Hypofyseinsufficiens: udredning og behandling

Sammenfatning

Hypofyseinsufficiens betegner mangel på et eller flere hypofysehormoner som følge af sygdom i hypofysen eller hypothalamus. Hos voksne skyldes tilstanden oftest en sellær eller parasellær tumor, kirurgi eller strålebehandling, men også hypofysitis, kranietraume, subaraknoidalblødning, hypofyseapopleksi og postpartum nekrose forekommer. Udredningen skal vurdere samtlige hypofyseakser, den bagvedliggende årsag og eventuel synspåvirkning. Lavt målorganhormon sammen med lavt eller inadækvat normalt trofisk hypofysehormon taler for central insufficiens. TSH kan ikke anvendes til at udelukke eller styre behandlingen af central hypothyreose. Basalt GH har ingen diagnostisk værdi, og GH-mangel hos voksne kræver sædvanligvis stimulationstest.

ACTH-mangel er den mest akutte komponent. Ved mistanke om binyrebarkkrise, hypofyseapopleksi eller klinisk betydende kortisolmangel tages prøver, hvis det ikke forsinker behandlingen, hvorefter hydrokortison gives straks. Glukokortikoidbehandling skal altid påbegyndes før levothyroxin, hvis samtidig ACTH-mangel ikke er udelukket. Langtidsbehandling gives sædvanligvis med hydrokortison 15 til 20 mg pr. døgn, fordelt på to eller tre doser. Patienten har brug for skriftlige sygedagsregler, steroidkort og injektionsberedskab. Central hypothyreose behandles med levothyroxin og monitoreres med frit T4, sædvanligvis med mål i den øvre halvdel af referenceintervallet. Hypogonadisme behandles med kønssteroider, hvis der ikke foreligger kontraindikation, mens ønske om fertilitet kræver gonadotropiner eller pulsatil GnRH. GH-substitution overvejes ved verificeret GH-mangel hos voksne, efter at de øvrige akser er stabiliseret. Argininvasopressinmangel behandles med desmopressin, men overbehandling kan medføre svær hyponatriæmi.

Baggrund og epidemiologi

Hypofyseinsufficiens omfatter partiel eller total mangel i adenohypofysens sekretion af ACTH, TSH, LH, FSH, GH og prolaktin. Sygdom i neurohypofysen eller hypofysestilken kan desuden give argininvasopressinmangel, tidligere benævnt central diabetes insipidus. Panhypopituitarisme anvendes sædvanligvis, når flere, men ikke nødvendigvis samtlige, forreste hypofyseakser er bortfaldet.

Den kliniske konsekvens afhænger af, hvilke akser der er ramt, hvor hurtigt insufficiensen udvikler sig, og om der samtidig foreligger en ekspansiv proces. Isoleret ACTH-mangel kan være livstruende, mens GH-mangel og hypogonadisme ofte udvikler sig langsomt og opdages via metabolisk påvirkning, osteoporose, infertilitet eller nedsat livskvalitet. Internationale guidelines anbefaler derfor systematisk vurdering af samtlige hypofyseakser, når der er påvist strukturel hypothalamisk eller hypofysær sygdom [1].

Et ofte citeret populationsstudie i en voksen befolkning i det nordvestlige Spanien har estimeret prævalensen til ca. 45,5 pr. 100 000 indbyggere og incidensen til 4,2 nye tilfælde pr. 100 000 pr. år [2]. Disse tal undervurderer sandsynligvis den reelle forekomst, eftersom partiel insufficiens, posttraumatisk insufficiens og lægemiddelinduceret hypofysitis let overses [3]. Hypofyseinsufficiens er forbundet med øget morbiditet og for tidlig død. I en metaanalyse af 12 studier med 23 515 patienter var den standardiserede mortalitetsratio 1,55 med 95 % konfidensinterval 1,14 til 2,11. Risikoen var særligt forhøjet hos kvinder, yngre patienter, patienter med kraniofaryngeom, argininvasopressinmangel og tidligere strålebehandling [4].

Hyppige årsager

Hypofysetumorer og deres behandling er de hyppigste årsager hos voksne. Ved langsomt voksende tumor bortfalder GH-aksen ofte først, derefter gonadotropinerne, TSH og til sidst ACTH. Rækkefølgen er dog ikke tilstrækkeligt pålidelig til at styre prøvetagningen. Ved hypofysitis er tidlig ACTH-mangel hyppig.

