Cushings syndrom: udredning og behandling

Sammenfatning

Cushings syndrom skyldes langvarig eksponering for patologisk høje kortisolniveauer. Eksogene glukokortikoider er den hyppigste årsag og skal altid afdækkes, før endogen hyperkortisolisme udredes. Endogen sygdom bør mistænkes ved progressive og usædvanlige kombinationer af proksimal muskelsvaghed, brede violette striae, hudatrofi, spontane blå mærker, plethora i ansigtet, tidlig osteoporose, behandlingsrefraktær hypertension, hypokaliæmi eller nytilkomne metaboliske og psykiatriske problemer. Ukritisk screening alene på grund af adipositas, diabetes eller depression anbefales ikke [1].

Diagnosen stilles biokemisk med mindst to samstemmende patologiske undersøgelser. Førstevalgene er 1 mg dexamethasonsuppressionstest over natten, mindst to sene spytkortisolprøver eller mindst to døgnurinopsamlinger til måling af frit kortisol. Serumkortisol under 50 nmol/L efter dexamethason taler stærkt imod Cushings syndrom. Når hyperkortisolismen er bekræftet, styrer plasma-ACTH (adrenokortikotropt hormon) den videre lokalisationsdiagnostik. Lavt ACTH taler for en binyreårsag, mens normalt eller forhøjet ACTH kræver udredning for henholdsvis hypofysær og ektopisk ACTH-produktion.

Kirurgisk resektion af den kortisol- eller ACTH-producerende tumor er førstevalgsbehandling, når det er muligt. Ved Cushings sygdom foretages transsfenoidal hypofysekirurgi på et erfarent center. Ved kortisolproducerende binyretumor foretages oftest unilateral adrenalektomi. Lægemidler, der hæmmer steroidogenesen, anvendes ved svær hyperkortisolisme, forud for kirurgi, ved persisterende eller recidiverende sygdom og i ventetiden på effekt af strålebehandling. Hypertension, diabetes, hypokaliæmi, infektioner, osteoporose og tromboserisiko skal behandles sideløbende. Livslang opfølgning er nødvendig efter Cushings sygdom, da recidiv kan opstå efter mange år.

Baggrund og epidemiologi

Cushings syndrom er den kliniske og biokemiske konsekvens af kronisk glukokortikoideksponering. Begrebet omfatter både eksogen og endogen sygdom. Cushings sygdom betegner udelukkende ACTH-producerende kortikotrop hypofysetumor.

Endogent Cushings syndrom er sjældent. Cushings sygdom er den hyppigste endogene form hos voksne, med en rapporteret incidens på omkring 1,2 til 2,4 tilfælde per million indbyggere per år. Kvinder dominerer tydeligt ved hypofysær og benign binyreudløst sygdom. Ektopisk ACTH-syndrom har en mere ligelig kønsfordeling og kan debutere senere i livet.

Den gennemsnitlige tid fra første symptom til diagnose er omkring 34 måneder. Forsinkelsen er længst ved hypofysær sygdom, omkring 38 måneder, sammenlignet med 30 måneder ved binyreårsag og 14 måneder ved ektopisk ACTH-produktion [2]. Forklaringen er, at hyppige manifestationer som vægtøgning, hypertension, diabetes, depression og menstruationsforstyrrelser hver for sig har lav specificitet.

Sygdommen medfører betydelig overdødelighed. En metaanalyse af 3 691 patienter fandt en standardiseret mortalitetsratio på 3,0 for endogent Cushings syndrom. Aterosklerotisk sygdom og tromboemboli tegnede sig for 43 procent af dødsfaldene, infektioner for 13 procent og malignitet for 11 procent [3]. Risikoen falder efter remission, men normaliseres ikke altid, især ikke efter langvarig hyperkortisolisme eller ved persisterende kardiometabolisk komorbiditet.

Ætiologisk inddeling

Cushings sygdom tegner sig for omkring 60 til 70 procent af de endogene tilfælde. Blandt de ACTH-uafhængige årsager dominerer unilaterale kortisolproducerende binyreadenomer. Binyrebarkkarcinom skal især overvejes ved stor eller radiologisk malignitetssuspekt tumor, hurtig symptomudvikling og samtidig androgenoverproduktion.

Patofysiologi

Kortisoloverskud medfører insulinresistens, proteinkatabolisme, lipolyse med omfordeling af fedtvæv, hæmning af osteoblastfunktionen, immunsuppression og øget vaskulær følsomhed for katekolaminer. Ved udtalt hyperkortisolisme mættes enzymet 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase type 2 i nyren. Kortisol aktiverer da mineralokortikoidreceptoren, hvilket bidrager til hypertension, hypokaliæmi og metabolisk alkalose.

