Type 2-diabetes: farmakologisk andenlinjebehandling

Sammenfatning

Farmakologisk andenlinjebehandling af type 2-diabetes bør ikke vælges alene ud fra HbA1c. Før intensivering bør diagnose, adhærens, levevaner, nyrefunktion og individuelt behandlingsmål revurderes. Hos patienter med aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, hjertesvigt eller kronisk nyresygdom skal lægemidler med dokumenteret organbeskyttende effekt prioriteres, uafhængigt af aktuelt HbA1c og ofte uafhængigt af metforminbehandling [1].

SGLT2-hæmmere er førstevalg som tillæg ved hjertesvigt og som regel ved kronisk nyresygdom. De nedsætter risikoen for indlæggelse på grund af hjertesvigt og for progression af nyresygdom. GLP-1-receptoragonist er særligt velegnet ved etableret aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, udtalt overvægt eller behov for kraftig glukosesænkning. Tirzepatid giver i gennemsnit større vægt- og HbA1c-reduktion end semaglutid 1 mg, men gastrointestinale bivirkninger er hyppige, og langtidsdata for visse kliniske endepunkter er mindre omfattende end for etablerede GLP-1-receptoragonister [2].

DPP-4-hæmmere er vægtneutrale, har lav hypoglykæmirisiko og kan være nyttige hos skrøbelige patienter, men har moderat glukosesænkende effekt og mangler overbevisende organbeskyttelse. Sulfonylurinstoffer er billige og effektive, men medfører hypoglykæmi og vægtøgning. Pioglitazon kan overvejes ved udtalt insulinresistens, men skal undgås ved hjertesvigt og ødemtendens. Basalinsulin er indiceret ved udtalt eller symptomgivende hyperglykæmi, katabolisme, eller når anden behandling ikke slår til.

Behandlingseffekten bør vurderes efter ca. 3 måneder, tidligere efter opstart af insulin eller ved bivirkninger. Ved utilstrækkelig effekt skal behandlingen intensiveres uden langvarig terapeutisk inerti. Samtidig bør lægemidler, der ikke bidrager med relevant glukosesænkning, organbeskyttelse eller anden klinisk gevinst, seponeres.

Klinisk udgangspunkt

Hvad forstås ved andenlinjebehandling?

Ved andenlinjebehandling forstås farmakologisk behandling, der lægges til, når metformin og livsstilsbehandling ikke giver tilstrækkelig effekt, eller når metformin ikke tåles. Begrebet er dog mindre lineært end tidligere. Ved hjertesvigt, kronisk nyresygdom eller etableret aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom kan SGLT2-hæmmer eller GLP-1-receptoragonist være indiceret allerede fra behandlingsstart og uafhængigt af HbA1c [1].

Artiklen er afgrænset til voksne med type 2-diabetes i ambulant regi. Behandling under graviditet, akut hyperglykæmisk krise, perioperativ behandling under indlæggelse og behandling af type 1-diabetes er ikke omfattet.

Hvornår skal behandlingen intensiveres?

Intensivér, når HbA1c ligger over det individuelle mål trods rimelig tid med stabil behandling. For de fleste voksne anvendes et mål omkring 52 mmol/mol, men lavere mål kan være rimelige ved kort diabetesvarighed og lav hypoglykæmirisiko. Højere mål er ofte passende ved høj alder, udtalt komorbiditet, kort forventet restlevetid eller tidligere svære hypoglykæmier [1].

HbA1c bør som regel kontrolleres ca. 3 måneder efter opstart eller dosisændring. Vent ikke rutinemæssigt længere, hvis patienten ligger tydeligt over målet. Hvis HbA1c er mindst 15 til 20 mmol/mol over målværdien, er sandsynligheden lille for, at et lægemiddel med moderat effekt er tilstrækkeligt som eneste tillæg. Overvej da straks kombinationsbehandling eller insulin, afhængigt af det kliniske billede.

Før intensivering bør følgende vurderes:

• om diagnosen type 2-diabetes fortsat er sandsynlig
• adhærens, dosering og adgang til lægemidler
• gastrointestinal tolerance og faktisk metformindosis
• kost, fysisk aktivitet, alkohol og vægtudvikling
• glukoseøgende lægemidler, særligt glukokortikoider
• nyrefunktion og albuminuri
• hjertesvigt og aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom
• hypoglykæmier og hypoglykæmirisiko
• behov for vægttab
• villighed til injektionsbehandling, omkostninger og patientens prioriteringer.