Sheehans syndrom skyldes iskæmisk postpartum nekrose, sædvanligvis efter stor obstetrisk blødning eller hypotension. Agalakti, manglende genoptagelse af menstruation, kronisk træthed, hypotension, hypoglykæmi og hyponatriæmi er vigtige fingerpeg. Diagnosen kan blive forsinket i mange år, og MR-scanning viser ofte partiel eller komplet tom sella [5].

Strålingsinduceret hypofyseinsufficiens er dosisafhængig, kumulativ og sædvanligvis irreversibel. GH-aksen er mest følsom. Efter 30 til 50 Gy mod hypothalamus og hypofyse kan GH-mangel forekomme hos 50 til 100 procent, mens TSH- og ACTH-mangel ofte optræder senere. Efter konventionel strålebehandling af hypofysetumorer havde 30 til 60 procent udviklet gonadotropin-, TSH- eller ACTH-mangel efter ti år [6]. Den endokrinologiske opfølgning skal derfor fortsætte livslangt.

Efter traumatisk hjerneskade eller aneurysmatisk subaraknoidalblødning varierer den rapporterede forekomst betydeligt afhængigt af patientudvælgelse, testmetode og tidspunkt. En systematisk oversigt fandt kronisk hypofyseinsufficiens hos 27,5 procent efter traumatisk hjerneskade og 47 procent efter subaraknoidalblødning, men mange tidlige afvigelser var forbigående [7]. Generel screening efter let hjernerystelse anbefales ikke. Patienter med moderat eller svær skade, langvarig indlæggelse eller vedvarende symptomer bør derimod vurderes.

Hypofysitis kan være primær eller sekundær til lægemidler, systemisk inflammation eller malignitet. Symptomerne skyldes hormonmangel og undertiden hypofyseforstørrelse med hovedpine eller synspåvirkning. Diagnosen kan sædvanligvis stilles ud fra klinik og MR-fund, efter at tumor, infektion og anden infiltrativ sygdom er overvejet [8]. Checkpointhæmmere, især CTLA-4-hæmmere eller kombinationsbehandling, kan forårsage hypofysitis. Tilstanden medfører ofte permanent ACTH-mangel, mens MR-scanningen kan være normal, særligt efter PD-1- eller PD-L1-hæmning [9].

Klinisk billede

Symptomerne er ofte uspecifikke og kan fejlagtigt tilskrives aldring, depression, malignitet, tidligere hjerneskade eller anden kronisk sygdom. Kombinationen af flere diskrete fund er vigtigere end et enkelt symptom.

Hyperpigmentering og hyperkaliæmi hører til primær, ikke central, binyrebarkinsufficiens. Ved central ACTH-mangel er aldosteronsekretionen sædvanligvis bevaret, eftersom den primært reguleres af renin-angiotensin-systemet. Hyponatriæmi er ikke desto mindre hyppig, fordi kortisolmangel stimulerer vasopressinsekretionen og nedsætter udskillelsen af frit vand. Central binyrebarkinsufficiens skal derfor overvejes ved uforklaret euvolæmisk hyponatriæmi, også uden hyperkaliæmi [10].

Alarmsymptomer

Akut vurdering er påkrævet ved:

• kredsløbsmæssig ustabilitet, opkastninger, hypoglykæmi eller nedsat bevidsthedsniveau
• pludselig svær hovedpine, synsnedsættelse, synsfeltsudfald eller øjenmuskelparese
• hurtigt opstået polyuri og stigende natrium efter hypofysekirurgi eller kranietraume
• svær hyponatriæmi med neurologiske symptomer
• mistænkt hypofysitis hos patient i behandling med checkpointhæmmere
• postpartum hovedpine, hypotension eller hypoglykæmi efter stor blødning.

Udredning og diagnostik

Indledende vurdering

Anamnesen skal omfatte tidligere hypofysetumor, neurokirurgi, kranietraume, subaraknoidalblødning, strålebehandling mod hjerne eller kraniebasis, obstetrisk blødning, autoimmun eller granulomatøs sygdom samt behandling med checkpointhæmmere, opioider eller glukokortikoider. Spørg ind til hovedpine, synssymptomer, tørst, urinvolumen, menstruation, libido, fertilitet, amning, vægtændring og tidligere pubertets- eller vækstforstyrrelse.

