Lægemiddeldosering ved nyresvigt: farmakokinetik og dosisjustering

Sammenfatning

Nedsat nyrefunktion kan øge eksponeringen for lægemidler og aktive eller toksiske metabolitter, men kan også ændre fordelingsvolumen, proteinbinding, transporteraktivitet og non-renal clearance. Dosisjustering kan derfor ikke reduceres til en tabel baseret på en enkelt kreatininværdi. Initialdosis bestemmes primært af fordelingsvolumen og bør ofte være uændret, især når hurtig effekt er afgørende. Vedligeholdelsesdosis bestemmes derimod af total clearance og skal ofte reduceres ved lavere dosis, længere dosisinterval eller begge dele [1].

Ved stabil kronisk nyresygdom kan laboratorierapporteret eGFR sædvanligvis bruges som udgangspunkt. Kontrollér dog, hvilken nyrefunktionsmetode der ligger bag produktresuméets dosisgrænser. Mange ældre dosisanbefalinger bygger på kreatininclearance efter Cockcroft-Gault, mens moderne klinisk vurdering af nyrefunktionen bygger på CKD-EPI [2-4]. Hvis eGFR angives i mL/min/1,73 m², bør værdien omregnes til absolut mL/min ved udtalt afvigende kropsstørrelse. Ved lav muskelmasse, amputation, kakeksi, ekstrem fedme eller uventet lægemiddeleffekt bør kreatininbaserede estimater betvivles. Cystatin C, kombineret kreatinin- og cystatin C-ligning, målt kreatininclearance eller målt GFR kan da give et bedre beslutningsgrundlag [5-9].

Ved akut nyreskade er serumkreatinin forsinket, og de gængse GFR-ligninger er ikke pålidelige. Doseringen skal da revurderes gentagne gange ud fra kreatinintrend, diurese, væskebalance, klinisk respons og lægemiddelkoncentrationer [10]. Ved kritisk sygdom kan både akut nyreskade og augmenteret renal clearance forekomme. Sidstnævnte defineres ofte som målt kreatininclearance over 130 mL/min/1,73 m² og medfører risiko for underdosering af renalt eliminerede lægemidler [11].

Ved dialyse skal ordinationen knyttes til dialysemodalitet, behandlingstid, membran, blodflow, dialysatflow eller effluentflow, restnyrefunktion og tidspunktet for lægemiddeladministration. For lægemidler med snævert terapeutisk interval, udtalt farmakokinetisk variabilitet eller alvorlig behandlingsindikation bør terapeutisk lægemiddelmonitorering anvendes, når metoden er tilgængelig.

Klinisk betydning og afgrænsning

Kronisk nyresygdom forekommer hos ca. 8 til 16 procent af den voksne befolkning. Mange patienter er ældre, har flere samtidige sygdomme og bruger flere lægemidler. Nyrefunktionen påvirker derfor lægemiddelbehandlingen inden for praktisk talt alle specialer [2].

Denne artikel beskriver principperne for systemisk lægemiddeldosering hos voksne med:

• stabil kronisk nyresygdom
• akut nyreskade
• augmenteret renal clearance
• intermitterende hæmodialyse
• kontinuerlig nyreerstatningsterapi
• peritonealdialyse

Artiklen erstatter ikke lægemiddelspecifik produktinformation, lokale antibiotikaanbefalinger eller farmakologisk konsultation. For et enkelt præparat skal doseringsgrundlaget kontrolleres mod det aktuelle produktresumé og, ved dialyse eller intensiv behandling, mod en kilde, der angiver den aktuelle behandlingsmodalitet. Det svenske produktresumé kan anvende andre nyrefunktionsgrænser end internationale vidensressourcer. Den metode, der udtrykkeligt angives i produktresuméet, bør derfor identificeres, før dosis ændres.