Hyperkoagulabiliteten skyldes blandt andet øgede niveauer af faktor VIII, von Willebrand-faktor og fibrinogen samt nedsat fibrinolyse. Samtidig hudatrofi og kapillær skrøbelighed kan give en paradoks blødningstendens.

Ved Cushings sygdom driver et kortikotropt hypofyseadenom ACTH-produktionen på trods af høje kortisolniveauer. De fleste tumorer er mikroadenomer. Ved ektopisk ACTH-syndrom stammer ACTH oftest fra en neuroendokrin tumor, eksempelvis i lunge, bronkie, thymus eller pancreas. Små, veldifferentierede neuroendokrine tumorer kan give et langsomt forløb, mens småcellet lungekræft ofte forårsager hurtigt progredierende og svær hyperkortisolisme.

Klinisk billede

Fund med relativt høj diagnostisk værdi

Følgende fund er mere diskriminerende end isoleret vægtøgning eller hypertension:

• Proksimal muskelsvaghed, især besvær med at rejse sig fra en stol eller gå på trapper
• Brede, ofte over 1 cm, rødviolette striae
• Udtalt hudatrofi og spontane ekkymoser
• Plethora i ansigtet
• Uventet osteoporose eller vertebral kompression, især hos yngre
• Væksthæmning kombineret med vægtøgning hos børn
• Hurtig og tydelig progression af flere kortisolrelaterede manifestationer

Hyppige, men mindre specifikke fund er central vægtøgning, supraklavikulære fedtpuder, dorsocervikal fedtophobning, rundt ansigt, akne, hirsutisme, menstruationsforstyrrelser, nedsat libido, erektil dysfunktion, hypertension, diabetes, dyslipidæmi, depression, irritabilitet, søvnforstyrrelser og kognitive gener. Klinisk betydende muskelsvaghed kan forekomme også uden udtalt adipositas.

Fund, der taler for svær hyperkortisolisme

Udtalt hypokaliæmi, behandlingsrefraktær hypertension, hurtigt forværret diabetes, opportunistisk infektion, psykose, hjertesvigt, udbredte ødemer eller tromboemboli skal føre til hurtig håndtering. Ved ektopisk ACTH-syndrom kan katabolisme, infektion og elektrolytforstyrrelser dominere, mens de klassiske ydre træk er mindre fremtrædende.

Komplikationer

Vertebrale frakturer forekommer hos ca. 30 til 50 procent af patienter med Cushings sygdom og kan opstå trods knogletæthed inden for normalområdet eller osteopeniområdet [4]. Hypogonadisme, lave IGF-1-niveauer, nedsat osteoblastaktivitet og muskelsvaghed forstærker frakturrisikoen.

Infektionsrisikoen stiger med graden af hyperkortisolisme. Bakterielle infektioner kan mangle typiske inflammatoriske tegn. Ved meget høje kortisolniveauer forekommer opportunistiske infektioner, herunder Pneumocystis jirovecii-pneumoni.

Udredning og diagnostik

Hvilke patienter skal udredes?

Udredning anbefales ved:

• Multiple og progressive kliniske manifestationer
• Fund med høj diskriminationsværdi
• Usædvanlige manifestationer i forhold til alderen, eksempelvis tidlig osteoporose eller svær hypertension
• Børn med aftagende højdevækst og samtidig vægtøgning
• Binyreincidentalom, hvor kortisolautonomi skal vurderes
• Mistanke om cyklisk hyperkortisolisme
• Hurtig katabolisme, hypokaliæmi eller opportunistisk infektion, der giver mistanke om svær hyperkortisolisme

Ukritisk prøvetagning ved almindelig adipositas, ukompliceret type 2-diabetes, depression eller polycystisk ovariesyndrom giver mange falsk positive resultater og anbefales ikke [1].

Trin 1: udeluk eksogen glukokortikoideksponering

Spørg ind til alle administrationsformer og gentagne lokale injektioner. Spørg også til hudblegningsprodukter, naturlægemidler og kosttilskud. Potente CYP3A4-hæmmere kan øge den systemiske eksponering for inhalerede eller intranasale steroider kraftigt.

Ved eksogent syndrom er endogent kortisol og ACTH oftest lave. Brat seponering kan udløse binyrebarkinsufficiens og skal undgås efter længere tids eksponering.

Trin 2: påvis endogen hyperkortisolisme

Ingen enkelt undersøgelse er tilstrækkelig i alle situationer. Testen vælges ud fra søvnrytme, nyrefunktion, lægemidler, østrogenbehandling og forventet adhærens. Ved patologisk første prøve bør en anden valideret metode eller gentagen prøvetagning anvendes. To samstemmende patologiske resultater begrunder ætiologisk udredning [1,5].