Den objektive undersøgelse bør omfatte blodtryk liggende og stående, puls, vægt, taljeomfang, synsfelt ved konfrontation, øjenmotorik og tegn på hypogonadisme eller hypothyreose. Formel perimetri er påkrævet, hvis en sellær læsion når eller komprimerer chiasma. Ved tilfældigt opdaget hypofyselæsion anbefales screening for både hormonel overproduktion og hypofyseinsufficiens [11].

Basal prøvetagning

Prøvetagningen foretages helst om morgenen, før indtag af glukokortikoid:

• P-kortisol kl. 07 til 09, ved behov samtidig P-ACTH
• frit T4 og TSH
• prolaktin
• mænd: fastende prøve for total testosteron før kl. 10, LH og FSH
• præmenopausale kvinder: østradiol, LH og FSH, under hensyntagen til cyklusdag
• postmenopausale kvinder: LH og FSH, hvor fravær af forventet stigning taler for central hypogonadisme
• IGF-1, aldersjusteret
• natrium, kalium, kreatinin, glukose og serumosmolalitet
• ved polyuri: samtidig urinvolumen, urinosmolalitet og urinnatrium.

Ved mistanke om hormonproducerende tumor suppleres udredningen med relevant målrettet diagnostik, eksempelvis IGF-1 ved mistanke om akromegali, kortisoludredning ved mistanke om Cushings sygdom og prolaktin ved mistanke om prolaktinom.

ACTH-kortisol-aksen

En morgenkortisol under ca. 83 nmol/L, svarende til 3 mikrogram/dL, taler stærkt for binyrebarkinsufficiens. En værdi over ca. 414 til 500 nmol/L, svarende til 15 til 18 mikrogram/dL, taler sædvanligvis imod klinisk betydende mangel. Grænserne er metodeafhængige, og lavere beslutningsgrænser kan gælde ved moderne specifikke kortisolmetoder. Mellemliggende værdier kræver dynamisk testning eller fornyet vurdering i den relevante kliniske sammenhæng [1,12].

Kort Synacthen-test udføres med 250 mikrogram tetracosactid intravenøst eller intramuskulært, og kortisol måles før samt efter 30 og undertiden 60 minutter. En adækvat maksimalværdi afhænger af laboratoriets analysemetode. Testen kan være falsk normal i de første fire til seks uger efter nyopstået hypofyse- eller hypothalamusskade, da binyrebarken endnu kan respondere på ACTH.

Insulintolerancetest vurderer både ACTH- og GH-reserven og betragtes som referencemetode, men kræver erfarent personale og overvågning. Testen må ikke anvendes ved iskæmisk hjertesygdom, epilepsi eller anden betydende risiko ved hypoglykæmi. Metyrapontest kan anvendes på specialafdeling.

Farmakologiske glukokortikoider påvirker aksen og kan interferere med analysen. Hydrokortison bør sædvanligvis være pauseret i mindst 18 til 24 timer før planlagt testning, hvis det er sikkert. Prednisolon kan kræve længere pause. Peroralt østrogen øger kortisolbindende globulin og dermed total serumkortisol.

TSH-aksen

Central hypothyreose diagnosticeres ved lavt frit T4 i kombination med lavt, normalt eller kun let forhøjet TSH hos en patient med hypofyse- eller hypothalamussygdom. Et normalt TSH udelukker ikke central hypothyreose. Let nedsat frit T4 under akut svær sygdom kan afspejle non-thyroideal sygdom, hvorfor fornyet prøve efter rekonvalescens ofte er nødvendig.

Ved grænseværdi for frit T4 kan et tydeligt fald i forhold til patientens tidligere niveau, symptomer og forekomst af andre aksebortfald styrke diagnosen. TSH-stimulationstest har ingen etableret plads.

Gonadeaksen

Hos mænd kræves symptomer og gentagne lave fastende morgentestosteronværdier. Lavt testosteron sammen med lavt eller inadækvat normalt LH og FSH taler for central hypogonadisme. Ved grænseværdi eller ændret SHBG bør beregnet eller målt frit testosteron vurderes.