Farmakokinetiske ændringer ved nyresvigt

Renal elimination

Renal lægemiddelelimination omfatter glomerulær filtration, aktiv tubulær sekretion og tubulær reabsorption. Et lægemiddel, der filtreres frit, men også udskilles aktivt, kan have højere renal clearance end GFR. Et stof med betydelig tubulær reabsorption kan have lavere renal clearance end GFR. En dosisjustering, der udelukkende følger GFR, kan derfor blive upræcis [3].

Risikoen for klinisk betydende akkumulation er størst, når:

• en stor andel af dosis udskilles uomdannet i urinen
• aktive eller toksiske metabolitter elimineres renalt
• det terapeutiske interval er snævert
• behandlingen varer over flere halveringstider
• nyrefunktionen forværres hurtigt
• patienten samtidig får andre lægemidler med lignende toksicitet

Lægemidler, der ofte kræver særlig opmærksomhed, omfatter mange betalaktamantibiotika, aminoglykosider, vancomycin, digoxin, lithium, methotrexat, gabapentin, pregabalin, levetiracetam, visse opioider, visse antidiabetika og flere antikoagulantia [2,4].

Clearance, halveringstid og steady state

Total clearance kan forenklet beskrives som summen af renal, hepatisk og anden clearance:

$$Cl_{total} = Cl_{renal} + Cl_{ikke\text{-}renal}$$

Eliminationshalveringstiden bestemmes af fordelingsvolumen og total clearance:

$$t_{1/2} = \frac{0,693 \times V_d}{Cl}$$

Når clearance falder, og fordelingsvolumen er uændret, forlænges halveringstiden. Ved gentagen dosering tager det normalt omkring fire til fem halveringstider at nå en ny steady state-koncentration. Samme tidsforløb gælder for elimination efter seponering. Et lægemiddel, der akkumulerer ved nyresvigt, kan derfor give sen toksicitet, selv om de første doser er tolereret godt [1].

Fordelingsvolumen

Fordelingsvolumen påvirker primært initialdosis og maksimal plasmakoncentration. Ved nyresvigt og kritisk sygdom kan fordelingsvolumen øges gennem:

• væskeretention og perifere ødemer
• ascites eller pleuravæske
• kapillærlækage ved sepsis
• stor intravenøs væsketilførsel
• hypoalbuminæmi
• ekstrakorporale kredsløb

For hydrofile lægemidler kan et øget fordelingsvolumen give lavere initial plasmakoncentration. En reduceret initialdosis udelukkende på grund af lav eGFR kan da medføre utilstrækkelig tidlig eksponering. Dette er særlig vigtigt ved sepsis, meningitis, endokarditis, status epilepticus og andre tilstande, hvor hurtig målopfyldelse er afgørende [1].

Proteinbinding

Kun ubundet lægemiddel kan sædvanligvis filtreres i glomeruli, passere biologiske membraner og udøve farmakologisk effekt. Uræmiske toksiner, hypoalbuminæmi og ændret albuminstruktur kan nedsætte proteinbindingen. Konsekvenserne kan være:

• større fri fraktion og kraftigere farmakologisk effekt
• større fordelingsvolumen
• større tilgængelighed for dialyse
• ændret total plasmakoncentration uden tilsvarende ændring i den frie koncentration

For stærkt proteinbundne lægemidler kan en lav total koncentration derfor være misvisende. Når analysen er tilgængelig, bør fri koncentration overvejes, især ved udtalt hypoalbuminæmi, fremskreden uræmi eller uventet toksicitet.

Non-renal elimination og metabolitter

Kronisk nyresygdom og uræmi kan påvirke cytokrom P450-enzymer og lægemiddeltransportere i lever og tarm. Uræmiske stoffer kan hæmme enzymaktivitet, påvirke genekspression og ændre optagelse eller udskillelse via transportproteiner. Farmakokinetikken for lægemidler, der betragtes som overvejende hepatisk eliminerede, kan derfor blive mindre forudsigelig [12].

