom, især ved MEN2 eller VHL. Fordelen er en mindsket risiko for permanent binyrebarkinsufficiens. Ulempen er en tilbageværende risiko for lokalt recidiv, hvilket kræver livslang opfølgning.

Ekstraadrenale paragangliomer kræver organspecifik kirurgisk planlægning. Ved hoved-hals-paragangliomer skal tumorvækst, alder, genotype, risiko for kranienerveskade og patientens præferencer afvejes mod hinanden. Ekspektativ behandling eller strålebehandling kan være mere hensigtsmæssig end kirurgi ved langsomt voksende tumorer med høj operativ morbiditet.

Perioperativ og postoperativ behandling

Invasiv blodtryksmåling og umiddelbar adgang til korttidsvirkende vasoaktive lægemidler er nødvendig under operationen. Manipulation kan udløse ekstrem hypertension og arytmi. Efter ligatur af tumorens venøse afløb og resektion kan der opstå brat hypotension.

Postoperativt skal patienten overvåges med henblik på:

• hypotension og væskebehov
• arytmi og myokardieiskæmi
• hypoglykæmi, især de første timer
• blødning
• binyrebarkinsufficiens efter bilateral eller kortexbesparende kirurgi

Hypoglykæmien skyldes, at katekolaminernes hæmning af insulinsekretionen ophører. Glukose bør kontrolleres regelmæssigt i det første postoperative døgn.

Fæokromocytomkrise

Fæokromocytomkrise kan give udtalt hypertension, vekslende hypotension og hypertension, hypertermi, encefalopati, lungeødem, takotsubo-syndrom, multiorgansvigt eller kardiogent shock. Udløsende faktorer kan være kirurgi, anæstesi, tumorbiopsi, traume, fødsel, glukokortikoider, sympatomimetika eller betablokade uden forudgående alfablokade.

Dette er primært en medicinsk og intensivmedicinsk akut tilstand og ikke en indikation for umiddelbar, uplanlagt tumorkirurgi. Patienten stabiliseres med titrerbar vasodilatation, alfablokade, væske og organspecifik understøttelse. Ved refraktært kardiogent shock kan mekanisk kredsløbsstøtte, herunder veno-arteriel ECMO, fungere som bro til restitution og senere operation [4]. Akut kirurgi forbeholdes primært ukontrolleret blødning, tumorruptur eller situationer, hvor stabilisering ikke kan opnås.

Metastatisk eller ikke-resektabel sygdom

Behandlingsmålet er at kontrollere hormonsekretionen, bremse tumorvæksten, forebygge lokale komplikationer og bevare livskvaliteten. Indolent asymptomatisk sygdom kan undertiden følges med aktiv monitorering. Secernerende sygdom kræver fortsat alfablokade, også selvom tumorrettet behandling ikke indledes.

Lokale behandlingsmuligheder er kirurgi, ekstern strålebehandling, stereotaktisk strålebehandling, radiofrekvensablation, kryoablation, embolisering og cementaugmentation. Forud for intervention i en katekolaminproducerende metastase kræves samme forsigtighed som før kirurgi for primærtumoren.

Peptidreceptor-radionuklidterapi

Lutetium-177-DOTATATE kan anvendes ved tydeligt somatostatinreceptorpositiv, progressiv og ikke-resektabel sygdom. En metaanalyse af 20 studier med 330 patienter fandt objektivt respons hos ca. 20 procent og sygdomskontrol hos ca. 90 procent. Datagrundlaget bestod hovedsageligt af små, ikke-randomiserede studier. Hæmatologisk toksicitet af grad 3 til 4 forekom hos ca. 4 procent [15].

MIBG-behandling

Jod-131-MIBG er en mulighed, når alle klinisk betydende læsioner har tilstrækkeligt MIBG-optag. I et fase 2-studie med høj specifik aktivitet opnåede 25 procent en varig reduktion i behovet for blodtrykssænkende lægemidler. Blandt radiologisk evaluerbare patienter havde 92 procent partielt respons eller stabil sygdom som bedste respons i løbet af det første år. Myelosuppression, kvalme og træthed var hyppige [16].