Hos præmenopausale kvinder taler amenoré eller oligomenoré med lavt østradiol og lave eller inadækvat normale gonadotropiner for central hypogonadisme. Graviditet, hyperprolaktinæmi, primær thyroideasygdom, funktionel hypothalamisk amenoré og hyperandrogenisme skal udelukkes. Hos postmenopausale kvinder er fravær af tydeligt forhøjede LH- og FSH-værdier diagnostisk vejledende.

GH-aksen

Basalt GH bør ikke anvendes, da sekretionen er pulsatil. Et lavt IGF-1 styrker mistanken, men kan også skyldes underernæring, leversygdom, dårligt reguleret diabetes, nyresvigt, ubehandlet hypothyreose og peroralt østrogen. Normalt IGF-1 udelukker ikke GH-mangel hos voksne.

Stimulationstest bør som regel kun udføres, hvis behandling overvejes. Insulintolerancetest er referencemetode. Glukagonstimulationstest er et alternativ, når insulintolerancetest er kontraindiceret. Cut-off-værdier skal tilpasses test, analysemetode og BMI, da fedme nedsætter GH-responset. Macimorelin er en kortere peroral test, men tilgængeligheden varierer [13].

Ved organisk hypothalamisk eller hypofysær sygdom, mindst tre andre verificerede hypofysehormonmangler og tydeligt lavt IGF-1 er sandsynligheden for GH-mangel over 95 procent. Stimulationstest kan da sædvanligvis undlades [13].

Argininvasopressinmangel

Polyuri hos voksne defineres i praksis som mere end 3 liter pr. døgn eller mere end 50 mL/kg pr. døgn. Diagnosen forudsætter hypoton urin, sædvanligvis urinosmolalitet under 300 mOsm/kg, efter at hyperglykæmi, diuretika, hyperkalcæmi, hypokaliæmi, nyresygdom og primær polydipsi er vurderet.

Ved tydelig hypernatriæmi og lav urinosmolalitet er diagnosen ofte åbenlys. I uklare tilfælde anvendes overvåget tørstetest eller hyperton saltvandsinfusion med copeptinmåling på specialafdeling. Argininvasopressinmangel skyldes ofte neoplastisk, traumatisk eller autoimmun skade i hypothalamus, hypofysestilk eller neurohypofyse [14]. Forekomst sammen med forreste hypofyseinsufficiens øger mistanken om kraniofaryngeom, metastase, germinom, hypofysitis eller infiltrativ sygdom frem for et almindeligt hypofyseadenom.

Billeddiagnostik og øjenundersøgelse

MR-scanning af hypofysen med tynde snit før og efter kontrast er førstevalgsmetode. Vurdér:

• læsionens størrelse og relation til chiasma
• fortykkelse eller afbrydelse af hypofysestilken
• homogen eller heterogen kontrastopladning
• blødning eller infarkt
• tom sella
• neurohypofysens normale T1-signal
• påvirkning af sinus cavernosus.

Akut CT-scanning kan være første undersøgelse ved pludselig hovedpine, men en normal CT-scanning udelukker ikke hypofyseapopleksi. MR-scanning er mere sensitiv.

Praktisk udredningsalgoritme

flowchart TD
A["Mistænkt hypofyseinsufficiens"] --> B["Vurdér akut kortisolmangel,<br>synspåvirkning og polyuri"]
B -->|"Akut ustabil eller mistanke om apopleksi"| C["Tag akutte prøver uden forsinkelse<br>og giv hydrokortison"]
B -->|"Stabil"| D["Morgenprøver for samtlige<br>hypofyseakser"]
D --> E["Lavt målorganhormon med lavt<br>eller inadækvat normalt hypofysehormon"]
E --> F["MR-scanning af hypofysen<br>og målrettet årsagsudredning"]
F --> G["Synsfelt, hvis læsionen når chiasma"]
D --> H["Kortisol- eller GH-resultat<br>ikke diagnostisk"]
H --> I["Dynamisk test på<br>endokrinologisk afdeling"]
F --> J["Behandl bagvedliggende årsag<br>og substituér verificerede mangler"]
J --> K["Livslang eller årsagstilpasset<br>endokrinologisk opfølgning"]

Differentialdiagnoser

Behandling

Behandlingen omfatter akut stabilisering, behandling af årsagen og hormonsubstitution. Tumorkirurgi, strålebehandling, behandling af prolaktinom og specifik behandling af infiltrativ eller infektiøs sygdom beskrives ikke nærmere her.