Lignende effekter er beskrevet ved akut nyreskade, men humane studier er få. Akut nyreskade kan desuden nedsætte eliminationen af renalt udskilte metabolitter. Et vigtigt klinisk eksempel er akkumulation af morfinmetabolitter, som kan give forlænget sedation og respirationsdepression. Også lægemidler, der ikke kræver tydelig dosisreduktion efter en enkelt dosis, kan således skulle skiftes eller gives med længere interval ved gentagen behandling [13].

Vurdér nyrefunktionen med henblik på dosering

Begynd med det rette kliniske spørgsmål

Vurdering af nyrefunktionen med henblik på lægemiddeldosering adskiller sig delvis fra diagnostik og prognostik ved kronisk nyresygdom. Ved kronisk nyresygdom kategoriseres GFR som G1 til G5 og albuminuri som A1 til A3. Albuminuri er prognostisk vigtig, men angiver ikke i sig selv, hvor hurtigt et lægemiddel elimineres. For doseringen er den aktuelle filtrationsevne, dens stabilitet og lægemidlets eliminationsveje vigtigst [2].

GFR-kategorierne er klinisk anvendelige, men må ikke automatisk erstatte de dosisgrænser, der er undersøgt for det aktuelle lægemiddel.

Kreatininbaseret eGFR

Kreatininbaseret CKD-EPI-eGFR er et rimeligt førstevalgsestimat ved stabil nyrefunktion og almindelig kropssammensætning. Kreatinin påvirkes dog af produktion, distribution og tubulær sekretion, ikke kun af filtration.

Kreatininbaseret eGFR kan overestimere nyrefunktionen ved:

• høj alder og skrøbelighed
• sarkopeni eller immobilisering
• amputation
• neuromuskulær sygdom
• langvarig kritisk sygdom
• fremskreden leversygdom
• kakeksi eller underernæring

Den kan underestimere nyrefunktionen hos personer med meget stor muskelmasse eller højt indtag af kreatin eller tilberedt kød. Lægemidler, der hæmmer tubulær kreatininsekretion, kan øge serumkreatinin, uden at den reelle GFR er faldet.

Cockcroft-Gault

Mange ældre registreringsstudier og produktresuméer anvender beregnet kreatininclearance efter Cockcroft-Gault. Med serumkreatinin i µmol/L kan den klassiske form udtrykkes som:

$$CrCl_{mand} = \frac{(140 - alder) \times vægt \times 1,23}{S\text{-}kreatinin}$$

$$CrCl_{kvinde} = \frac{(140 - alder) \times vægt \times 1,04}{S\text{-}kreatinin}$$

Resultatet angives i mL/min. Ligningen blev udviklet med ældre kreatininmetoder og er følsom for, hvilken kropsvægt der anvendes. Faktisk vægt kan give et urimeligt højt estimat ved fedme, mens idealvægt kan underestimere funktionen hos visse patienter. Cockcroft-Gault bør derfor ikke betragtes som en direkte måling eller som generelt overlegen i forhold til CKD-EPI. Dens vigtigste rolle er, når lægemidlets undersøgte dosisgrænser udtrykkeligt bygger på denne metode [3-5].

Indekseret og absolut GFR

Laboratoriets eGFR er sædvanligvis indekseret til legemsoverfladen 1,73 m². Lægemiddelclearance afspejler derimod patientens absolutte nyrefunktion. Hvis kropsstørrelsen afviger tydeligt fra gennemsnittet, kan absolut eGFR beregnes:

$$eGFR_{absolut} = eGFR_{indekseret} \times \frac{legemsoverflade}{1,73}$$

Eksempel: en indekseret eGFR på 40 mL/min/1,73 m² og en legemsoverflade på 2,25 m² svarer til en absolut eGFR på ca. 52 mL/min.

Hvis samme patient har en legemsoverflade på 1,35 m², bliver absolut eGFR ca. 31 mL/min. Forskellen kan flytte patienten over eller under en vigtig dosisgrænse. Ved fedme er afindeksering fysiologisk rimelig, men det lægemiddelspecifikke farmakokinetiske grundlag er begrænset [8]. Ved ekstrem fedme kan afindekseret CKD-EPI eller MDRD bruges som supplement, men usikkerheden bør dokumenteres, og en konsekvent metode bør anvendes i hele behandlingsforløbet [9].

