Prolaktinom: udredning og behandling

Resumé

Prolaktinom er et prolaktinproducerende hypofyseadenom, der forårsager hypogonadisme, infertilitet og galaktoré samt, ved større tumorer, synspåvirkning og anden masseeffekt. Diagnosen kræver både verificeret hyperprolaktinæmi og en forenelig hypofyselæsion. Graviditet, lægemidler, primær hypotyreose, nyre- eller leversvigt, makroprolaktin og påvirkning af hypofysestilken skal tages i betragtning. Ved stor tumor og uventet moderat forhøjet prolaktin skal prøven analyseres efter fortynding for at udelukke hook-effekt. MR af hypofysen med kontrast er førstevalgsundersøgelsen, suppleret med synsfeltsundersøgelse, når tumoren når op til eller komprimerer chiasma.

Kabergolin er sædvanligvis førstevalgsbehandling og normaliserer prolaktin samt reducerer tumorstørrelsen hos de fleste patienter. Startdosis er sædvanligvis 0,25 mg en til to gange om ugen og titreres efter prolaktin, tumorstørrelse og synsfunktion. Behandling af et makroprolaktinom med synspåvirkning skal indledes hurtigt og følges tæt. Transsfenoidal kirurgi er indiceret ved dopaminagonistresistens, intolerans, likvoré, utilstrækkeligt hurtig bedring af synsfunktionen eller apopleksi med neurooftalmologisk forværring. Kirurgi kan også tilbydes som primært alternativ ved et velafgrænset mikroprolaktinom eller intrasellært makroprolaktinom på et center med stor erfaring. Under graviditet seponeres dopaminagonisten sædvanligvis, når graviditeten er bekræftet, men kvinder med et stort eller chiasmanært makroprolaktinom har brug for en individualiseret plan.

Baggrund og epidemiologi

Prolaktinomer udgør omkring halvdelen af klinisk diagnosticerede hypofyseadenomer. Den estimerede prævalens er ca. 50 pr. 100 000 indbyggere og incidensen ca. 3 til 5 pr. 100 000 personår [1]. Tumoren klassificeres efter største diameter:

• mikroprolaktinom: mindre end 10 mm
• makroprolaktinom: mindst 10 mm
• kæmpeprolaktinom: større end 40 mm

Mikroprolaktinomer diagnosticeres især hos præmenopausale kvinder, ofte i forbindelse med menstruationsforstyrrelser eller infertilitetsudredning. Hos mænd og postmenopausale kvinder opdages prolaktinomer oftere først, når tumoren er stor. Prolaktinomer hos mænd er i gennemsnit større, mere invasive og lidt hyppigere resistente over for dopaminagonister [2,3].

De fleste prolaktinomer er sporadiske. En lille andel indgår i arvelige syndromer, primært multipel endokrin neoplasi type 1 eller familiært isoleret hypofyseadenom. Mistænk genetisk prædisposition ved debut i barne- eller ungdomsalderen, kæmpeadenom hos en ung patient, flere endokrine tumorer eller familieanamnese med hypofyseadenom, hyperparathyreoidisme eller pankreatiske neuroendokrine tumorer [2].

Patofysiologi

Prolaktinsekretionen fra hypofysens laktotrofe celler hæmmes tonisk af dopamin fra hypothalamus via D2-receptorer. Et prolaktinom frigiver prolaktin autonomt, mens andre sellære eller suprasellære processer kan øge prolaktin ved at forstyrre dopamintransporten i hypofysestilken.

Hyperprolaktinæmi hæmmer den pulsatile GnRH-frigivelse og dermed LH- og FSH-sekretionen. Følgen er anovulation og østrogenmangel hos kvinder samt testosteronmangel og nedsat spermatogenese hos mænd. Langvarig hypogonadisme bidrager til nedsat knoglemineraltæthed og øget frakturrisiko. Tumorstørrelse og invasivitet afgør risikoen for synspåvirkning, hypopituitarisme, kranienervepåvirkning og hypofyseapopleksi.

Klinisk billede

Symptomer på hormonel overproduktion

Hos præmenopausale kvinder er hyppige symptomer:

• oligomenoré eller amenoré
• anovulatorisk infertilitet
• galaktoré
• nedsat libido
• vaginal tørhed og dyspareuni
• symptomer på østrogenmangel

Galaktoré mangler hos mange patienter og er ikke specifik for prolaktinom.