Behandlingsrækkefølge

1. Sikr kortisolaksen og behandl ACTH-mangel.
2. Behandl derefter central hypothyreose.
3. Korrigér betydende væske- og natriumforstyrrelser.
4. Optimér kønssteroider og fertilitetsbehandling.
5. Overvej GH-substitution, når de øvrige akser er stabile.

Levothyroxin før glukokortikoid kan øge kortisolomsætningen og udløse binyrebarkkrise. GH kan nedsætte omdannelsen af kortison til kortisol og samtidig sænke frit T4. Både ACTH- og TSH-mangel kan derfor blive klinisk manifest efter behandlingsstart.

Akut ACTH-mangel og binyrebarkkrise

Ved hypotension, opkastninger, hypoglykæmi, udtalt svaghed, bevidsthedspåvirkning eller anden mistanke om binyrebarkkrise må behandlingen ikke afvente prøvesvar. Tag om muligt kortisol og ACTH, og giv derefter hydrokortison 100 mg intravenøst eller intramuskulært. Fortsæt med 200 mg pr. 24 timer som kontinuerlig infusion eller 50 mg intravenøst hver sjette time. Giv samtidig isotonisk natriumklorid, initialt ofte 1 liter i løbet af den første time, tilpasset hjerte- og nyrefunktion. Hypoglykæmi behandles med intravenøs glukose [12,15].

Når patienten bedres, reduceres dosis gradvist, og der overgås til peroral behandling. Fludrokortison er ikke nødvendigt ved central binyrebarkinsufficiens.

Vedligeholdelsesbehandling ved ACTH-mangel

Hydrokortison gives sædvanligvis som 15 til 20 mg pr. døgn fordelt på to eller tre doser. Halvdelen til to tredjedele gives ved opvågning, den resterende dosis ved frokost og ved behov tidligt om eftermiddagen. Sen aftendosis bør undgås. Prednisolon 3 til 5 mg om morgenen kan anvendes, når adhærens eller tilgængelighed gør et éndosisregime mere hensigtsmæssigt, men langtidsvirkende glukokortikoider øger risikoen for overbehandling [3].

Doseringen styres primært klinisk. Vægtøgning, central fedme, hypertension, diabetes, blå mærker og osteoporose taler for overbehandling. Træthed, vægttab, kvalme og ortostatisme kan tale for underbehandling, men er uspecifikke. Rutinemæssig måling af urin- eller serumkortisol er uegnet til dosistitrering.

Ved feber eller infektion, der kan håndteres i hjemmet, fordobles den perorale døgndosis sædvanligvis, undertiden tredobles den ved høj feber. Hvis patienten kaster op, ikke kan holde tabletter i sig eller forværres, skal hydrokortison 100 mg gives intramuskulært, og der skal søges akut lægehjælp. Alle patienter skal have:

• skriftlige sygedagsregler
• steroidkort eller medicinsk advarselsarmbånd
• adgang til hydrokortison til akut injektion
• en oplært pårørende
• en plan for kirurgi, faste, graviditet og rejser.

Central hypothyreose

Levothyroxin gives sædvanligvis i en beregnet fuld substitutionsdosis omkring 1,6 mikrogram/kg pr. døgn hos yngre voksne uden hjertesygdom. Ældre patienter og patienter med koronarsygdom starter med 25 til 50 mikrogram pr. døgn og titreres langsomt.

Frit T4 kontrolleres efter seks til otte uger. Målet er sædvanligvis frit T4 i den øvre halvdel af referenceintervallet under hensyntagen til symptomer, alder og komorbiditet. Prøven bør tages før dagens tablet eller mindst fire timer efter indtag. TSH må ikke anvendes til dosisstyring ved central hypothyreose [1,3].

Hypogonadisme hos mænd

Testosteron anbefales til symptomatiske mænd med gentagne gange verificeret mangel, hvis fertilitet ikke ønskes. Målet er testosteron i midten af laboratoriets normalområde og bedring af symptomerne. Præparatet vælges ud fra patientens præference, pris, tilgængelighed og bivirkningsprofil.