Cystatin C

Cystatin C påvirkes mindre end kreatinin af muskelmassen. Kombineret kreatinin- og cystatin C-baseret eGFR er ofte mere præcis end en ligning med kun én markør. En systematisk oversigt over 28 studier, 16 lægemidler og 3 455 deltagere fandt, at cystatin C-baseret eGFR i de fleste studier forudsagde lægemiddelclearance eller lægemiddelkoncentration mindst lige så godt som kreatininbaserede metoder. Kliniske effektmålsdata var derimod begrænsede [6].

Cystatin C bør især overvejes ved:

• lav eller usædvanligt høj muskelmasse
• amputation
• skrøbelighed eller kakeksi
• cirrose
• langvarig immobilisering
• stor diskrepans mellem kreatininværdi og klinisk billede
• dosering tæt på en kritisk nyrefunktionsgrænse
• lægemidler med snævert terapeutisk interval

Cystatin C er ikke en perfekt markør. Koncentrationen kan bl.a. påvirkes af glukokortikoider, thyreoideafunktion, inflammation og kropsfedt. Hvis kreatininbaseret og cystatin C-baseret eGFR afviger kraftigt fra hinanden, må forskellen ikke skjules ved ukritisk at vælge den højeste værdi. Hos indlagte patienter i antikoagulationsbehandling blev 31 til 52 procent omklassificeret til en lavere dosiskategori, når cystatin C blev anvendt i stedet for kreatininbaserede estimater [7].

Målt kreatininclearance og målt GFR

Målt urinbaseret kreatininclearance kan være værdifuld, når:

• nyrefunktionen er vanskelig at estimere
• augmenteret renal clearance mistænkes
• patientens kropssammensætning er ekstrem
• et lægemiddel har snævert terapeutisk interval
• forskellige estimeringsmetoder giver klinisk betydende forskellige resultater

Kreatininclearance beregnes ud fra urinens kreatininkoncentration, urinvolumen, opsamlingstid og samtidig plasmakreatininkoncentration:

$$CrCl = \frac{U_{kreatinin} \times urinflow}{P_{kreatinin}}$$

En opsamling over 8 til 24 timer kan anvendes. Metoden påvirkes af ufuldstændig urinopsamling og overestimerer normalt GFR på grund af tubulær kreatininsekretion. Ved anuri kan den ikke anvendes.

Målt GFR med eksogen filtrationsmarkør, eksempelvis iohexol, er mere ressourcekrævende, men kan være begrundet forud for behandling med lægemidler med høj toksicitetsrisiko og dosering, der direkte styres af GFR, eksempelvis visse cytostatika.

Praktisk dosisjustering

Trinvis fremgangsmåde

flowchart TD
A["Identificér lægemidler med<br>renal elimination eller metabolitter"] --> B["Vurdér, om nyrefunktionen<br>er stabil eller dynamisk"]
B -->|"Stabil"| C["Vælg nyrefunktionsmål efter<br>produktresumé og patientfaktorer"]
B -->|"Dynamisk"| D["Brug kreatinintrend, diurese,<br>væskebalance og gentagne vurderinger"]
C --> E["Kontrollér kropsstørrelse,<br>muskelmasse og dosisgrænser"]
D --> F["Vurdér akut nyreskade,<br>augmenteret clearance og dialyse"]
E --> G["Fastlæg initialdosis ud fra<br>fordelingsvolumen og mål"]
F --> G
G --> H["Tilpas vedligeholdelsesdosis efter<br>total og ekstrakorporal clearance"]
H --> I["Følg effekt, toksicitet,<br>koncentration og nyrefunktion"]
I --> J["Revurdér ved enhver relevant<br>klinisk eller teknisk ændring"]

Initialdosis

Initialdosis bestemmes primært af den ønskede målkoncentration og fordelingsvolumen:

$$Initialdosis = \frac{målkoncentration \times V_d}{biotilgængelighed}$$

Ved intravenøs administration er biotilgængeligheden 1. Nedsat renal clearance er i sig selv ikke en grund til at reducere initialdosis. Ved ødemer, sepsis eller stor væsketilførsel kan initialdosis af hydrofile lægemidler snarere skulle være normal eller højere for hurtigt at opnå terapeutisk koncentration [1].