Hos mænd forekommer:

• nedsat libido
• erektil dysfunktion
• infertilitet
• nedsat skægvækst, muskelmasse og fysisk udholdenhed
• gynækomasti og mere sjældent galaktoré
• anæmi og osteoporose ved langvarig hypogonadisme

Blandt mænd med prolaktinom normaliserer kabergolin prolaktin hos omkring 80 procent, ofte med bedring af synsfelt og gonadefunktion [4].

Postmenopausale kvinder får ikke menstruationsforstyrrelser som advarselssignal. Diagnosen stilles derfor oftere ved hovedpine, synspåvirkning eller som et incidentalom.

Symptomer på masseeffekt

Makroprolaktinomer kan forårsage:

• hovedpine
• synsnedsættelse eller bitemporal hemianopsi
• diplopi eller øjenmotilitetsforstyrrelse ved påvirkning af sinus cavernosus
• hypopituitarisme
• mere sjældent hydrocephalus, likvoré eller intrakraniel hypertension

Pludselig intens hovedpine, akut synsnedsættelse, øjenmuskelparese, bevidsthedspåvirkning eller kredsløbsmæssig ustabilitet giver mistanke om hypofyseapopleksi og kræver akut udredning, vurdering af kortisolaksen og kontakt til neurokirurg.

Udredning og diagnostik

Indledende vurdering

Anamnesen skal omfatte menstruation, fertilitet, mulighed for graviditet, libido, seksualfunktion, galaktoré, hovedpine, synssymptomer og lægemidler. Spørg også til nyre- og leversygdom, symptomer på hypotyreose, nyligt epileptisk anfald, stimulation af brystvæggen samt familieanamnese med endokrine tumorer.

Den objektive undersøgelse bør omfatte visus, konfrontationssynsfelt, øjenmotilitet, tegn på hypogonadisme og galaktoré. Før langtidsbehandling med kabergolin kræver produktresuméet (Dostinex, FASS) kardiovaskulær udredning med ekkokardiografi, og ekkokardiografisk bekræftet forandring på en hjerteklap er en kontraindikation for langtidsbehandling. Ved stor tumor skal der aktivt søges efter tegn på mangel på andre hypofysehormoner.

Prøvetagning for prolaktin

Prolaktin måles med en metodespecifik referencegrænse. Den øvre referencegrænse ligger på mange laboratorier omkring 20 til 25 ng/mL, svarende til ca. 400 til 500 mIU/L, men laboratoriets egen grænse skal anvendes. Omregningen mellem ng/mL og mIU/L er analyseafhængig, ofte ca. 1 ng/mL til 21 mIU/L [3].

En enkelt tydeligt forhøjet værdi kan være tilstrækkelig, men en let eller moderat forhøjelse bør verificeres. Gentag prøven under rolige forhold, helst mindst to timer efter opvågning. Stress, fysisk aktivitet og selve venepunkturen kan give en forbigående forhøjelse. Ved vedvarende tvivl kan prøven tages efter hvile via et allerede anlagt venekateter.

Prolaktinniveauet skal tolkes sammen med tumorstørrelsen:

Grænserne er vejledende og ikke absolutte. Påvirkning af hypofysestilken giver oftest prolaktin under ca. 100 ng/mL, men der forekommer overlap. Et lille hypofyseincidentalom kan desuden sameksistere med lægemiddelinduceret hyperprolaktinæmi.

Analytiske fejlkilder

Makroprolaktin er et kompleks af prolaktin og immunglobulin med lav biologisk aktivitet. Det kan give laboratoriemæssig hyperprolaktinæmi uden tilsvarende kliniske symptomer. Analyse efter polyethylenglykolfældning bør overvejes ved asymptomatisk eller klinisk diskordant hyperprolaktinæmi. Makroprolaktin må ikke automatisk afskrives, hvis det resterende monomere prolaktinniveau fortsat er forhøjet [5].