Ved uventet hurtig forværring, vægttab, ketose, lavt eller normalt BMI og ringe effekt af perorale lægemidler bør insulinmangel, LADA, pancreassygdom eller anden diabetesform overvejes.

Behandlingsmål, der styrer lægemiddelvalget

Lægemiddelvalget bør tage udgangspunkt i spørgsmålet om, hvilket klinisk problem det er vigtigst at påvirke. En netværksmetaanalyse med 816 randomiserede studier og 471 038 deltagere viste, at SGLT2-hæmmere og GLP-1-receptoragonister nedsætter totalmortalitet og flere kardiovaskulære og renale endepunkter, mens ældre lægemiddelklasser hovedsageligt er dokumenteret for glukosesænkning [2]. Den absolutte gevinst er størst hos patienter med høj baselinerisiko.

SGLT2-hæmmere og GLP-1-receptoragonister har delvist komplementære profiler. I en netværksmetaanalyse nedsatte begge klasser total og kardiovaskulær mortalitet. SGLT2-hæmmere nedsatte indlæggelse for hjertesvigt mere end GLP-1-receptoragonister, mens GLP-1-receptoragonister tydeligere nedsatte ikke-fatal apopleksi [3].

flowchart TD
A["HbA1c over individuelt mål<br>eller ny organindikation"] --> B["Verificér diagnose, adhærens,<br>nyrefunktion og komorbiditet"]
B --> C["Hjertesvigt eller<br>kronisk nyresygdom"]
C -->|"Ja"| D["Vælg SGLT2-hæmmer,<br>medmindre kontraindiceret"]
C -->|"Nej"| E["Aterosklerotisk<br>hjerte-kar-sygdom"]
E -->|"Ja"| F["Vælg GLP-1-receptoragonist<br>eller SGLT2-hæmmer"]
E -->|"Nej"| G["Vægttab eller stor<br>HbA1c-sænkning prioriteres"]
G -->|"Ja"| H["Vælg tirzepatid eller<br>GLP-1-receptoragonist"]
G -->|"Nej"| I["Vælg ud fra hypoglykæmirisiko,<br>omkostninger og præference"]
I --> J["DPP-4-hæmmer, sulfonylurinstof,<br>pioglitazon eller basalinsulin"]
D --> K["Evaluér effekt og tolerance<br>inden for ca. 3 måneder"]
F --> K
H --> K
J --> K
K --> L["Utilstrækkelig effekt"]
L -->|"Ja"| M["Kombinér virkningsmekanismer<br>eller start insulinbehandling"]
L -->|"Nej"| N["Fortsæt og følg<br>HbA1c og sikkerhed"]

Lægemiddelgrupper

SGLT2-hæmmere

SGLT2-hæmmere øger udskillelsen af glukose og natrium i urinen. HbA1c falder som regel omkring 5 til 10 mmol/mol, med mindre glukosesænkende effekt ved nedsat nyrefunktion. Den kardiovaskulære og renale gevinst består derimod ved betydeligt lavere eGFR, end hvad der kræves for en tydelig HbA1c-effekt.

En metaanalyse af 13 store placebokontrollerede studier viste 37 procents relativ risikoreduktion for progression af nyresygdom, 23 procents reduktion af akut nyreskade og 23 procents reduktion af kardiovaskulær død eller indlæggelse for hjertesvigt. Effekterne var ensartede hos personer med og uden diabetes og over det undersøgte interval af nyrefunktion [4]. En Cochrane-oversigt over patienter med både diabetes og kronisk nyresygdom viste nedsat totalmortalitet, kardiovaskulær mortalitet, nyresvigt og indlæggelse for hjertesvigt [5].

Hvornår SGLT2-hæmmere bør prioriteres

• hjertesvigt, uanset om der er behov for glukosesænkning
• kronisk nyresygdom med albuminuri
• kronisk nyresygdom med dokumenteret progressionsrisiko
• etableret hjerte-kar-sygdom, særligt hvis hjertesvigt eller nyresygdom samtidig foreligger
• ønske om tabletbehandling med lav hypoglykæmirisiko
• behov for moderat vægt- og blodtryksreduktion.