Undtagelser kan være lægemidler, hvor en høj initial maksimalkoncentration indebærer umiddelbar toksicitetsrisiko, eller hvor både fordelingsvolumen og farmakodynamisk følsomhed er ændret. Beslutningen bør da være lægemiddelspecifik.

Vedligeholdelsesdosis

Vedligeholdelsesdosis bestemmes af målkoncentrationen og total clearance:

$$Doseringshastighed = \frac{målkoncentration \times Cl}{biotilgængelighed}$$

Doseringshastigheden kan reduceres ved:

1. lavere dosis med uændret interval
2. uændret dosis med længere interval
3. både lavere dosis og længere interval
4. kontinuerlig eller forlænget infusion, når farmakodynamikken begrunder det

Hvis lægemidlets effekt styres af tiden over en bestemt koncentration, som for mange betalaktamantibiotika, er det ofte bedre at bevare doseringshyppigheden og reducere hver enkelt dosis eller anvende forlænget infusion. Hvis effekten styres af maksimalkoncentrationen, som for aminoglykosider, kan en relativt stor enkeltdosis med forlænget dosisinterval være mere hensigtsmæssig [14].

En forenklet proportional reduktion kan anvendes, når renal clearance udgør en kendt andel af total clearance, og den non-renale komponent antages at være uændret:

$$Korrektionsfaktor = (1 - f_e) + f_e \times \frac{nyrefunktion_{patient}}{nyrefunktion_{normal}}$$

Her er $f_e$ den andel, der normalt udskilles renalt. Metoden er en approksimation og bliver usikker, hvis aktive metabolitter, mætbar metabolisme, ændret proteinbinding eller uræmipåvirket hepatisk clearance har betydning.

Vælg præparat, ikke kun dosis

Undertiden er præparatskift sikrere end kompliceret dosisreduktion. Overvej et alternativ, når:

• en aktiv eller toksisk metabolit akkumuleres
• koncentrationsmåling ikke er tilgængelig trods snævert terapeutisk interval
• nyrefunktionen varierer hurtigt
• lægemidlet er vanskeligt dialyserbart ved overdosering
• flere samtidige lægemidler har additiv sederende, blødningsfremmende eller proarytmisk effekt
• den forventede gevinst er lille

At undgå et uhensigtsmæssigt lægemiddel er ofte vigtigere end at finjustere dets dosis.

Akut nyreskade og kritisk sygdom

Serumkreatinin er forsinket

De gængse GFR-ligninger forudsætter nogenlunde stabil kreatininproduktion og ligevægt mellem produktion og elimination. Ved hurtigt faldende GFR kan serumkreatinin stadig være lavt i det første døgn. Beregnet eGFR kan da kraftigt overestimere den aktuelle nyrefunktion. Under restitutionen kan det modsatte ske, fordi kreatinin forbliver forhøjet trods forbedret filtration [10].

Ved akut nyreskade bør følgende monitoreres:

• kreatininets retning og ændringshastighed
• timediurese og døgndiurese
• væskebalance og ændring i kropsvægt
• hæmodynamik og vasoaktiv behandling
• tidspunkt for de seneste lægemiddeldoser
• klinisk effekt og toksicitet
• tilgængelige lægemiddelkoncentrationer
• opstart, afbrydelse eller ændring af nyreerstatningsterapi

Kinetisk eGFR kan give supplerende information, men har ikke lægemiddelspecifikke validerede dosisgrænser for de fleste præparater. Den bør derfor ikke anvendes som eneste grundlag for ordination.