Hook-effekt opstår, når en meget høj prolaktinkoncentration mætter antistofferne i en sandwichanalyse og giver et falsk lavt resultat. Fænomenet har størst betydning ved kæmpeprolaktinomer. Bed om fortyndingsanalyse, hvis tumorstørrelsen og prolaktinniveauet ikke stemmer overens [1,3].

Biotin og heterofile antistoffer kan også interferere med visse analyser. Drøft med laboratoriet, når klinik, billeddiagnostik og prøvesvar ikke er forenelige.

Basal laboratorieudredning

Udredningen bør omfatte:

• graviditetstest hos fertile kvinder
• TSH og frit T4
• kreatinin og estimeret GFR
• levertal ved mistanke om leversygdom
• morgenkortisol, suppleret med dynamisk testning ved behov
• IGF-1, da blandet sekretion af væksthormon og prolaktin forekommer
• LH, FSH og østradiol hos kvinder, når resultatet påvirker håndteringen
• morgentestosteron, LH og FSH hos mænd
• øvrig hypofyseudredning ved makroadenom eller klinisk mistanke om hypopituitarisme

Billeddiagnostik og synsundersøgelse

MR af hypofysen udføres med tynde koronale og sagittale T1- og T2-sekvenser før og efter gadolinium. Dynamisk kontrastserie kan forbedre påvisningen af mikroadenomer [1]. Kontrastmiddel anvendes kun, når fordelen opvejer risikoen, især under graviditet og ved fremskredent nyresvigt.

Formel synsfeltsundersøgelse (perimetri) skal udføres ved synssymptomer, eller hvis tumoren når op til, løfter eller komprimerer chiasma. Dokumentér også visus og øjenmotilitet. Ved akut synspåvirkning kræves hurtig neurooftalmologisk og neurokirurgisk vurdering.

flowchart TD
A["Verificeret hyperprolaktinæmi"] --> B["Vurder graviditet, lægemidler,<br>TSH, nyre- og leverfunktion"]
B --> C["Klinik og prolaktin<br>fortsat diskordante"]
C -->|"Ja"| D["Analysér makroprolaktin<br>og overvej fortyndingsprøve"]
C -->|"Nej"| E["MR af hypofysen"]
D --> E
E --> F["Forenelig hypofyselæsion"]
F -->|"Nej"| G["Udred anden årsag<br>eller idiopatisk hyperprolaktinæmi"]
F -->|"Ja"| H["Vurder synsfelt og<br>øvrige hypofyseakser"]
H --> I["Fastslå mikro-, makro-<br>eller kæmpeprolaktinom"]
I --> J["Vælg observation, dopaminagonist<br>eller kirurgi"]

Differentialdiagnoser

Behandling

Behandlingsmål og valg af strategi

Målene er at normalisere eller tydeligt sænke prolaktin, genoprette gonadefunktion og fertilitet, lindre galaktoré, bevare knoglesundheden, reducere tumorstørrelsen og beskytte synet samt den øvrige hypofysefunktion.

Et asymptomatisk mikroprolaktinom uden behandlingskrævende hypogonadisme kan følges uden tumorrettet behandling. Dette gælder især efter menopausen, da mikroprolaktinomer sjældent vokser klinisk betydningsfuldt. Behandling er sædvanligvis nødvendig ved infertilitet, generende galaktoré, seksuel dysfunktion, hypogonadisme, knoglepåvirkning eller tumorvækst.

Makroprolaktinomer behandles som regel. Ved synspåvirkning er kabergolin førstevalg, medmindre der foreligger hypofyseapopleksi med hurtigt progredierende neurooftalmologiske udfald eller anden indikation for akut kirurgi. Synsfeltet kan bedres inden for dage efter effektiv behandling.

Dopaminagonister

Kabergolin er mere effektivt og tåles bedre end bromokriptin. I en systematisk oversigt reducerede kabergolin risikoen for vedvarende hyperprolaktinæmi, amenoré og galaktoré sammenlignet med bromokriptin [6]. Prolaktin normaliseres under dopaminagonistbehandling hos omkring 81 procent samlet, med en højere andel ved mikroprolaktinom end ved store invasive tumorer [7].

Tag dosis om aftenen og sammen med mad for at mindske kvalme. Titrér langsommere ved mikroprolaktinom og hurtigere ved makroprolaktinom med truende synstab. Svenske produktresuméer, tilgængelighed og eventuelle ordinationsbegrænsninger skal kontrolleres, da de kan afvige fra internationale retningslinjer.