Præparatspecifikke indikationer og grænser for opstart ved nedsat eGFR varierer. Internationale nyredata støtter organbeskyttende behandling ned til eGFR omkring 20 ml/min/1,73 m² hos egnede patienter [4]. Det svenske produktresumé og den regionale svenske anbefaling skal kontrolleres, da godkendt indikation, tilskud og dosering kan ændres.

Bivirkninger og risikohåndtering

Genital svampeinfektion er den hyppigste specifikke bivirkning. SGLT2-hæmmere øgede genitale infektioner omtrent trefoldigt i randomiserede studier [2]. Urinvejsinfektioner som gruppe synes ikke at øges i tilsvarende grad.

Osmotisk diurese kan give polyuri, blodtryksfald og dehydrering. Vurdér volumenstatus, og overvej justering af loop-diuretika hos patienter med lavt blodtryk eller ortostatisme. Et mindre initialt fald i eGFR er forventeligt og er ikke i sig selv grund til at afbryde behandlingen, hvis patienten er klinisk stabil.

Diabetisk ketoacidose er sjælden, men kan optræde med kun moderat forhøjet glukose. Risikofaktorer er faste, akut sygdom, kirurgi, kraftig kulhydratrestriktion, alkoholoverforbrug, dehydrering og udtalt insulinmangel. En stor metaanalyse af observationelle studier fandt øget risiko for ketoacidose og genital infektion, men ingen generel stigning i urinvejsinfektion, fraktur eller amputation [6].

Hold midlertidig pause ved:

• akut alvorlig sygdom
• opkastning, diarré eller tydelig dehydrering
• længerevarende faste
• større kirurgi
• mistanke om ketoacidose.

Søg akut lægehjælp, og kontrollér ketoner ved kvalme, mavesmerter, opkastning, hurtig respiration eller uforklaret almen påvirkning, også selvom glukose ikke er kraftigt forhøjet. SGLT2-hæmmere skal ikke anvendes ved type 1-diabetes.

GLP-1-receptoragonister

GLP-1-receptoragonister stimulerer glukoseafhængig insulinsekretion, nedsætter glukagonsekretionen, forsinker ventrikeltømningen og øger mæthedsfølelsen. De sænker HbA1c effektivt, har lav egen hypoglykæmirisiko og giver som regel vægttab.

En metaanalyse af syv kardiovaskulære endepunktsstudier med 56 004 deltagere viste 12 procents reduktion af alvorlige kardiovaskulære hændelser og totalmortalitet. Apopleksi blev reduceret med 16 procent. Et bredt renalt endepunkt blev reduceret med 17 procent, hovedsageligt gennem nedsat albuminuri [7]. Præparaterne kan ikke betragtes som fuldt udskiftelige med hensyn til dokumenteret kardiovaskulær effekt. Vælg et præparat med endepunktsdata, når organbeskyttelse er hovedindikationen.

Hvornår GLP-1-receptoragonist bør prioriteres

• etableret aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom
• fedme eller klinisk betydende overvægt
• behov for stor HbA1c-sænkning uden hypoglykæmi
• kronisk nyresygdom med utilstrækkelig glykæmisk kontrol trods SGLT2-hæmmer
• når insulin ellers skulle startes, men katabolisme eller udtalt insulinmangel ikke foreligger.

I GRADE-studiet var liraglutid og insulin glargin mere effektive end glimepirid og sitagliptin til langsigtet at holde HbA1c under 52 mmol/mol. Liraglutid gav mere vægttab, mens glimepirid gav flest svære hypoglykæmier [8]. Kardiovaskulære analyser fra samme studie tydede på færre brede kardiovaskulære endepunkter med liraglutid end med de tre sammenligningsbehandlinger samlet, men studiet var ikke primært dimensioneret til disse endepunkter [9]. Blandt deltagere, der overvejende ikke havde nyresygdom ved studiestart, sås ingen forskel i renale endepunkter mellem liraglutid, sitagliptin, glimepirid og insulin glargin over fem år [10].