Dexamethasonsuppression

Serumkortisol under 50 nmol/L efter 1 mg dexamethason har høj sensitivitet og taler stærkt imod Cushings syndrom. Et patologisk resultat er ikke i sig selv diagnostisk.

Peroralt østrogen øger det kortisolbindende globulin og dermed total serumkortisol. Hvis det er klinisk muligt, bør østrogen seponeres omkring seks uger før testen. Enzyminducere som carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, rifampicin og perikon øger metabolismen af dexamethason og kan give falsk patologisk resultat. CYP3A4-hæmmere kan have den modsatte effekt. Samtidig måling af dexamethason kan være værdifuld ved uventet resultat [4].

Sent spytkortisol

Sent spytkortisol afspejler tab af den normale natlige kortisolnadir. Mindst to, gerne tre, prøver anbefales. Metoden er særligt anvendelig ved mild eller cyklisk sygdom, men bør undgås hos natarbejdere og personer med kraftigt forstyrret døgnrytme [4].

Frit kortisol i urin

Mindst to komplette døgnurinopsamlinger er nødvendige på grund af stor intraindividuel variation. En normal prøve udelukker ikke mild eller cyklisk sygdom. Testen er mindre pålidelig ved kreatininclearance under ca. 60 mL/min og ved udtalt polyuri [4].

Ikke-neoplastisk hyperkortisolisme

Depression, alkoholoverforbrug, dårligt reguleret diabetes, svær adipositas, obstruktiv søvnapnø og anden alvorlig sygdom kan aktivere hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen. Tilstanden er tidligere blevet kaldt pseudo-Cushing.

De biokemiske afvigelser er oftest moderate, og frit kortisol i urin ligger sjældent mere end tre gange over den øvre referencegrænse. Behandl om muligt den tilgrundeliggende tilstand, og gentag prøvetagningen efter tre til seks måneder. Dexamethason-CRH-test eller desmopressintest kan anvendes på ekspertcentre, men metoderne er ikke fuldt standardiserede [4].

Cyklisk Cushings syndrom

Cyklisk sygdom indebærer vekslen mellem hyperkortisolisme og normale eller lave kortisolniveauer. En foreslået definition kræver mindst tre dokumenterede hyperkortisolæmiske perioder adskilt af mindst to normokortisolæmiske perioder [6].

Ved stærk klinisk mistanke trods normale prøver bør sent spytkortisol eller døgnurinkortisol gentages i symptomatiske perioder. Dexamethasonsuppression er mindre anvendelig under remission. Ætiologisk lokalisation, især sinus petrosus-kateterisation, må kun foretages, når aktiv hyperkortisolisme er dokumenteret.

Trin 3: fastslå ACTH-afhængig eller ACTH-uafhængig sygdom

Plasma-ACTH måles ved mindst to lejligheder, når hyperkortisolismen er fastslået.

• ACTH under ca. 2,2 pmol/L taler stærkt for ACTH-uafhængig sygdom.
• ACTH over ca. 4,4 pmol/L taler for ACTH-afhængig sygdom.
• Mellemliggende værdier kræver gentagelse og en samlet klinisk vurdering.

Grænserne er analyseafhængige. Prøvehåndteringen er vigtig, da ACTH nedbrydes hurtigt.

flowchart TD
A["Klinisk mistanke om<br>Cushings syndrom"] --> B["Eksponering for eksogene<br>glukokortikoider?"]
B -->|Ja| B1["Eksogent syndrom:<br>undgå brat seponering"]
B -->|Nej| C["Førstevalgstest: 1 mg<br>dexamethasonsuppression,<br>sent spytkortisol eller<br>frit kortisol i døgnurin"]
C --> D["Patologisk resultat eller<br>høj klinisk mistanke?"]
D -->|Ja| F["Bekræftet med en anden<br>valideret test?"]
D -->|Nej| E["Afslut udredningen"]
F -->|Nej| G["Vurdér fejlkilder, cyklisk<br>og ikke-neoplastisk<br>hyperkortisolisme"]
F -->|Ja| H["Plasma-ACTH under<br>ca. 2,2 pmol/L?"]
H -->|Nej| H2["Plasma-ACTH over<br>ca. 4,4 pmol/L?"]
H -->|Ja| I["ACTH-uafhængig:<br>binyre-CT"]
H2 -->|Nej| H3["Gentag ACTH,<br>samlet klinisk vurdering"]
H2 -->|Ja| J["ACTH-afhængig:<br>dynamisk hypofyse-MR"]
J --> K["Tumor mindst 10 mm og<br>i øvrigt typisk udredning?"]
K -->|Nej| M["Kateterisation af sinus<br>petrosus inferior<br>på ekspertcenter"]
K -->|Ja| L["Sandsynlig<br>Cushings sygdom"]
M --> N["ACTH-ratio central/perifer<br>mindst 2 basalt eller<br>mindst 3 efter stimulation?"]
N -->|Ja| L
N -->|Nej| O["Søg ektopisk ACTH-kilde:<br>tyndsnits-CT, ved behov<br>somatostatinreceptor-PET"]

Diagnostisk forløb ved mistanke om Cushings syndrom. Eksogen eksponering udelukkes først, hyperkortisolisme påvises med to samstemmende test, og kilden lokaliseres derefter med plasma-ACTH, billeddiagnostik og ved behov sinus petrosus-kateterisation. ACTH-grænserne er analyseafhængige [1,4].