Kontrollér prolaktin efter ca. 4 til 8 uger ved ukompliceret mikroprolaktinom. Ved synstruende makroprolaktinom er der behov for tidligere kontrol af klinik, prolaktin og synsfelt. Tidspunktet for MR styres af udgangssituationen og responsen.

Bivirkninger og sikkerhed

Hyppige bivirkninger er kvalme, obstipation, hovedpine, træthed, svimmelhed og ortostatisk hypotension. Langsom optitrering, aftendosis og indtagelse sammen med mad forbedrer tolerabiliteten.

Informér patienten og gerne de pårørende om risikoen for impulskontrolforstyrrelse, eksempelvis hyperseksualitet, ludomani, ukontrolleret købetrang, overspisning eller repetitive aktiviteter. Problemet kan opstå selv ved endokrinologiske doser, og patienten har ofte svært ved selv at tage det op [8]. Spørg aktivt før behandling og ved opfølgning. Dosisreduktion kan hjælpe, men seponering og skift til kirurgisk strategi kan blive nødvendigt. Dopaminagonister kan i sjældne tilfælde udløse mani eller psykose. Samråd med psykiater er særligt vigtigt ved etableret psykotisk sygdom.

Klinisk betydningsfuld kabergolinassocieret klapsygdom er meget sjælden ved prolaktinomdoser. En britisk ekspertanbefaling foreslår ekkokardiografi før behandling, efter fem år og derefter hvert femte år ved højst 2 mg kabergolin om ugen, men årligt ved dosis over 2 mg om ugen [9]. Et populationsbaseret studie fandt ingen øget risiko for hjertesvigt eller klapkirurgi ved lavdosisbehandling [10]. Det svenske produktresumé for kabergolin (Dostinex, FASS) er strengere og gælder uanset dosis: ekkokardiografi før langtidsbehandling, et nyt ekkokardiogram inden for 3–6 måneder og derefter mindst hver 6.–12. måned. Behandlingen skal afbrydes ved nyopstået eller forværret klapinsufficiens, klapfortykkelse eller klapstenose. Nyopstået mislyd eller kardiale symptomer begrunder ekkokardiografi uanset dosis.

Ved et invasivt makroprolaktinom, der har eroderet kraniebasis, kan hurtig tumorskrumpning åbne en defekt og forårsage klar ensidig likvoré. Patienten skal instrueres i straks at søge læge ved nyopstået vandklart næseflåd. Tilstanden medfører risiko for meningitis og kræver akut vurdering samt sædvanligvis kirurgisk lukning.

Kirurgi

Endoskopisk eller mikroskopisk transsfenoidal kirurgi skal udføres af en erfaren hypofysekirurg. Indikationer er [1,2]:

• intolerans over for dopaminagonist
• utilstrækkeligt prolaktinfald eller utilstrækkelig tumorskrumpning trods optimeret behandling
• manglende relevant bedring af synsfunktionen inden for ca. to uger ved synstruende tumor
• spontan eller behandlingsudløst likvoré
• apopleksi med progredierende synsnedsættelse eller kranienervepåvirkning
• cystisk tumor med utilstrækkelig respons på lægemiddelbehandling
• diagnostisk usikkerhed mellem prolaktinom og anden hypofysetumor
• patientens informerede ønske om at undgå langvarig lægemiddelbehandling

Kirurgi kan drøftes som primær behandling ved et velafgrænset mikroprolaktinom eller et intrasellært, ikke-invasivt makroprolaktinom. En metaanalyse rapporterede langvarig remission hos 67 procent efter kirurgi sammenlignet med 34 procent efter seponering af dopaminagonist. For mikroprolaktinom var den tilsvarende andel efter kirurgi 83 procent [7]. Resultaterne stammer hovedsageligt fra ikke-randomiserede studier og påvirkes stærkt af patientselektion og kirurgisk erfaring. Makroprolaktinom, suprasellær udbredning og invasion i sinus cavernosus mindsker sandsynligheden for kirurgisk remission betydeligt [11].