Bivirkninger og forsigtighed

Kvalme, tidlig mæthed, diarré, obstipation og opkastning er hyppige, særligt under dosistitrering. Start lavt, og titrér langsommere ved gener. Patienten bør spise mindre portioner og stoppe måltidet, når mæthed indtræder.

Undgå eller anvend med stor forsigtighed ved svær gastroparese eller anden udtalt gastrointestinal motilitetsforstyrrelse. Galdestenssygdom kan forekomme, særligt ved hurtigt vægttab. Vedvarende svære mavesmerter kræver vurdering for pankreatitis, selvom randomiserede data ikke har vist nogen sikker generel stigning i pankreatitis [7].

Hurtig og stor HbA1c-sænkning kan forbigående forværre diabetisk retinopati hos patienter med højt udgangsniveau og fremskreden retinopati. Sørg for opfølgning med øjenbundsundersøgelse, og overvej langsommere intensivering i denne gruppe.

Kombinér ikke GLP-1-receptoragonist eller tirzepatid med DPP-4-hæmmer. Kombinationen giver kun lille yderligere effekt, men højere omkostninger og tabletbyrde.

Tirzepatid

Tirzepatid er en dobbelt GIP- og GLP-1-receptoragonist. Præparatet har stor effekt på HbA1c og kropsvægt. I SURPASS-2, der inkluderede 1 879 metforminbehandlede patienter, faldt HbA1c med 2,01 til 2,30 procentpoint med tirzepatid 5 til 15 mg, sammenlignet med 1,86 procentpoint med semaglutid 1 mg. Vægttabet var 1,9 til 5,5 kg større med tirzepatid afhængigt af dosis [11].

Gastrointestinale bivirkninger er dosisafhængige og ligner dem ved GLP-1-receptoragonister. Tirzepatid bør først og fremmest overvejes, når kraftig vægt- og glukosesænkning prioriteres. En netværksmetaanalyse fandt, at tirzepatid gav det største gennemsnitlige vægttab blandt de analyserede diabeteslægemidler [2]. Ved etableret hjerte-kar-sygdom bør den samlede dokumentation for kliniske endepunkter afvejes mod den stærke metaboliske effekt.

DPP-4-hæmmere

DPP-4-hæmmere forstærker kroppens endogene inkretineffekt. De sænker HbA1c moderat, er vægtneutrale og giver lille risiko for hypoglykæmi i fravær af insulin eller sulfonylurinstof. De er enkle at anvende og kan være velegnede hos ældre, skrøbelige patienter, eller når injektionsbehandling ikke accepteres.

Sitagliptin kræver dosisjustering efter nyrefunktion. Linagliptin kan anvendes uden renal dosisjustering. Den kardiovaskulære effekt er i hovedsagen neutral. En metaanalyse af randomiserede studier viste ingen reduktion af kardiovaskulære hændelser eller totalmortalitet [12]. Saxagliptin bør undgås ved hjertesvigt eller høj risiko for hjertesvigt på grund af et tidligere signal om øget indlæggelse for hjertesvigt.

DPP-4-hæmmere er mindre effektive end GLP-1-receptoragonister og tirzepatid. I GRADE havde sitagliptin den dårligste glykæmiske holdbarhed af de fire sammenlignede tillægsbehandlinger [8].

Sulfonylurinstoffer

Sulfonylurinstoffer stimulerer insulinsekretionen uafhængigt af det aktuelle glukoseniveau. De giver relativt hurtig og tydelig HbA1c-sænkning, men medfører hypoglykæmi og vægtøgning. Risikoen øges ved høj alder, uregelmæssigt fødeindtag, nyresvigt, alkoholoverforbrug og samtidig insulinbehandling.

Glimepirid eller gliclazid bør foretrækkes frem for glibenclamid, der har høj og langvarig hypoglykæmirisiko. Sulfonylurinstoffer kan være rimelige, når omkostningerne er afgørende, når der er behov for hurtig tabletbaseret glukosesænkning, eller når andre præparater ikke tåles. Patienten skal have tydelige instruktioner om hypoglykæmisymptomer, bilkørsel, måltider og dosisreduktion ved lave glukoseværdier.