Tidlig behandling ved alvorlig infektion

Ved sepsis med akut nyreskade kan fordelingsvolumen være øget, samtidig med at clearance er usikker. En for tidlig og kraftig dosisreduktion af antibiotika kan give utilstrækkelig eksponering i den mest kritiske behandlingsfase. Initialdosis bør sædvanligvis baseres på den aktuelle kropsstørrelse og fordelingsvolumen, efterfulgt af tidlig revurdering af vedligeholdelsesdosis [15,16].

Augmenteret renal clearance

Augmenteret renal clearance forekommer især hos yngre, ofte mandlige intensivpatienter med traume, sepsis, forbrænding eller neurologisk skade. Prævalensen har varieret mellem 14 og 80 procent afhængigt af population og definition. Et almindeligt kriterium er målt kreatininclearance over 130 mL/min/1,73 m² [11].

Serumkreatinin kan være normalt eller lavt, og estimeringsformler underestimerer ofte den reelle stigning i clearance. Mistænk tilstanden ved uventet lave lægemiddelkoncentrationer eller manglende behandlingseffekt hos en hyperdynamisk patient. Bekræft om muligt med 8 til 24 timers urinopsamling. Renalt eliminerede antibiotika, levetiracetam og visse antikoagulantia kan ellers blive underdoseret.

Dosering ved dialyse

Hvad afgør, om et lægemiddel dialyseres?

Ekstrakorporal elimination er størst for lægemidler med:

• lav molekylmasse
• lille fordelingsvolumen
• lav proteinbinding
• høj vandopløselighed
• lav endogen kropsclearance
• hurtig overførsel fra væv til plasma

Også dialyseteknikken er afgørende. High-flux-membraner fjerner flere mellemstore molekyler end ældre low-flux-membraner. Diffusion påvirkes primært af koncentrationsgradient, dialysatflow og membranegenskaber. Konvektion påvirkes af ultrafiltrationsflow og sieving-koefficient [15].

Et lægemiddel med stort fordelingsvolumen kan fjernes ineffektivt trods høj clearance fra det blod, der passerer filteret, fordi kun en lille del af kroppens samlede mængde befinder sig intravaskulært.

Intermitterende hæmodialyse

Ved intermitterende hæmodialyse varierer lægemiddelclearance kraftigt mellem tiden under dialyse og tiden mellem dialyserne. Ordinationen skal derfor angive:

• dosis på dialysedage
• dosis på dialysefrie dage
• om dosis skal gives før, under eller efter dialyse
• om der er behov for en supplerende dosis
• hvordan det længere interval hen over weekenden skal håndteres

For dialyserbare lægemidler er administration efter afsluttet dialyse ofte praktisk. Visse intravenøse antibiotika kan gives efter hver high-flux-dialyse, hvilket kan gøre et ekstra venekateter overflødigt, men grundlaget består ofte af farmakokinetiske studier og små kliniske kohorter [17].

Restnyrefunktionen må ikke overses. En patient med betydelig restdiurese kan have højere total clearance end en anurisk patient med samme dialyseskema.

Kontinuerlig nyreerstatningsterapi

Ved kontinuerlig nyreerstatningsterapi påvirkes clearance af:

• modalitet, hæmofiltration, hæmodialyse eller hæmodiafiltration
• faktisk leveret effluentflow
• prædilution eller postdilution
• filtertype og filteralder
• afbrydelser på grund af transport, koagulation eller indgreb
• patientens restfunktion
• adsorption til filteret
• lægemidlets frie fraktion og fordelingsvolumen

Den ordinerede behandling kan afvige væsentligt fra den leverede. Doseringen bør derfor baseres på faktisk effluentflow og reel behandlingstid. Simuleringsstudier tyder på, at mange etablerede antibiotikaregimer giver rimelig målopfyldelse ved effluentflow på henholdsvis 20 og 35 mL/kg/time, men resultaterne kan ikke generaliseres til alle lægemidler eller patienter [18].