Risiciene omfatter likvorlækage, meningitis, diabetes insipidus og nyopstået hypopituitarisme. På erfarne centre er alvorlige blivende komplikationer sjældne, men risikoen øges med tumorstørrelse og invasivitet.

Dopaminagonistresistens og aggressiv tumor

Resistens defineres i Pituitary Society 2023 som manglende normalisering af prolaktin eller manglende relevant tumorskrumpning (reduktion af den største diameter med mindst 30 procent) trods standarddosis i mindst seks måneder, det vil sige kabergolin 2 mg om ugen eller bromokriptin 7,5–10 mg pr. døgn [2]. Før resistens fastslås, skal adhærens, diagnose, laboratorieinterferens og faktisk dosis kontrolleres.

Skift fra bromokriptin til kabergolin, og titrér kabergolin til højeste tolererede dosis. Ved fortsat utilstrækkelig kontrol bør kirurgi overvejes. Partiel resektion kan forbedre den efterfølgende følsomhed for lægemiddelbehandling og reducere den nødvendige dosis [12].

Aggressivt prolaktinom indebærer invasiv og klinisk relevant vækst trods adækvat lægemiddelbehandling, kirurgi og ved behov strålebehandling. Hormonel resistens uden tumorprogression er ikke i sig selv tilstrækkelig. Behandlingen centraliseres og kan omfatte gentagen kirurgi, stereotaktisk eller fraktioneret strålebehandling og temozolomid [13,14]. Strålebehandling giver ofte tumorkontrol, men langsommere og mindre sikker hormonel remission samt betydelig langtidsrisiko for hypopituitarisme.

Fertilitet og graviditet

Dopaminagonister genopretter ovulationen hos de fleste kvinder, undertiden før den første menstruation. Drøft derfor antikonception og graviditetsplanlægning allerede ved behandlingsstart.

Før graviditet skal tumorstørrelse, afstand til chiasma og behandlingsrespons være dokumenteret. Et stort suprasellært makroprolaktinom bør helst være skrumpet tydeligt før konception. Kirurgisk reduktion kan overvejes, hvis responsen på lægemiddelbehandling er utilstrækkelig.

Når graviditeten er bekræftet, seponeres dopaminagonisten sædvanligvis ved mikroprolaktinom og intrasellært makroprolaktinom. Prolaktin skal ikke følges rutinemæssigt under graviditet, da niveauet stiger fysiologisk og ikke afspejler tumorvækst. Symptomgivende vækst forekommer hos ca. 2,4 procent med mikroprolaktinom, 21 procent med ubehandlet makroprolaktinom og 4,7 procent efter tidligere kirurgi eller strålebehandling [15].

Under graviditeten følges kvinder med mikroprolaktinom klinisk hver tredje måned. Ved makroprolaktinom foretages klinisk kontrol med spørgsmål om masseeffekt hver måned og synsfeltsundersøgelse hver tredje måned [2]. Ved nye synssymptomer eller vedvarende svær hovedpine udføres synsfeltsundersøgelse og ved behov MR uden gadolinium. Genoptagelse af dopaminagonist er førstevalg ved tumorvækst. Kabergolin og bromokriptin har ikke vist nogen tydelig øgning af misdannelser eller aborter, men erfaringen er størst for bromokriptin [3,15]. Kirurgi under graviditet er sjældent nødvendig.

Amning er sædvanligvis mulig, hvis der ikke er behov for behandling for at kontrollere en resterende stor tumor. Efter afsluttet graviditet og amning revurderes prolaktin og tumorstatus.

Opfølgning og prognose

Ved dopaminagonistbehandling følges prolaktin, indtil normalisering eller et stabilt nadirniveau er opnået. Derefter er kontrol hver 6. til 12. måned ofte tilstrækkelig. Ved partiel respons, høj dosis eller aggressiv tumor er der behov for tættere kontroller. Følg samtidig menstruation, seksualfunktion, fertilitet, galaktoré, synssymptomer og tegn på hypopituitarisme.

MR foretages sædvanligvis efter 3 til 6 måneder ved makroprolaktinom og efter ca. et år ved mikroprolaktinom, hvis resultatet påvirker håndteringen. Ved stabilt prolaktin og tydelig tumorregression kan intervallerne forlænges. Stigende prolaktin, nyopstået hovedpine eller synspåvirkning begrunder tidligere billeddiagnostik. Synsfeltsundersøgelsen gentages, indtil chiasmakompressionen og synsfeltsdefekten er bedret eller stabiliseret.