I en netværksmetaanalyse øgede sulfonylurinstoffer risikoen for svær hypoglykæmi mere end femfoldigt sammenlignet med standardbehandling [2]. Ældre analyser har også rejst spørgsmål om forskelle i mortalitet mellem de enkelte sulfonylurinstoffer, men evidensgrundlaget er usikkert og påvirket af indirekte sammenligninger [13].

Seponér eller reducér sulfonylurinstof ved gentagne hypoglykæmier, når insulin intensiveres, eller når en potent inkretinbaseret behandling bringer HbA1c tæt på målet.

Pioglitazon

Pioglitazon forbedrer insulinfølsomheden og kan være effektivt ved udtalt insulinresistens. Effekten indtræder langsomt over flere uger. Lægemidlet forårsager ikke hypoglykæmi som monoterapi, men giver ofte vægtøgning og væskeretention.

Pioglitazon må ikke anvendes ved hjertesvigt og bør undgås ved betydelig ødemtendens. Thiazolidindioner øgede indlæggelse for hjertesvigt med ca. 54 procent i en netværksmetaanalyse [2]. Andre begrænsninger er øget frakturrisiko, særligt hos kvinder, og forsigtighed ved tidligere blærekræft eller uforklaret makroskopisk hæmaturi. Lavdosisbehandling kan give mindre vægtøgning og ødem, men dokumentationen er svagere end for standarddoser [14].

Pioglitazon kan være et alternativ ved metabolisk leversteatose med udtalt insulinresistens, men leverstatus, vægt, ødem og hjertesvigtssymptomer skal følges.

Basalinsulin

Insulin er den mest forudsigelige behandling ved udtalt insulinmangel og har ingen maksimal glukosesænkende effekt. Start insulin uden forsinkelse ved:

• symptomgivende hyperglykæmi med polyuri, polydipsi eller synspåvirkning
• utilsigtet vægttab eller anden katabolisme
• ketonæmi eller ketonuri
• meget højt HbA1c eller plasmaglukose
• mistanke om insulinmangel
• utilstrækkelig effekt af kombinationsbehandling.

Basalinsulin kan som regel startes med 10 E dagligt eller 0,1 til 0,2 E/kg og titreres efter fasteglukose. Et praktisk skema er øgning med 2 E hver tredje dag, indtil det individuelle fasteglukosemål nås, med dosisreduktion på 10 til 20 procent ved uforklaret hypoglykæmi. Guidelines har over tid bevæget sig mod enklere opstart, struktureret selvtitrering og tidligere kombination med lægemidler, der begrænser vægtøgning [15].

Fortsæt som regel metformin. SGLT2-hæmmer eller GLP-1-receptoragonist kan ofte bibeholdes af hensyn til organbeskyttelse og vægtkontrol. Sulfonylurinstof bør som regel seponeres, når måltidsinsulin tillægges, og ofte allerede når basalinsulin optitreres.

Hvis fasteglukose er tæt på målet, men HbA1c forbliver forhøjet, skal basalinsulinen ikke fortsat øges uden analyse af postprandial hyperglykæmi. Overvej da GLP-1-receptoragonist, tirzepatid eller måltidsinsulin. Kombinationen af basalinsulin og GLP-1-receptoragonist kan gives som separate præparater eller som fast kombination og giver ofte en bedre vægt- og hypoglykæmiprofil end intensiveret insulinbehandling [16].

Dosering

Doserne nedenfor angiver sædvanlige voksendoser. Nyrefunktion, alder, tolerance, samtidig behandling og det aktuelle svenske produktresumé skal tages i betragtning. Tilskud og godkendte indikationer kan afvige fra internationale guidelines.

Kombinationsbehandling

To lægemidler ud over metformin

Kombinér lægemidler med forskellige virkningsmekanismer, når ét præparat ikke er tilstrækkeligt. De mest anvendelige kombinationer er:

• SGLT2-hæmmer plus GLP-1-receptoragonist eller tirzepatid
• SGLT2-hæmmer plus DPP-4-hæmmer, når injektion ikke accepteres
• GLP-1-receptoragonist plus basalinsulin
• SGLT2-hæmmer plus basalinsulin
• metformin plus sulfonylurinstof eller pioglitazon, når omkostninger eller særlige kliniske forhold er styrende.