Kontinuerlig behandling kan give betydelig lægemiddelclearance, selv om patienten er anurisk. Doser for ubehandlet nyresvigt må derfor ikke automatisk anvendes. For lægemidler med snævert terapeutisk interval bør koncentrationer måles, når det er muligt [19].

Peritonealdialyse

Peritonealdialyse giver sædvanligvis lavere systemisk lægemiddelclearance end hæmodialyse, men clearance varierer med antal udskiftninger, dialysatvolumen, dwell-tid, restfunktion og tilstedeværelse af peritonitis. Ved peritonitis kan intraperitoneal administration være indiceret for visse antibiotika. Automatiseret peritonealdialyse med korte natlige dwell-tider kan give en anden eksponering end kontinuerlig ambulant peritonealdialyse. Præparatspecifikke anbefalinger skal derfor følges og må ikke ekstrapoleres direkte fra hæmodialyse.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering

Terapeutisk lægemiddelmonitorering er særlig værdifuld, når kombinationen af farmakokinetisk usikkerhed og klinisk risiko er stor.

Overvej koncentrationsmåling ved:

• snævert terapeutisk interval
• akut eller hurtigt varierende nyrefunktion
• dialyse eller anden ekstrakorporal behandling
• ekstrem kropsstørrelse
• udtalt hypoalbuminæmi
• uventet toksicitet
• utilstrækkelig behandlingseffekt
• mistænkt interaktion
• langvarig behandling med risiko for akkumulation

Fortolkningen kræver kendskab til prøvetidspunktet i forhold til dosis og dialyse, om koncentrationen er en top-, dal- eller tilfældig prøve, samt om laboratoriet måler total eller fri koncentration.

Vancomycin illustrerer værdien af eksponeringsbaseret monitorering. En metaanalyse viste, at AUC/MIC på omkring mindst 400 var associeret med færre behandlingssvigt, mens AUC på omkring 600 eller højere var associeret med øget risiko for akut nyreskade [20]. En senere metaanalyse med 4 231 patienter fandt lavere forekomst af vancomycinassocieret akut nyreskade ved AUC-styret sammenlignet med udelukkende dalværdistyret dosering, oddsratio 0,625, men evidensens sikkerhed var lav på grund af overvejende retrospektive studier [21].

Koncentrationen er dog ikke behandlingsmålet i sig selv. Den skal sammenholdes med klinisk respons, mikrobiologi, organfunktion og toksicitet.

Opfølgning og medicingennemgang

Dosisjustering er en løbende proces. En korrekt dosis ved indlæggelsen kan være uhensigtsmæssig to døgn senere. Revurdering skal foretages ved:

• ændring i kreatinin eller diurese
• større ændring i væskebalance eller kropsvægt
• opstart eller ophør af dialyse
• skift af dialysemodalitet eller dialyseintensitet
• opstart eller seponering af interagerende lægemidler
• overflytning fra intensivafsnit til sengeafsnit
• forbedret nyrefunktion efter akut nyreskade
• udskrivelse til hjemmet eller plejebolig

Hos ældre patienter kan normalt serumkreatinin forekomme samtidig med klart nedsat GFR på grund af lav muskelmasse. Forkert dosering er en vigtig årsag til lægemiddelrelaterede indlæggelser i denne gruppe [22]. En struktureret medicingennemgang bør derfor omfatte indikation, renal elimination, metabolitter, den anvendte nyrefunktionsmetode, dosisinterval, interaktioner, farmakodynamisk følsomhed og mulighed for seponering.

Dokumentér doseringsbeslutningen

Journalen bør angive:

• hvilken nyrefunktionsværdi der er anvendt
• hvilken ligning eller målemetode der er anvendt
• om værdien er indekseret eller absolut
• patientens vægt og eventuel afvigende kropssammensætning
• om nyrefunktionen vurderes som stabil
• aktuel dialysemodalitet og dialyseskema
• planlagt koncentrationsmåling
• tidspunkt for næste revurdering

Dette mindsker risikoen for, at den næste ordinerende læge anvender en anden metode eller fortsætter en midlertidigt reduceret dosis, efter at nyrefunktionen er restitueret.