Knoglemineralmåling bør overvejes ved langvarig hypogonadisme, tidligere lavenergifraktur eller andre risikofaktorer for osteoporose. Korrigér hypogonadismen, når tumorbehandlingen ikke genopretter gonadefunktionen. Hos mænd bør testosteronsubstitution sædvanligvis ikke indledes, før effekten af prolaktinsænkningen har kunnet vurderes, medmindre hypogonadismen er udtalt og substitutionen vurderes nødvendig. Ved ønske om fertilitet anvendes testosteron ikke som fertilitetsbehandling.

Efter mindst to års behandling kan et seponeringsforsøg overvejes, hvis prolaktin er normalt på lav kabergolindosis, og MR viser, at tumoren er forsvundet eller skrumpet betydeligt uden nærhed til chiasma. Sandsynligheden for vedvarende remission er størst ved mikroprolaktinom, lavt prolaktin og ingen synlig tumorrest. Kun omkring en tredjedel har langvarig remission efter seponering i samlede studier [7]. Kontrollér prolaktin hver tredje måned det første år og derefter årligt livslangt, eller hyppigere ved tilbagevendende symptomer, og informér patienten om symptomer på recidiv [2]. MR er nødvendig ved tydeligt stigende prolaktin eller tilbagevendende symptomer.

Efter kirurgi kontrolleres prolaktin, kortisol og natrium tidligt efter den lokale hypofysekirurgiske protokol. Den samlede hypofysefunktion og MR af hypofysen vurderes sædvanligvis efter ca. tre måneder. Selv efter initial kirurgisk remission kræves langvarig årlig kontrol af prolaktin, da sene recidiver forekommer.

Prognosen er meget god for mikroprolaktinomer og de fleste makroprolaktinomer. Kæmpeprolaktinomer kræver ofte langvarig behandling, men kan skrumpe betydeligt med kabergolin. Prognosen forværres ved invasivitet, dopaminagonistresistens, hurtig vækst og metastaserende sygdom.

Kilder

1. Cozzi R et al. Italian Guidelines for the Management of Prolactinomas. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2023. PMID: 37171003
2. Petersenn S et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol 2023. PMID: 37670148
3. Inder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina 2022. PMID: 36013562
4. Duskin-Bitan H, Shimon I. Prolactinomas in males: any differences? Pituitary 2020. PMID: 31802331
5. Biagetti B et al. Macroprolactin: From laboratory to clinical practice. Endocrinol Diabetes Nutr 2022. PMID: 35232561
6. Wang AT et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 2012. PMID: 22828169
7. Zamanipoor Najafabadi AH et al. Surgery as a Viable Alternative First-Line Treatment for Prolactinoma Patients. A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab 2020. PMID: 31665485
8. Grall-Bronnec M et al. Dopamine Agonists and Impulse Control Disorders: A Complex Association. Drug Saf 2018. PMID: 28861870
9. Steeds RP et al. Echocardiography and monitoring patients receiving dopamine agonist therapy for hyperprolactinaemia: a joint position statement of the British Society of Echocardiography, the British Heart Valve Society and the Society for Endocrinology. Echo Res Pract 2019. PMID: 30825409
10. Stiles CE et al. Incidence of Cabergoline-Associated Valvulopathy in Primary Care Patients With Prolactinoma Using Hard Cardiac Endpoints. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33247916
11. Wright K et al. Determinants of Surgical Remission in Prolactinomas: A Systematic Review and Meta-Analysis. World Neurosurg 2021. PMID: 34325023
12. Urwyler SA, Karavitaki N. Refractory lactotroph adenomas. Pituitary 2023. PMID: 36928728
13. Fukuhara N, Nishiyama M, Iwasaki Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma. Cancers 2022. PMID: 35892862
14. Valea A et al. Aggressive prolactinoma. Exp Ther Med 2022. PMID: 34934445
15. Molitch ME. Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a prolactinoma. Eur J Endocrinol 2015. PMID: 25805896