Kombinationen af SGLT2-hæmmer og GLP-1-receptoragonist giver additiv glukose- og vægtreduktion. Endepunktsstudier tyder på, at GLP-1-receptoragonisters kardiovaskulære effekt består hos patienter, der allerede anvender SGLT2-hæmmer, men direkte randomiserede data for kombinationens langsigtede overlegenhed sammenlignet med monoterapi er fortsat begrænsede [18].

Undgå kombinationen af GLP-1-receptoragonist eller tirzepatid plus DPP-4-hæmmer. Undgå også rutinemæssig kombination af sulfonylurinstof og måltidsinsulin.

Når tre eller flere lægemidler er nødvendige

Flere lægemidler kan være begrundede, hvis hvert præparat har et tydeligt formål, eksempelvis:

• metformin til glukosesænkning
• SGLT2-hæmmer til hjerte- og nyrebeskyttelse
• GLP-1-receptoragonist for hjerte-kar-risiko, vægt og HbA1c
• basalinsulin for vedvarende fastehyperglykæmi.

Polyfarmaci uden tydeligt behandlingsmål bør undgås. Hvis HbA1c fortsat ligger over målet trods tre præparater i effektive doser, skal adhærens, injektionsteknik, diabetesdiagnose og insulinmangel revurderes, før yderligere lægemidler tillægges.

Særlige patientgrupper

Kronisk nyresygdom

Mål eGFR og urin-albumin-kreatinin-ratio mindst årligt, hyppigere ved etableret nyresygdom. SGLT2-hæmmere bør prioriteres ved relevant progressionsrisiko. Organbeskyttelsen består, også når den glukosesænkende effekt aftager [4,5].

Metformin og flere DPP-4-hæmmere kræver dosisjustering eller seponering ved nedsat nyrefunktion. Linagliptin kræver ikke renal dosisjustering. GLP-1-receptoragonister kan ofte anvendes ved moderat til svært nedsat nyrefunktion, men dehydrering sekundært til opkastning eller diarré kan forværre nyrefunktionen.

GRADE viste ingen forskel i renale endepunkter mellem liraglutid, sitagliptin, glimepirid og insulin glargin i en population, der overvejende havde normal nyrefunktion og lav albuminuri ved baseline [10]. Resultatet bør derfor ikke bruges til at modsige de nyrespecifikke SGLT2-studier hos højrisikopatienter.

Hjertesvigt

SGLT2-hæmmere er det glukosesænkende lægemiddelvalg, der har stærkest evidens ved hjertesvigt. Opstart bør overvejes uafhængigt af HbA1c, forudsat at der ikke foreligger kontraindikation.

Pioglitazon skal undgås. Saxagliptin bør ligeledes undgås. GLP-1-receptoragonist kan anvendes ved samtidig aterosklerotisk risiko, fedme eller for glykæmisk kontrol, men erstatter ikke SGLT2-hæmmer som hjertesvigtsbehandling.

Ældre og skrøbelige patienter

Prioritér symptomfrihed, lav hypoglykæmirisiko og enkel behandling frem for et stramt HbA1c-mål. DPP-4-hæmmere er ofte praktiske. SGLT2-hæmmere kan give betydelig hjerte- og nyregevinst også hos ældre, men volumenstatus, ortostatisme, genitale infektioner og evnen til at følge regler for midlertidig pause skal vurderes.

GLP-1-receptoragonist og tirzepatid kan være uegnede ved utilsigtet vægttab, sarkopeni, underernæring eller udtalt gastrointestinal sårbarhed. Sulfonylurinstof og insulin kræver mere forsigtig dosering og ofte højere glukosemål.

Ved tilbagevendende hypoglykæmi skal behandlingen forenkles, også selvom HbA1c ligger over et tidligere mål. Hypoglykæmi er et behandlingssvigt, ikke en acceptabel pris for et lavt HbA1c.

Graviditet og graviditetsønske

SGLT2-hæmmere, GLP-1-receptoragonister, tirzepatid, DPP-4-hæmmere og pioglitazon skal ikke anvendes under graviditet. Ved graviditetsønske kræves planlagt omstilling til behandling med dokumenteret sikkerhed, som regel insulin, samt kontakt med specialiseret svangreomsorg for kvinder med diabetes.