ACTH-uafhængig sygdom

Foretag binyre-CT med måling af nativ attenuering og ved behov kontrastundersøgelse efter binyreprotokol. En homogen forandring med højst 10 Hounsfield-enheder på nativ CT er typisk for en lipidrig benign forandring. Tumorer over 4 cm, som er heterogene eller har en nativ attenuering over 20 Hounsfield-enheder, indebærer øget malignitetsrisiko og bør vurderes multidisciplinært [7].

Ved bilateral nodularitet skal klinik, ACTH, steroidprofil, alder og eventuel arvelighed vejes sammen. Hos unge patienter med pigmentpletter, myksomer eller andre manifestationer af Carneys kompleks skal primær pigmenteret nodulær adrenokortikal sygdom og PRKAR1A-relateret sygdom overvejes [8].

ACTH-afhængig sygdom

Hypofyse-MR

Dynamisk kontrastforstærket hypofyse-MR med tynde snit, helst ved 3 tesla, hvor sådant udstyr findes, er førstevalgsundersøgelsen. Standard-MR påviser kun omkring halvdelen af mikroadenomerne, og omkring en tredjedel af undersøgelserne kan være negative trods Cushings sygdom [4].

Et hypofysefund beviser ikke, at læsionen producerer ACTH. Små incidentalomer forekommer også i baggrundsbefolkningen.

Sinus petrosus-kateterisation

Bilateral prøvetagning fra sinus petrosus inferior er referencemetoden, når hypofysær og ektopisk ACTH-produktion ikke kan adskilles sikkert.

En central/perifer ACTH-ratio på mindst 2 før stimulation eller mindst 3 efter CRH eller desmopressin understøtter en hypofysær kilde. Undersøgelsen skal udføres på et erfarent center og kun under dokumenteret aktiv hyperkortisolisme. Den lateraliserer ikke tumoren pålideligt.

Ved hypofysetumor på mindst 10 mm og i øvrigt typisk udredning er kateterisation oftest ikke nødvendig. Ved læsion under 6 mm anbefales den som regel. For læsioner på 6 til 9 mm varierer praksis, men de fleste ekspertgrupper anbefaler kateterisation [4].

Mistanke om ektopisk ACTH-produktion

Hurtig symptomudvikling, meget højt urinkortisol, svær hypokaliæmi, udtalt katabolisme og mandligt køn øger mistanken, men ingen klinisk eller biokemisk variabel er diagnostisk.

Tyndsnits-CT af hals, thorax, abdomen og bækken er førstevalgsundersøgelsen. Somatostatinreceptor-PET med eksempelvis gallium-68-DOTATATE kan lokalisere omkring 65 procent af ektopiske ACTH-producerende neuroendokrine tumorer og er særligt anvendelig, når konventionel billeddiagnostik er negativ eller uklar [4]. Svært ektopisk ACTH-syndrom er ofte en endokrin akuttilstand, hvor kortisolbehandling og tumorudredning må foregå sideløbende [9].

Graviditet

Normal graviditet medfører øgede niveauer af kortisolbindende globulin, ACTH og kortisol. Dexamethasonsuppression giver derfor mange falsk positive resultater og bør undgås. Frit kortisol i urin kan anvendes, men stiger fysiologisk op til to til tre gange i andet og tredje trimester. Værdier over tre gange den øvre referencegrænse styrker mistanken. Sent spytkortisol kan være anvendeligt, hvis der findes trimester- og metodespecifikke grænser [10].

Sinus petrosus-kateterisation bør undgås på grund af risikoen for trombose og strålingseksponering. MR uden kontrast er førstevalg. Moderat eller svær sygdom håndteres multidisciplinært på et højtspecialiseret center, og kirurgi placeres om muligt i andet trimester [10].

Differentialdiagnoser

Behandling

Overordnede principper

Målet er hurtig normalisering af kortisolproduktionen eller kortisolvirkningen, resektion eller kontrol af grundsygdommen samt aktiv behandling af komplikationer. Kirurgisk resektion er førstevalg, når den kausale tumor er lokaliseret og resektabel [11].