Behandling må ikke indledes ved aktuelt ønske om fertilitet, prostata- eller brystkræft, uforklaret forhøjet PSA, forhøjet hæmatokrit, ubehandlet svær søvnapnø, ukontrolleret hjertesvigt, trombofili eller myokardieinfarkt eller apopleksi inden for de seneste seks måneder [16]. Testosteron, hæmatokrit og klinisk effekt kontrolleres efter tre til seks måneder og derefter mindst årligt. PSA-vurdering individualiseres efter alder og risiko.

Hypogonadisme hos kvinder

Præmenopausale kvinder bør tilbydes østrogensubstitution, hvis der ikke foreligger kontraindikation, sædvanligvis frem til forventet menopausealder. Transdermalt østradiol er ofte fordelagtigt ved hypofysesygdom, da det giver mindre leverpåvirkning, mindre trombogen påvirkning og mindre hæmning af IGF-1-produktionen end peroralt østrogen. Ved bevaret uterus kræves gestagen som endometriebeskyttelse.

Utilstrækkelig kønssteroidsubstitution kan bidrage til lav knogletæthed, ugunstig kropssammensætning og kardiovaskulær risiko. Ubehandlet gonadotropinmangel er associeret med øget mortalitet, mens adækvat kønssteroidbehandling synes at mindske risikoøgningen [17].

Fertilitet

Testosteron og almindelig østrogensubstitution genopretter ikke fertiliteten. Mænd behandles med hCG for at stimulere den intratestikulære testosteronproduktion, med tillæg af FSH, hvis spermatogenesen udebliver. Behandlingen tager ofte 12 til 24 måneder. Ved hypothalamisk GnRH-mangel med bevaret hypofysefunktion kan pulsatil GnRH anvendes.

Kvinder har behov for ovulationsinduktion med FSH og hCG under fertilitetsmedicinsk overvågning. Kvinder med hypofyseinsufficiens har generelt lavere fertilitet og højere graviditetsrisiko end kvinder med normal hypofysefunktion, også når assisteret reproduktion anvendes [18].

GH-mangel hos voksne

GH-substitution overvejes ved verificeret svær GH-mangel, når aktiv malignitet ikke foreligger, og patienten vurderes at kunne have gavn af behandlingen. Behandlingen kan forbedre kropssammensætning, fysisk kapacitet, knogletæthed og visse mål for livskvalitet [19].

Startdosis individualiseres:

• under 30 år: ofte 0,3 til 0,5 mg subkutant dagligt
• 30 til 60 år: ofte 0,2 til 0,3 mg dagligt
• over 60 år, diabetes eller fedme: 0,1 til 0,2 mg dagligt.

Dosis titreres hver fjerde til ottende uge efter IGF-1, klinisk effekt og bivirkninger. Målet er IGF-1 inden for det aldersjusterede referenceinterval, ofte i den øvre halvdel, uden symptomer på overdosering. Kvinder i behandling med peroralt østrogen har ofte behov for højere GH-dosis.

Hyppige dosisafhængige bivirkninger er ødemer, paræstesier, artralgi, myalgi og karpaltunnelsyndrom. Kontrollér glukose, HbA1c, lipider, frit T4 og kortisolaksen. GH-behandling kan forbedre flere kardiovaskulære surrogatmål, men en sikker mortalitetsgevinst er ikke påvist [20].

Argininvasopressinmangel

Desmopressin kan gives peroralt, sublingualt eller intranasalt. Den laveste dosis, der giver acceptabel kontrol af tørst og polyuri, skal anvendes. Et almindeligt peroralt dosisinterval er 0,05 til 0,2 mg en til tre gange dagligt. Intranasalt anvendes ofte 10 til 20 mikrogram en til to gange dagligt. Biotilgængeligheden varierer mellem formuleringerne, og doserne er ikke direkte ombyttelige [14].

Patienten skal drikke efter tørst og regelmæssigt tillade gennembrudsdiurese, eksempelvis ved at udsætte en dosis en gang imellem i løbet af ugen. Det mindsker risikoen for væskeretention og hyponatriæmi. Ved indlæggelse, faste, bevidsthedspåvirkning eller adipsi kræves omhyggelig væskebalance og hyppige natriumkontroller.