Almindelige faldgruber

Kilder

1. Roberts DM et al. Clinical Pharmacokinetics in Kidney Disease: Application to Rational Design of Dosing Regimens. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2018. PMID: 30042221
2. Chen TK et al. Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review. JAMA 2019. PMID: 31573641
3. Verbeeck RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. European Journal of Clinical Pharmacology 2009. PMID: 19543887
4. Vondracek SF et al. Principles of Kidney Pharmacotherapy for the Nephrologist: Core Curriculum 2021. American Journal of Kidney Diseases 2021. PMID: 34275659
5. Hart LA, Anderson GD. Methods of Estimating Kidney Function for Drug Dosing in Special Populations. Clinical Pharmacokinetics 2018. PMID: 29357102
6. Barreto EF et al. Prediction of the Renal Elimination of Drugs With Cystatin C vs Creatinine: A Systematic Review. Mayo Clinic Proceedings 2019. PMID: 30713050
7. Wang CH et al. Creatinine Versus Cystatin C: Differing Estimates of Renal Function in Hospitalized Veterans Receiving Anticoagulants. Journal of General Internal Medicine 2018. PMID: 29855865
8. Chang AR et al. Kidney Function in Obesity: Challenges in Indexing and Estimation. Advances in Chronic Kidney Disease 2018. PMID: 29499884
9. Erstad BL, Nix DE. Assessment of Kidney Function in Patients With Extreme Obesity: A Narrative Review. Annals of Pharmacotherapy 2021. PMID: 32567362
10. Behal ML et al. Medication Management in the Critically Ill Patient with Acute Kidney Injury. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2023. PMID: 36723347
11. Mahmoud SH, Shen C. Augmented Renal Clearance in Critical Illness: An Important Consideration in Drug Dosing. Pharmaceutics 2017. PMID: 28926966
12. Yeung CK et al. Effects of chronic kidney disease and uremia on hepatic drug metabolism and transport. Kidney International 2014. PMID: 24132209
13. Vilay AM et al. Clinical review: Drug metabolism and nonrenal clearance in acute kidney injury. Critical Care 2008. PMID: 19040780
14. Eyler RF, Shvets K. Clinical Pharmacology of Antibiotics. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2019. PMID: 30862698
15. Pistolesi V et al. A Guide to Understanding Antimicrobial Drug Dosing in Critically Ill Patients on Renal Replacement Therapy. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2019. PMID: 31109983
16. Zamoner W et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in critically ill acute kidney injury patients. Pharmacology Research & Perspectives 2016. PMID: 28097012
17. Cimino C et al. Post-Dialysis Parenteral Antimicrobial Therapy in Patients Receiving Intermittent High-Flux Hemodialysis. Drugs 2021. PMID: 33591549
18. Shaw AR, Mueller BA. Antibiotic Dosing in Continuous Renal Replacement Therapy. Advances in Chronic Kidney Disease 2017. PMID: 28778361
19. Bugge JF. Pharmacokinetics and drug dosing adjustments during continuous venovenous hemofiltration or hemodiafiltration in critically ill patients. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2001. PMID: 11576041
20. Tsutsuura M et al. The monitoring of vancomycin: a systematic review and meta-analyses of area under the concentration-time curve-guided dosing and trough-guided dosing. BMC Infectious Diseases 2021. PMID: 33549035
21. Abdelmessih E et al. Vancomycin area under the curve versus trough only guided dosing and the risk of acute kidney injury: Systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy 2022. PMID: 35869689
22. Elinder CG et al. The use of estimated glomerular filtration rate for dose adjustment of medications in the elderly. Drugs & Aging 2014. PMID: 24902935