Svær hyperkortisolisme skal behandles hurtigt, undertiden før den fulde tumorudredning er afsluttet. Kombination af steroidogenesehæmmere eller en block-and-replace-strategi kan blive nødvendig. Ved block-and-replace gives tilstrækkelig steroidogenesehæmning til at blokere den endogene kortisolproduktion og samtidig fysiologisk glukokortikoidsubstitution.

Cushings sygdom

Transsfenoidal kirurgi

Selektiv transsfenoidal adenomresektion udført af en erfaren hypofysekirurg er førstevalgsbehandling. Postoperativt serumkortisol under 55 nmol/L taler for remission. På ekspertcentre opnås remission hos omkring 80 til 85 procent med mikroadenom og omkring 60 til 70 procent med makroadenom [4,12].

En metaanalyse af 5 664 patienter rapporterede 80 procents remission efter primær kirurgi og 58 procent efter reoperation. Postoperativ kortisolnadir under 55 nmol/L var stærkt associeret med remission [12]. Endoskopisk og mikroskopisk teknik giver lignende resultater ved mikroadenom. Endoskopisk teknik kan være fordelagtig ved makroadenom, men sammenligningerne bygger hovedsageligt på observationelle studier [13].

Efter vellykket kirurgi udvikles oftest forbigående sekundær binyrebarkinsufficiens. Hydrocortison gives, indtil hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen er restitueret. Patienten skal have skriftlig information om stressdosering og akut kortisonbehandling.

Persisterende eller recidiverende sygdom

Mulighederne er:

• Reoperation, hvis der findes en afgrænset resektabel rest eller recidivtumor
• Steroidogenesehæmmende behandling
• Hypofyserettet behandling
• Stereotaktisk strålekirurgi eller fraktioneret strålebehandling
• Bilateral adrenalektomi ved svær eller behandlingsresistent sygdom

Valget styres af tumorstørrelse, invasivitet, sværhedsgraden af hyperkortisolismen, tidligere behandling, ønske om fertilitet og komorbiditet.

flowchart TD
A["Cushings sygdom"] --> B["Svær hyperkortisolisme<br>eller ventetid til kirurgi?"]
B -->|Ja| C["Steroidogenesehæmmer<br>som bro"]
B -->|Nej| D["Selektiv transsfenoidal<br>adenomresektion på<br>erfarent center"]
C --> D
D --> E["Postoperativt serumkortisol<br>under 55 nmol/L?"]
E -->|Ja| F["Remission: hydrocortison<br>til aksen er restitueret"]
E -->|Nej| G["Afgrænset resektabel<br>rest eller recidivtumor?"]
F --> R["Recidiv ved kontrol<br>mindst årligt?"]
R -->|Ja| G
R -->|Nej| S["Fortsat livslang<br>opfølgning"]
G -->|Ja| H["Reoperation"]
G -->|Nej| I["Medicinsk behandling<br>eller strålebehandling<br>med lægemidler i<br>ventetiden"]
I --> J["Svær eller<br>behandlingsresistent sygdom?"]
J -->|Ja| K["Bilateral adrenalektomi,<br>derefter MR-kontrol af<br>kortikotrop tumor"]
J -->|Nej| L["Fortsat behandling<br>og kortisolkontrol"]

Behandlingsrækkefølge ved Cushings sygdom. Transsfenoidal kirurgi på et erfarent center er førstevalgsbehandling, og postoperativt serumkortisol under 55 nmol/L taler for remission. Ved persisterende sygdom eller recidiv styrer resektabilitet og sværhedsgrad valget mellem reoperation, lægemidler, strålebehandling og bilateral adrenalektomi [4,11,12].

Kortisolproducerende binyretumor

Unilateral laparoskopisk adrenalektomi er standard ved benign unilateral kortisolproducerende tumor. Ved mistanke om binyrebarkkarcinom kræves onkologisk planlagt, komplet resektion uden ruptur af tumorkapslen. Åben kirurgi er ofte mere hensigtsmæssig ved stor eller lokalt invasiv tumor.

Den kontralaterale binyre er oftest supprimeret. Postoperativ glukokortikoidsubstitution er nødvendig, indtil aksen er restitueret, hvilket kan tage måneder eller længere.

Ved bilateral makronodulær sygdom individualiseres kirurgien. Bilateral adrenalektomi giver sikker kontrol, men medfører permanent primær binyrebarkinsufficiens. Unilateral adrenalektomi kan overvejes ved asymmetrisk sygdom, men recidivrisikoen kræver langvarig opfølgning.

Ektopisk ACTH-syndrom

Komplet tumorresektion er førstevalgsbehandling ved lokaliseret resektabel tumor. Ved metastatisk eller okkult sygdom kombineres behandling rettet mod hyperkortisolismen med tumorspecifik behandling. Steroidogenesehæmmere skal ofte startes straks. Bilateral adrenalektomi kan være livreddende, når medicinsk behandling ikke giver hurtig og stabil kontrol [9].