Hypofyseapopleksi

Hypofyseapopleksi skal mistænkes ved akut svær hovedpine, synspåvirkning, øjenmuskelparese eller bevidsthedspåvirkning. Tag akutte prøver for elektrolytter, hæmatologi, koagulation og hypofysehormoner, men forsink ikke hydrokortison. MR-scanning er førstevalgsmetode. Neurokirurg, endokrinolog og øjenlæge skal kontaktes akut.

Kirurgisk dekompression overvejes ved alvorlig eller progredierende synsnedsættelse, omfattende synsfeltsudfald eller nedsat bevidsthedsniveau. Patienter med lette og stabile fund kan behandles konservativt under tæt overvågning [21]. En metaanalyse fandt bedre visuelt outcome, når indiceret kirurgi blev udført inden for syv dage, men ingen tydelig forskel mellem kirurgisk og konservativ behandling hos selekterede patienter [22].

Hypofysitis forårsaget af checkpointhæmmere

Ved nyopstået træthed, hovedpine, kvalme, hypotension eller hyponatriæmi under immunterapi skal morgenkortisol, ACTH, frit T4, TSH, natrium, glukose og gonadeaksen analyseres. En normal MR-scanning udelukker ikke diagnosen. Kortisolmangel behandles straks.

Højdosis glukokortikoider genopretter sjældent tabt hypofysefunktion og bør forbeholdes udtalt hovedpine, synspåvirkning eller anden kompressionsproblematik. Endokrin toksicitet kan sædvanligvis håndteres med substitution uden permanent seponering af kræftbehandlingen [9].

Samlet dosistabel

Præcise præparater, styrker, tilskudsregler og godkendte doseringsintervaller kan variere i Sverige. Kontrollér det aktuelle svenske produktresumé, særligt for testosteron, østrogen, GH og desmopressin.

Opfølgning og prognose

Opfølgningen skal tilpasses den bagvedliggende sygdom, antallet af aksebortfald og om tilstanden kan være forbigående. Efter hypofysekirurgi, hypofysitis, apopleksi eller traumatisk hjerneskade kan funktionen vende tilbage, hvorfor en mangel ikke bør betragtes som permanent, før den er revurderet. Efter strålebehandling kan der derimod tilkomme nye mangler i årtier.

Anbefalet opfølgning

Mindst årligt bør følgende vurderes:

• symptomer på under- eller overbehandling
• vægt, taljeomfang og blodtryk
• frit T4
• testosteron, hæmatokrit og ved indikation PSA hos testosteronbehandlede mænd
• blødningsmønster og gestagenbeskyttelse hos østrogenbehandlede kvinder
• IGF-1, glukose, HbA1c og lipider ved GH-behandling
• natrium og væskebalance ved desmopressinbehandling
• knogletæthed ud fra alder, hypogonadisme, GH-mangel og andre risikofaktorer
• behov for undervisning i sygedagsregler og kontrol af akut hydrokortisonberedskab.

Intervallet mellem MR-scanninger afhænger af læsionens type og størrelse. Ved ubehandlet makroincidentalom er der anbefalet MR-scanning efter seks måneder og derefter gradvist længere intervaller, hvis fundet er stabilt. Mikroincidentalom kan sædvanligvis kontrolleres efter et år [11]. Synsfelt kontrolleres ved kontakt med eller kompression af chiasma samt ved nyopståede synssymptomer.

Efter moderat eller svær traumatisk hjerneskade bør man i den akutte fase være opmærksom på ACTH-mangel og væskebalanceforstyrrelser. En bredere endokrinologisk vurdering kan foretages efter tre til seks måneder med revurdering efter ca. et år, da tidlige afvigelser ofte går i sig selv. GH-udredning udskydes sædvanligvis til den kroniske fase [23].

Patienter med hypofyseinsufficiens har øget risiko for fedme, dyslipidæmi, diabetes, osteoporose, frakturer og kardiovaskulær sygdom. Risikoen påvirkes både af den underliggende tumor eller behandling og af under- eller overbehandling med hormoner. Overdosering af glukokortikoider er en særligt vigtig modificerbar risikofaktor. Indlagte patienter med samtidig argininvasopressinmangel udgør en højrisikogruppe, da både hypernatriæmi, dehydrering og desmopressininduceret hyponatriæmi kan udvikle sig hurtigt [24].