Opfølgning

Efter opstart

Kontrollér efter ca. 2 til 6 uger, om lægemidlet kræver titrering eller har tydelige tidlige sikkerhedsrisici. HbA1c vurderes som regel efter ca. 3 måneder.

Vurdér den faktiske gevinst

Fortsæt ikke et kostbart eller bivirkningsbelastende lægemiddel uden meningsfuld effekt. Vurdér:

• ændring i HbA1c
• vægt og taljeomkreds
• hypoglykæmier
• nyrefunktion og albuminuri
• hjertesvigtssymptomer og indlæggelser
• bivirkninger
• behandlingsbyrde og adhærens
• om organindikationen består, også når HbA1c-effekten er lille.

SGLT2-hæmmere skal ikke seponeres alene på grund af lille HbA1c-sænkning, hvis behandlingen gives som hjerte- eller nyrebeskyttelse. Tilsvarende kan GLP-1-receptoragonist være begrundet trods opnået HbA1c-mål, hvis kardiovaskulær risiko eller vægtbehandling er en central indikation.

Hvornår behandlingen skal revurderes

Hvis HbA1c ikke er faldet som forventet:

1. bekræft, at lægemidlet tages
2. kontrollér dosis og administration
3. vurdér kost, steroidbehandling og interkurrent sygdom
4. overvej insulinmangel eller forkert diabetesklassifikation
5. skift til eller supplér med en mere potent virkningsmekanisme
6. start insulin ved symptomer, katabolisme eller udtalt hyperglykæmi.

Type 2-diabetes er progressiv. I GRADE nåede eller overskred 71 procent HbA1c 52 mmol/mol trods metformin og et andet lægemiddel i løbet af fem års opfølgning [8]. Behov for yderligere behandling er derfor forventeligt og skal ikke betragtes som et udtryk for, at patienten har svigtet.

Kilder

1. Davies MJ et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2022. PMID: 36148880
2. Shi Q et al. Benefits and harms of drug treatment for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2023. PMID: 37024129
3. Palmer SC et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2021. PMID: 33441402
4. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group et al. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 2022. PMID: 36351458
5. Natale P et al. Sodium-glucose co-transporter protein 2 inhibitors for people with chronic kidney disease and diabetes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38770818
6. Li CX et al. Safety of sodium-glucose transporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of cohort studies. Frontiers in Pharmacology 2023. PMID: 37905204
7. Kristensen SL et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes and Endocrinology 2019. PMID: 31422062
8. GRADE Study Research Group et al. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes: Glycemic Outcomes. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 36129996
9. Green JB et al. Cardiovascular Outcomes in the Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness Study. Circulation 2024. PMID: 38344820
10. Wexler DJ et al. Comparative Effects of Glucose-Lowering Medications on Kidney Outcomes in Type 2 Diabetes: The GRADE Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine 2023. PMID: 37213109
11. Frías JP et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34170647
12. Mannucci E et al. Cardiovascular events and all-cause mortality in patients with type 2 diabetes treated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: An extensive meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2021. PMID: 34364771
13. Simpson SH et al. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes and Endocrinology 2015. PMID: 25466239
14. Yanai H, Adachi H. The Low-Dose Pioglitazone Therapy. Journal of Clinical Medicine Research 2017. PMID: 28912917
15. Chadha M et al. Evolution of Guideline Recommendations on Insulin Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus Over the Last Two Decades: A Narrative Review. Current Diabetes Reviews 2023. PMID: 36650625
16. Jung HN et al. Free Versus Fixed-Ratio Combination of Basal Insulin and GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes Uncontrolled With GLP-1 Receptor Agonists: A Systematic Review and Indirect Treatment Comparison. Frontiers in Endocrinology 2022. PMID: 35669682
17. Alhindi Y, Avery A. The efficacy and safety of oral semaglutide for glycaemic management in adults with type 2 diabetes compared to subcutaneous semaglutide, placebo, and other GLP-1 receptor agonist comparators: A systematic review and network meta-analysis. Contemporary Clinical Trials Communications 2022. PMID: 35812819
18. Neves JS et al. GLP-1 Receptor Agonist Therapy With and Without SGLT2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes. Journal of the American College of Cardiology 2023. PMID: 37532422