Medicinsk behandling

Lægemidler anvendes som bro til kirurgi, ved persisterende eller recidiverende sygdom, i ventetiden på effekt af strålebehandling, eller når kirurgi ikke er mulig. Direkte sammenligninger mellem lægemidlerne mangler. Valget styres af ønsket hastighed for virkningsindtræden, leverfunktion, elektrolytter, diabetes, tumorstørrelse, mulighed for graviditet og interaktioner [4,14].

Doser og godkendte indikationer varierer mellem lande. Tilgængelighed i Sverige, tilskudsstatus og eventuelle licenskrav skal kontrolleres før ordination.

Osilodrostat

Osilodrostat hæmmer 11-beta-hydroxylase. I det placebokontrollerede LINC 4-studie normaliseredes urinkortisol efter 12 uger hos 77 procent med osilodrostat og 8 procent med placebo. I uge 36 havde 81 procent normalt urinkortisol [14]. Langtidsdata viser vedvarende effekt hos mange patienter, men et betydeligt behov for dosisreduktioner og midlertidige behandlingspauser [15].

Kontrollér kalium, magnesium og EKG før behandling, og tag nyt EKG inden for en uge efter opstart. Følg blodtryk, elektrolytter og kliniske tegn på kortisolmangel. Øgede steroidprækursorer kan give hypertension, hypokaliæmi, ødemer og androgene symptomer. Ved Cushings sygdom bør hypofysetumoren følges med MR, da ACTH kan stige.

Metyrapon

Metyrapon har hurtigt indsættende effekt, men kort halveringstid. Det egner sig derfor ved behov for hurtig kontrol og som perioperativ bro. Ophobning af 11-deoxykortisol kan krydsreagere i visse kortisolmetoder og føre til overestimering af residualt kortisol [16].

Ketoconazol

Ketoconazol hæmmer flere steroidogene enzymer. Normalisering af urinkortisol er rapporteret hos omkring 60 procent, men tab af effekt forekommer [16]. Ifølge produktresuméet kontrolleres leverenzymer og bilirubin før opstart, ugentligt i den første måned, derefter månedligt i seks måneder og ugentligt i en måned efter hver dosisøgning. Ketoconazol er kontraindiceret ved akut eller kronisk leversygdom, ved leverenzymer over 2 gange den øvre referencegrænse før opstart, ved graviditet, amning og medfødt eller erhvervet QTc-forlængelse samt sammen med kontraindicerede CYP3A4-substrater. Ved stigning i leverenzymer til mindst 3 gange den øvre referencegrænse seponeres behandlingen permanent.

Pasireotid

Pasireotid virker på somatostatinreceptorer i den kortikotrope tumor. I et fase 3-studie opnåede 12 af 82 patienter på 600 mikrogram to gange dagligt og 21 af 80 på 900 mikrogram to gange dagligt normalt urinkortisol efter seks måneder uden dosisøgning. Hyperglykæmirelaterede bivirkninger sås hos 118 af 162 patienter [17]. Præparatet er derfor særligt problematisk ved dårligt reguleret diabetes, men kan være attraktivt, når der også tilstræbes tumorkontrol.

Cabergolin

Cabergolin kan normalisere urinkortisol hos omkring en tredjedel af patienter med Cushings sygdom, men langvarigt stabil effekt er mindre hyppig. Behandlingen er ikke egnet ved ACTH-uafhængig sygdom. Ved høj kumulativ dosis bør hjerteklapperne vurderes efter praksis for behandling med dopaminagonister [16].

Mifepriston

Mifepriston blokerer glukokortikoidreceptoren og sænker ikke kortisol. Effekt og eventuel funktionel binyrebarkinsufficiens vurderes derfor klinisk. I SEISMIC-studiet bedredes den kliniske tilstand hos 87 procent, med bedring af blandt andet glukosekontrol, vægt og livskvalitet. Hyppige problemer var hypokaliæmi, ødemer og fortykkelse af endometriet [18]. Præparatet er kontraindiceret ved graviditet.

Etomidat

Etomidat er det eneste intravenøse steroidogenesehæmmende alternativ og anvendes ved livstruende hyperkortisolisme, når peroral behandling ikke er mulig. Behandlingen kræver hyppige kortisolkontroller og overvågning af bevidsthedsniveau, syre-base-status og elektrolytter [16].

Strålebehandling

Stereotaktisk strålekirurgi eller fraktioneret strålebehandling anvendes ved persisterende eller recidiverende Cushings sygdom, især når tumorvæv ikke kan fjernes kirurgisk. Kortisolsænkningen udvikles langsomt, ofte over flere år, hvorfor medicinsk behandling oftest er nødvendig i ventetiden.