Graviditet ved hypofyseinsufficiens bør planlægges i samarbejde med endokrinolog og specialiseret svangreomsorg. Behovet for levothyroxin øges ofte, hydrokortisondosis kan skulle justeres senere i graviditeten, og stressdosis er påkrævet under fødslen. Desmopressin kan anvendes ved argininvasopressinmangel. GH seponeres sædvanligvis, når graviditet er konstateret, da placentært GH gradvist overtager.

Veldiagnosticeret og korrekt behandlet hypofyseinsufficiens er ofte foreneligt med et godt funktionsniveau og lang overlevelse. Prognosen forværres af sen diagnose, kraniofaryngeom eller hypothalamusskade, strålebehandling, udtalt metabolisk komorbiditet, binyrebarkkriser og ukontrolleret vandbalance. Patientundervisning og en tydelig akutplan er derfor lige så vigtige som den daglige lægemiddelbehandling.

Kilder

1. Fleseriu M et al. Hormonal Replacement in Hypopituitarism in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 27736313
2. Regal M et al. Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult Caucasian population in northwestern Spain. Clinical Endocrinology 2001. PMID: 11895214
3. Alexandraki KI, Grossman A. Management of Hypopituitarism. Journal of Clinical Medicine 2019. PMID: 31817511
4. Jasim S et al. Mortality in adults with hypopituitarism: a systematic review and meta-analysis. Endocrine 2017. PMID: 27817141
5. Karaca Z, Kelestimur F. Sheehan syndrome: a current approach to a dormant disease. Pituitary 2025. PMID: 39863703
6. Darzy KH, Shalet SM. Hypopituitarism following radiotherapy. Pituitary 2009. PMID: 18270844
7. Schneider HJ et al. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review. JAMA 2007. PMID: 17895459
8. Donegan D, Honegger J. Hypophysitis. Endocrine Practice 2022. PMID: 35779833
9. Wright JJ, Powers AC, Johnson DB. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nature Reviews Endocrinology 2021. PMID: 33875857
10. Liamis G, Milionis HJ, Elisaf M. Endocrine disorders: causes of hyponatremia not to neglect. Annals of Medicine 2011. PMID: 20964584
11. Freda PU et al. Pituitary incidentaloma: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011. PMID: 21474686
12. Bornstein SR et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 26760044
13. Aversa LS et al. A 2024 Update on Growth Hormone Deficiency Syndrome in Adults: From Guidelines to Real Life. Journal of Clinical Medicine 2024. PMID: 39458028
14. Tomkins M et al. Diagnosis and Management of Central Diabetes Insipidus in Adults. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 35771962
15. Araujo Castro M et al. SEEN guidelines for the management and prevention of acute adrenal insufficiency. Endocrinología, Diabetes y Nutrición 2020. PMID: 31003863
16. Bhasin S et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2018. PMID: 29562364
17. Donald DM et al. Replacement with sex steroids in hypopituitary men and women: implications for gender differences in morbidities and mortality. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2024. PMID: 39370498
18. Chen J et al. Fertility issues in hypopituitarism. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2024. PMID: 38095806
19. Molitch ME et al. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011. PMID: 21602453
20. Zhang S et al. Cardiovascular effects of growth hormone treatment on growth hormone-deficient adults: a meta-analysis update. Pituitary 2020. PMID: 32166618
21. Vicente A et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of pituitary apoplexy. Endocrinología y Nutrición 2013. PMID: 24041671
22. Brown NJ et al. The role of intervention timing and treatment modality in visual recovery following pituitary apoplexy: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neuro-Oncology 2024. PMID: 39503840
23. Gilis-Januszewska A, Kluczyński Ł, Hubalewska-Dydejczyk A. Traumatic brain injuries induced pituitary dysfunction: a call for algorithms. Endocrine Connections 2020. PMID: 32412425
24. Ebrahimi F, Andereggen L, Christ ER. Morbidities and mortality among hospitalized patients with hypopituitarism: Prevalence, causes and management. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2024. PMID: 38802643