Tyrosinkinasehæmmere

Sunitinib er det systemiske lægemiddel med det stærkeste randomiserede evidensgrundlag. I FIRSTMAPPP-studiet var den progressionsfri overlevelse efter 12 måneder 36 procent med sunitinib 37,5 mg dagligt sammenlignet med 19 procent med placebo. Asteni og hypertension var betydende bivirkninger [17]. Behandlingen kræver omhyggelig blodtrykskontrol og onkologisk specialistvurdering.

Kemoterapi

Temozolomid er særligt interessant ved SDHB-relateret sygdom. I en lille retrospektiv serie med 15 patienter gav temozolomid partielt respons hos 33 procent og stabil sygdom hos 47 procent. Partielle responser sås kun hos patienter med SDHB-variant [18]. Kombinationen cyclophosphamid, vincristin og dacarbazin kan anvendes ved hurtigt progredierende, symptomgivende sygdom med behov for tumorreduktion.

Tilgængelighed og tilskud i Sverige kan afvige fra international praksis. Radionuklidbehandling og systemisk behandling bør besluttes på et nationalt eller regionalt højtspecialiseret center.

Graviditet

PPGL under graviditet medfører risiko for hypertensiv krise, apopleksi, placentainsufficiens og maternel eller føtal død. Frie metanefriner i plasma eller fraktionerede metanefriner i urin anvendes diagnostisk. MR uden gadolinium er førstevalg til lokalisering. Nuklearmedicinske undersøgelser undgås.

Phenoxybenzamin eller selektiv alfa-1-blokade anvendes efter multidisciplinær vurdering. Betablokade kan tillægges efter alfablokade, men langvarig behandling kan påvirke fostervæksten. Tidspunktet for operation individualiseres efter gestationsalder, tumorlokalisation og kontrol af katekolaminoverskuddet. I en international undersøgelse af 249 graviditeter var uerkendt PPGL, abdominal eller pelvin tumorlokalisation og katekolaminniveau på mindst ti gange øvre referencegrænse forbundet med dårligere udfald. Alfablokade var associeret med færre komplikationer, mens kirurgi under graviditeten ikke viste nogen sikker fordel for udfaldet [19].

Opfølgning og prognose

Tidlig kontrol efter kirurgi

Den eller de metabolitter, der var forhøjede før operationen, kontrolleres efter ca. 2 til 6 uger. Normalisering taler for komplet biokemisk remission. Vedvarende forhøjelse bør føre til gennemgang af prøvetagningsforholdene og udredning for resttumor, multifokal sygdom eller metastaser.

Hvis tumoren var biokemisk tavs, bør der foretages anatomisk billeddiagnostik efter operationen, ofte efter omkring 3 måneder. Efter bilateral adrenalektomi kræves permanent glukokortikoid- og mineralokortikoidsubstitution samt undervisning i stressdosering.

Langtidsopfølgning

Recidiv kan optræde mange år efter tilsyneladende komplet resektion. Europæiske retningslinjer anbefaler mindst 10 års opfølgning for alle og livslang årlig opfølgning ved høj risiko [20].

Den årlige kontrol omfatter:

• anamnese vedrørende anfald, tryksymptomer og knoglesmerter
• blodtryk siddende og stående
• frie metanefriner i plasma eller fraktionerede metanefriner i urin
• 3-methoxytyramin, hvis det var forhøjet initialt, eller ved dopaminerg og metastatisk risiko
• kontrol i henhold til det aktuelle genetiske syndrom

Livslang opfølgning er særligt indiceret ved:

• paragangliom
• patogen germline-variant
• SDHB-relateret sygdom
• diagnose i ung alder
• stor primærtumor
• multifokal eller bilateral sygdom
• biokemisk tavs tumor
• tidligere metastaser eller lokalt recidiv

Ved biokemisk tavs PPGL foreslår European Society of Endocrinology (ESE) 2016 billeddiagnostik hvert eller hvert andet år, ofte med MR [20]. Intervallerne tilpasses genotype, tumorlokalisation og tidligere sygdomsforløb. Metastatisk sygdom følges tættere med CT eller MR og selektiv funktionel billeddiagnostik, sædvanligvis hver tredje til sjette måned under aktiv behandling og sjældnere ved langvarigt stabil sygdom.