En systematisk oversigt rapporterede tumorkontrol hos 92 procent, endokrin remission hos 48 procent og ny hypofyseinsufficiens hos 21 procent efter stereotaktisk strålekirurgi [19]. Livslang kontrol af samtlige hypofyseakser er nødvendig.

Bilateral adrenalektomi

Bilateral adrenalektomi giver øjeblikkelig kontrol af kortisolproduktionen og kan være indiceret ved:

• Livstruende hyperkortisolisme, som ikke kan kontrolleres medicinsk
• Okkult eller ikke-resektabel ektopisk ACTH-produktion
• Behandlingsresistent Cushings sygdom
• Bilateral primær binyresygdom

Indgrebet medfører permanent behov for glukokortikoid- og mineralokortikoidsubstitution. En systematisk oversigt rapporterede binyrekriser med en hyppighed på 9,3 per 100 patientår [20].

Efter bilateral adrenalektomi for Cushings sygdom er der risiko for kortikotrop tumorprogression, tidligere kaldet Nelsons syndrom. En metaanalyse estimerede prævalensen til 26 procent, med tilfælde op til 39 år efter adrenalektomien [21]. Hypofyse-MR anbefales efter tre måneder, årligt i de første tre år og derefter med individuelt stigende interval [22].

Behandling af komplikationer

Tromboseprofylakse

Tromboserisikoen er særligt høj ved aktiv svær sygdom og i de første måneder efter operation. En international konsensus anbefaler, at farmakologisk tromboseprofylakse overvejes allerede ved diagnosen og fortsættes indtil tre måneder efter biokemisk remission, medmindre blødningsrisikoen taler imod. Vægtbaseret profylaksedosis af lavmolekylært heparin foretrækkes [23]. Dette skal tilpasses svensk perioperativ praksis og den individuelle nyrefunktion.

Infektion

Udred aktiv infektion før operation. Ved meget højt urinkortisol, udtalt lymfopeni eller anden immunsuppression bør profylakse mod Pneumocystis jirovecii overvejes, især når kortisol sænkes hurtigt, fordi inflammatoriske symptomer så kan blive mere tydelige [24].

Metaboliske og kardiovaskulære komplikationer

Behandl hypertension, diabetes, dyslipidæmi og hypokaliæmi efter etablerede retningslinjer, men følg tæt op efter normalisering af kortisol, da behovet for antihypertensiva og glukosesænkende lægemidler kan falde hurtigt. En mineralokortikoidreceptorantagonist er ofte velegnet ved hypokaliæmisk hypertension.

Knogler og muskler

Foretag vurdering af vertebrale frakturer og knogletæthedsmåling ved diagnosen. Frakturer kan forekomme trods relativt bevaret knogletæthed. Sørg for tilstrækkelig tilførsel af calcium og D-vitamin. Antiresorptiv behandling overvejes ved lavenergifraktur, osteoporose eller vedvarende høj frakturrisiko. Gradvist øget styrke- og balancetræning er vigtig, men restitutionen efter proksimal myopati kan tage flere år [25].

Opfølgning og prognose

Tidligt efter kirurgi

Efter hypofysekirurgi følges:

• Serumkortisol og ACTH
• Natrium og væskebalance
• Tegn på diabetes insipidus eller SIADH
• Øvrige hypofyseakser
• Trombose og infektion
• Behov for glukokortikoidsubstitution

Symptomer på kortisolmangel og glukokortikoidabstinens kan forekomme trods adækvat substitution. Hyppige symptomer er træthed, kvalme, muskel- og ledsmerter samt nedtrykthed. Patienten har brug for klare instruktioner om stressdosering og om, hvornår der skal søges akut behandling.

Restitution af hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen vurderes med morgenkortisol og ved behov stimulationstest. Substitutionen nedtrappes ikke alene ud fra symptomer.

Kontrol af remission og recidiv

Efter Cushings sygdom foretages klinisk og biokemisk kontrol mindst årligt, efter at binyreaksen er restitueret. Sent spytkortisol er ofte den tidligste patologiske markør, efterfulgt af dexamethasonsuppression og senere urinkortisol.

Recidiv efter primær hypofysekirurgi er i metaanalyser rapporteret hos ca. 15 til 18 procent, men hyppigheden stiger med opfølgningstiden. Omkring halvdelen af recidiverne indtræffer inden for de første 50 måneder, men sene recidiver forekommer [26]. Nytilkommen vægtøgning, hypertension, diabetes, søvnforstyrrelse eller hudforandring skal føre til tidligere prøvetagning.