Efter komplet resektion bedres blodtrykket hos de fleste, men kun omkring en tredjedel bliver helt normotensive uden behandling. Diabetes og kardiomyopati kan bedres markant, når katekolaminoverskuddet ophører. Prognosen ved lokaliseret sygdom er sædvanligvis god. Ved metastatisk sygdom varierer forløbet fra langvarigt indolent til hurtigt progredierende, hvilket gør gentagne vurderinger af væksthastighed, hormonsekretion og behandlingsbehov vigtigere end histologisk gradering alene.

Kilder

1. Garcia-Carbonero R et al. Multidisciplinary practice guidelines for the diagnosis, genetic counseling and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas. Clinical and Translational Oncology 2021. PMID: 33959901
2. Ebbehoj A et al. Incidence and Clinical Presentation of Pheochromocytoma and Sympathetic Paraganglioma: A Population-based Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33479747
3. Lenders JW et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014. PMID: 24893135
4. Szatko A et al. Pheochromocytoma/paraganglioma-associated cardiomyopathy. Frontiers in Endocrinology 2023. PMID: 37522121
5. Därr R et al. Accuracy of recommended sampling and assay methods for the determination of plasma-free and urinary fractionated metanephrines in the diagnosis of pheochromocytoma and paraganglioma: a systematic review. Endocrine 2017. PMID: 28405881
6. Taïeb D et al. European Association of Nuclear Medicine Practice Guideline/Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Procedure Standard 2019 for radionuclide imaging of phaeochromocytoma and paraganglioma. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2019. PMID: 31254038
7. Han S et al. Performance of 68Ga-DOTA-Conjugated Somatostatin Receptor-Targeting Peptide PET in Detection of Pheochromocytoma and Paraganglioma: A Systematic Review and Metaanalysis. Journal of Nuclear Medicine 2019. PMID: 30030341
8. Koopman K et al. Pheochromocytomas and Paragangliomas: New Developments with Regard to Classification, Genetics, and Cell of Origin. Cancers 2019. PMID: 31362359
9. Wang Y et al. The systems of metastatic potential prediction in pheochromocytoma and paraganglioma. American Journal of Cancer Research 2020. PMID: 32266090
10. Muth A et al. Genetic testing and surveillance guidelines in hereditary pheochromocytoma and paraganglioma. Journal of Internal Medicine 2019. PMID: 30536464
11. Araujo-Castro M et al. Protocol for presurgical and anesthetic management of pheochromocytomas and sympathetic paragangliomas: a multidisciplinary approach. Journal of Endocrinological Investigation 2021. PMID: 34304388
12. Buitenwerf E et al. Efficacy of α-Blockers on Hemodynamic Control during Pheochromocytoma Resection: A Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 31714582
13. Gruber LM et al. The Role for Metyrosine in the Treatment of Patients With Pheochromocytoma and Paraganglioma. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33693908
14. Patel D. Surgical approach to patients with pheochromocytoma. Gland Surgery 2020. PMID: 32206597
15. Su D et al. Peptide receptor radionuclide therapy in advanced Pheochromocytomas and Paragangliomas: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Oncology 2023. PMID: 37483516
16. Pryma DA et al. Efficacy and Safety of High-Specific-Activity 131I-MIBG Therapy in Patients with Advanced Pheochromocytoma or Paraganglioma. Journal of Nuclear Medicine 2019. PMID: 30291194
17. Baudin E et al. Sunitinib for metastatic progressive phaeochromocytomas and paragangliomas: results from FIRSTMAPPP, an academic, multicentre, international, randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet 2024. PMID: 38402886
18. Hadoux J et al. SDHB mutations are associated with response to temozolomide in patients with metastatic pheochromocytoma or paraganglioma. International Journal of Cancer 2014. PMID: 24752622
19. Bancos I et al. Maternal and fetal outcomes in phaeochromocytoma and pregnancy: a multicentre retrospective cohort study and systematic review of literature. Lancet Diabetes and Endocrinology 2021. PMID: 33248478
20. Plouin PF et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma. European Journal of Endocrinology 2016. PMID: 27048283