Efter binyrekirurgi følges restitutionen af den kontralaterale binyre og eventuelle tegn på recidiv eller ny nodularitet. Efter binyrebarkkarcinom kræves et separat onkologisk opfølgningsprogram.

Langtidsprognose

Normalisering af kortisol forbedrer blodtryk, glukosemetabolisme, kropssammensætning, knogletæthed og infektionsrisiko. Visse forandringer persisterer dog. Træthed, muskelsvaghed, kognitive gener, depression og nedsat livskvalitet kan vare ved i flere år.

Den kardiovaskulære risiko skal følges også efter biokemisk remission. Hypofysekirurgi og strålebehandling kan medføre permanent hypofyseinsufficiens. Gonadefunktion, thyreoideaakse, væksthormonakse og fertilitet skal derfor vurderes individuelt.

Graviditet bør om muligt først planlægges efter sikker remission. Aktiv sygdom er forbundet med høj risiko for hypertension, præeklampsi, diabetes, præmaturitet og fosterdød [10].

Kilder

1. Nieman LK et al. The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008. PMID: 18334580
2. Rubinstein G et al. Time to Diagnosis in Cushing's Syndrome: A Meta-Analysis Based on 5367 Patients. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 31665382
3. Limumpornpetch P et al. The Effect of Endogenous Cushing Syndrome on All-cause and Cause-specific Mortality. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 35486378
4. Fleseriu M et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2021. PMID: 34687601
5. Balomenaki M et al. Diagnostic workup of Cushing's syndrome. Journal of Neuroendocrinology 2022. PMID: 35979805
6. Świątkowska-Stodulska R et al. Cyclic Cushing's Syndrome: A Diagnostic Challenge. Frontiers in Endocrinology 2021. PMID: 33967962
7. Fassnacht M et al. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. European Journal of Endocrinology 2023. PMID: 37318239
8. Sun J et al. The clinical characteristics and pathogenic variants of primary pigmented nodular adrenocortical disease in 210 patients: a systematic review. Frontiers in Endocrinology 2024. PMID: 39006359
9. Young J et al. Cushing's syndrome due to ectopic ACTH secretion: an expert operational opinion. European Journal of Endocrinology 2020. PMID: 31999619
10. Hamblin R et al. The diagnosis and management of Cushing's syndrome in pregnancy. Journal of Neuroendocrinology 2022. PMID: 35491087
11. Nieman LK et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015. PMID: 26222757
12. Stroud A et al. Outcomes of pituitary surgery for Cushing's disease: a systematic review and meta-analysis. Pituitary 2020. PMID: 32691356
13. Broersen LHA et al. Endoscopic vs. microscopic transsphenoidal surgery for Cushing's disease: a systematic review and meta-analysis. Pituitary 2018. PMID: 29767319
14. Gadelha M et al. Randomized Trial of Osilodrostat for the Treatment of Cushing Disease. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 35325149
15. Fleseriu M et al. Long-term outcomes of osilodrostat in Cushing's disease: LINC 3 study extension. European Journal of Endocrinology 2022. PMID: 35980235
16. Gilis-Januszewska A et al. Individualized medical treatment options in Cushing disease. Frontiers in Endocrinology 2022. PMID: 36531477
17. Colao A et al. A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing's disease. New England Journal of Medicine 2012. PMID: 22397653
18. Fleseriu M et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing's syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012. PMID: 22466348
19. Mathieu D et al. Stereotactic radiosurgery for secretory pituitary adenomas: systematic review and International Stereotactic Radiosurgery Society practice recommendations. Journal of Neurosurgery 2022. PMID: 34479203
20. Ritzel K et al. Outcome of bilateral adrenalectomy in Cushing's syndrome: a systematic review. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013. PMID: 23956347
21. Papakokkinou E et al. Prevalence of Nelson's syndrome after bilateral adrenalectomy in patients with Cushing's disease: a systematic review and meta-analysis. Pituitary 2021. PMID: 34036460
22. Reincke M et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy: systematic review and expert consensus recommendations. European Journal of Endocrinology 2021. PMID: 33444221
23. Isand K et al. Delphi panel consensus on recommendations for thromboprophylaxis of venous thromboembolism in endogenous Cushing's syndrome: a position statement. European Journal of Endocrinology 2025. PMID: 39973025
24. Varlamov EV et al. Cardiovascular risk assessment, thromboembolism, and infection prevention in Cushing's syndrome: a practical approach. European Journal of Endocrinology 2021. PMID: 33539319
25. Leszczyńska D et al. Musculoskeletal complications of Cushing syndrome. Reumatologia 2023. PMID: 37745145
26. Braun LT et al. Recurrence after pituitary surgery in adult Cushing's disease: a systematic review on diagnosis and treatment. Endocrine 2020. PMID: 32743767